Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2007, ТОМ 16, № 3, с. 1-4

Особенности применения ацетилцистеина в клинической практике

К.м.н. Н.Г. Бердникова, Д.В. Цыганко, к.м.н. Г.В. Демидова
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА имени И.М. Сеченова, 23–я Городская клиническая больница им. «Медсантруд», Москва

Ацетилцистеин (АЦ) оправданно популярный препарат, характеризующийся не только хорошими муколитическими свойствами, но и выраженным профилем безопасности. В последнее время внимание к АЦ привлечено не только как к муколитику, но и как к препарату, обладающему дополнительными эффектами, позволившими значительно дополнить уже существующие и добавить новые показания к его использованию.

АЦ обладает следующими эффектами: 1) наличие в структуре сульфгидрильных групп способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к уменьшению вязкости слизи, к тому же оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки; 2) способен увеличить синтез глутатиона, что важно для детоксикации; 3) были выявлены защитные свойства, направленные против таких факторов, как свободные радикалы, реактивные кислородные метаболиты, ответственные за развитие острого и хронического воспаления в легочной ткани [6,8,13,15]; 4) кроме того, АЦ, как донатор сульфгидрильных групп, может иметь значение для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца, хотя эти свойства препарата требуют подтверждения в клинических исследованиях.

В связи с вышеизложенным показаниями для применения АЦ являются:

• заболевания бронхолегочной системы, сопровождающиеся нарушением отхождения мокроты: бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), трахеит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз, абсцесс легких, бронхиальная астма, ателектаз легкого (вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой);
• заболевания ЛОР–органов: ларинготрахеит, катаральный и гнойный отит, гайморит, синусит;
• облегчение удаления вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях, при бронхоскопии, аспирационном дренировании. АЦ используют для промывания абсцессов, носовых ходов, гайморовых пазух, среднего уха, а также обработки свищей.

В отдельных случаях муколитический эффект АЦ может оказаться нежелательным потому, что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. АЦ иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызывать синдром так называемого «затопления» легких и потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета, особенно у маленьких детей [1,2,6,15,16]. Следует с осторожностью назначать АЦ пациентам с бронхообструктивным синдромом, так как в 1/3 случаев отмечают усиление бронхоспазма [8,9], при приступе бронхиальной астмы и при бронхиальной астме с нормальным отхождением мокроты [5]. В отоларингологии также широко используют муколитическое действие препарата при гнойных синуситах и воспалениях среднего уха [4,5,12]. Осторожности требует использование этого муколитика при остром бронхите (по причине способности АЦ снижать продукцию лизоцима и IgA и повышать бронхиальную гиперреактивность).

АЦ хорошо переносится, но иногда при приеме препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, изжога – разжижение слизи устраняет ее защищающее действие, что может привести, например, к обострению язвенной болезни. В подобных случаях эти средства рекомендуется использовать в меньших дозах и преимущественно в виде ингаляций [6,8,9,11,12,15,17]. Не рекомендовано использование АЦ при кровохарканье.

Доказательства клинической эффективности АЦ

По определению GOLD, симптомами ХОБЛ являются кашель с мокротой и одышка. Причем продукция мокроты и кашель являются наиболее ранними признаками заболевания и начинают беспокоить больного задолго до присоединения одышки. Показано, что несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета и числом госпитализаций в стационар, и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. В программе GOLD рассматривается антиоксидантный эффект производных АЦ, и было показано, что применение АЦ снижает частоту обострений ХОБЛ, что имеет значение для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Однако в связи с отсутствием до последнего времени многоцентровых рандомизированных плацебо–контролируемых двойных слепых исследований практически все современные международные и национальные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ не рекомендуют для обязательного лечения муколитические препараты (уровень доказательности Д) [10]. Вместе с тем имеются противоречащие этому данные. Так, по результатам рандомизированного плаце-бо–контролируемого многоцентрового исследования с параллельными группами BRONCUS (Bronchitis Randomized On NAC Cost Utility Study) (2003) пациенты принимали N–AЦ (флуимуцил) в течение 3 лет. Было выявлено замедление падения ОФВ1 и ЖЕЛ, особенно у больных с тяжелым течением. Достаточно давнее исследование по изучению перорального АЦ, проведенное Шведским обществом легочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать количество обострений у больных ХОБЛ [1]. Данные об обострениях ХОБЛ в 9 исследованиях продемонстрировали отсутствие обострений в течение 12–24 нед. суммарно у 1456 пациентов, при этом процент пациентов без обострений в группе АЦ был выше, чем в группе плацебо, а в двух крупных исследованиях эта разница была статистически достоверной. Только в 1 исследовании сообщалась частота госпитализаций по причине обострения – при использовании АЦ пришлось госпитализировать 4 из 258 пациентов (1,6%) в течение 24–недельного периода исследования, а при применении плацебо – 9 из 268 (3,4%). Различие не является статистически значимым [4]. При анализе эффективности лечения АЦ пациентами с ХОБЛ было показано, что на фоне использования препарата 61,4% сообщили об улучшении своего состояния, а при использовании плацебо только 34,6%; разница в пользу АЦ статистически достоверна [4]. Зависимость эффективности от продолжительности лечения или суммарной дозы АЦ доказана не была.

В другом исследовании не выявлено достоверного увеличения ОФВ1, однако и снижения не отмечалось, при этом балльная оценка пациентами своего самочувствия показывает достоверную положительную динамику [3,11]. Таким образом, при выборе терапии у больных ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учетом степени выраженности того или иного патогенетического компонента: ухудшение отхо-ждения мокроты или бронхоспазм [2,7,13,18,23,28, 30,32]. Дополнительное антиоксидантное свойство АЦ особенно важно у пожилых больных ХОБЛ, т.к. для пациентов пожилого возраста и самого заболевания характерна активация окислительных процессов и снижение антиоксидантной активности. Всегда следует учитывать, что уменьшение кашля с отхождением мокроты с дальнейшим полным «выключением» кашля свидетельствует о нарастании бронхиальной обструкции и утяжелении течения заболевания; такая ситуация характерна для прогрессирования ХОБЛ, БА, бронхоэктазии.

Воспалительные заболевания легких характеризуются резким усилением окислительных процессов в легочной ткани. Оксидативный стресс вносит дополнительный вклад в повреждение бронхов и паренхимы легкого, к тому же окислительные процессы ведут к изменениям локального иммунного ответа, повышают риск инфекции, и что особенно важно – вовлечены в патогенез и прогрес-сирование ХОБЛ [26]. Вирусные инфекции способны также запускать оксидативный стресс. Сигаретный дым, являющийся главным источником окислителей, активирует приток нейтрофилов и макрофагов в бронхи. Было показано, что лейкоциты курильщиков содержат больше оксидантов (супероксид анион, Н2О2), чем некурящие [22]. В отличие от бронхиальной астмы, оксидативный стресс доминирует у пациентов с ХОБЛ и при астме у курящих. В настоящее время показано, что в случаях астмы, плохо поддающейся лечению, в результате окси-дативного стресса и других механизмов нарушаются процессы ацетилирования и деацетилировая гистонов – главного механизма включения/выключения генов воспаления [24]. Уменьшение оксидативного стресса приводит соответственно к уменьшению легочных повреждений. АЦ защищает клетки от влияния свободных радикалов как путем прямой реакции с ними, так и поставляя цистеин для синтеза глутатиона. Некоторые исследователи считают, что именно второй механизм действия препарата наиболее важен. Снижение содержания глутатиона сопровождается нарушением функции сурфактанта и усилением активности провоспалительных цитокининов. В норме внутриклеточный глутатион подавляет выработку ме диаторов воспаления и препятствует прямому повреж дению легочной ткани под влиянием свободнорадикальных реакций. Исследование, проведенное у 123 пациентов с ХОБЛ при использовании АЦ в дозах 1200 мг, 600 мг/сут. и плацебо, показало снижение СРБ и ИЛ8 на фоне приема АЦ, у пациентов, получающих плацебо, изменения этих показателей не наблюдалось [34]. У ликвидаторов Чернобыльской АЭС, страдающих ХОБЛ, было показано снижение малонового альдегида (продукта ПОЛ) на фоне приема АЦ [25].

Оксидативный стресс и воспаление – это процессы, которые дополняют и поддерживают друг друга, обеспечивая прогрессирование ХОБЛ. На сегодняшний день доказано, что ни одна из фармакологических групп лекарственных препаратов не способна повлиять на прогрессирующее снижение функции легких при ХОБЛ (уровень доказательности А). Основным критерием эффективности терапии ХОБЛ является уменьшение количества обострений ХОБЛ и улучшение качества жизни больных.

Положительные результаты были получены при использовании АЦ в составе комплексной терапии у больных с интерстициальными заболеваниями легких. Так, результаты рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования по эффективности применения АЦ у больных с идиопатическими интерстициальными пневмониями IFIGENIA, продемонстрировали преимущества присоединения АЦ к стандартной терапии глюкокортикостероидами у больных с этим заболеванием. В этом исследовании у 155 из этих пациентов (80 из группы АЦ и 75 из группы плацебо) морфологически верифицирован идиопатический фиброзирующий альвеолит. Через 12 месяцев было отмечено замедление снижения жизненной емкости легких и диффузионной способности легких на фоне АЦ по сравнению с плацебо (9 и 24% соответственно). Несмотря на то, что достоверных различий по прогнозу получено не было, в группе АЦ смертность составила 9% против 11% в группе плацебо [21].

АЦ по причине хороших антиоксидантных и детоксикационных эффектов нашел применение не только в пульмонологии и отоларингологии, но и при лечении других патологий. Было также показано положительное влияние АЦ при проведении коронарографии у больных с нефропатологией. Так, в группе АЦ вероятность повышения сывороточного креатинина (более чем на 25%) в течение 2 дней после введения контраста была ниже на 68%, чем в группе плацебо. Кроме того, при приеме препарата средние уровни креатинина сыворотки были достоверно ниже (р=0,006). Как считают авторы, назначение АЦ является эффективным и безопасным методом профилактики почечной дисфунции у больных с нефропатологией, которым проводится коронарография. Необходимы более крупные исследования, чтобы доказать, действительно ли такая терапия приводит к снижению заболеваемости и смертности, обусловленных контраст–индуцированной нефротоксичностью [20].

Проблема выбора эффективного и надежного специфического (антидотного) лечения по–преж нему остается очень важной. Своевременное использование АЦ при отравлениях парацетамолом необходимо для стимуляции образования глутатиона в печени, что предупреждает развитие некроза печени. АЦ эффективен, если эта терапия начата не позднее 10–12 ч после приема препарата, но после 16–20 ч эффект сомнителен [20,23,33]. Используется АЦ при отравлениях дихлорэтаном, который применяется в качестве органического растворителя для экстракции жиров, восков, парафинов, химической чистки и как исходный продукт при синтезе некоторых соединений [14].

На что нужно ориентироваться практикующему врачу при выборе муколитика? Известен другой не менее популярный препарат – амброксол бронхов, способностью улучшать показатели функции внешнего дыхания. Амброксол можно применять с антибактериальными препаратами, а для АЦ в случаях совместного использования с АБ необходимо соблюдать 2–часовой интервал из–за фармацевтической несовместимости, хотя это для большинства пациентов не является лимитирующим фактором при использовании АЦ [19]. Кроме того, амброксол стимулирует продукцию сурфактанта, который препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, и способствует улучшению мукоци-лиарного клиренса. Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола [27,31]. Высокий профиль безопасности позволяет использовать амброксол у детей и у беременных (II и III триместры), а также в качестве средства пренатальной профилактики респираторного дистресс–синдрома, яв ляю щегося главной причиной заболеваемости и смертности детей с пониженной массой тела [19,28,29].

Нарушение мукоцилиарного клиренса возникает при различных заболеваниях бронхолегочной системы (бронхиальная астма, ХОБЛ, интерстициальные болезни легких, муковисцидоз). Однако каждое заболевание отличается патогенетически по воспалительному ответу. Таким образом, выбор муколитического препарата должен быть определен для каждой болезни.

В заключение необходимо отметить, что АЦ выгодно отличается от других муколитиков не только своими хорошими свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающим дренаж мокроты, но и антиоксидантными свойствами, что позволило занять ему место в терапии ХОБЛ. При наличии большого количества средств АЦ в настоящее время является препаратом выбора для осуществления неспецифической детоксикации и поддержания долж но го уровня противоокислительной защиты организма. АЦ эффективен при отравлениях различными органическими и неорганическими соединениями.

ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Консервативная терапия обострения хронического обструктивно-го заболевания легких РМЖ, т.5, №17, 1997.
2. Авдеев С. Н.,. Чучалин А.Г. Когда и почему нужны антибиотики при хронической обструктивной болезни легких? РМЖ, т.3, №1–2, 2001.
3. Вознесенский Н.А. N–ацетилцистеин при хроническом бронхите. РМЖ, т. 11, №1, 2003.
4. Вознесенский Н.А. по материалам: Dekhuijzen P.N.R. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. № 4. Р. 629. Антиоксидантные свойства и клиническая эффективность Флуимуцила (М–ацетилцистеина) при ХОБЛ. АтмосферА. Пульмонология и аллергология №3, 2004 www.atmosphere–ph
5. Гаращенко Т.И. Мукоактивные препараты в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух. РМЖ, т. 9, № 19, 2001.
6. Дворецкий Л.И. Пожилой больной с хроническим обструктивным заболеванием легких в практике интерниста. РМЖ, т. 7, № 16, 1999.
7. Дворецкий Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких: место медикаментзной терапии. Пожилой пациент . №1, 2000.
8. Зайцева О.В. Муколитики в лечении болезней органов дыхания у детей. Сonsilium proviso-rum. т. 3, №1, 2005
9. Зайцева О.В., Левин А.Б. Рациональный выбор муколитической терапии в комплексном лечении осложненных пневмоний и хронических болезней органов дыхания. Педиатрия. т. 6, №3, 2005.
10. Клячкина И.Л. Муколитическая терапия в программе лечения хронической обструктивной болезни легких. Справочник поликлинического врача consilium medicum т.4, №9, 2006
11. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. Лечащий врач. №2, 2001.
12. Регистр лекарственных средств России. Справочное издание для врачей. Выпуск 8, 2005.
13. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких. Соnsilium medicum. Педиатрия. т .7, №1, 2005.
14. Петренко Э.П. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. Учебное пособие.
15. Самсыгина Г.А. Противокашлевая терапия: рациональный выбор. В мире лекарств. №2, 1999.
16. Самсыгина Г.А. Еще раз о противокашлевых препаратах периферического действия. Педиатрия. т. 7, №2, 2005.
17. Солопов В.Н. Астма. Как вернуть здоровье. Глава 4. Современные отхаркивающие средства. Media Medica, М., 2000.
18. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа.
19. Шаповал О.Н. Синтетические муколитики в лечении заболеваний органов дыхания http://www.provisor.com.ua/archive/2005/N2/art_32.htm
20. Шамхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Курумова К.О., Шестакова М.В. контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом Журнал «Трудный пациент» . Архив. №4, 2007.
21. Ячник А. И., Моногарова Н. Е. Эффективность применения ацетилцистеина в комплексном лечении больных ХОЗЛ и идиопатическими интерстициальными пневмониями http://www.medicusamicus.com/
22. Ann Ekberg–Jansson, Sven Larsson, Claes–G ran L fdahl, Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD. Two recent Cochrane reviews report effective regimens. BMJ. May 26; 322(7297). 2001.
23. Вennet P.N., Brown M.J. Clinical Pharmacology Tenth edition. 2008. P. 132
24. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases. Eur.Respir.J. 2005; 25: 3; 552–563
25. Chikina SIu, Iagmurov BKh, Kopylev ID, Soodaeva SK, Chuchalin AG [N–Acetylcysteine: low and high doses in the treatment of chronic obstructive lung diseases in Chernobyl accident liquidatorsTer Arkh. 2002;74(3):62–5
26. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2006.
27. Gibbs BF, Schmutzler W, Vollrath IB, Brosthardt P, Braam U, Wolff HH, Zwadlo–Klarwasser G Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells.Inflamm Res. 1999 Feb;48(2):86–90.
28. Laoag–Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. J Obstet Gynaecol Res. 2000 Aug;26 (4):307–12.
29. Kimya Y, K kkmrc S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin Exp Obstet Gynecol. 1995;22(3):204–11.
30. Knut Schroeder, Tom Fahey, Systematic review of randomised controlled trials of over the counter cough medicines for acute cough in adults. BMJ. February 9; 324(7333).2002
31. Ottonello L., Arduino N., Bertolotto M. et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicty by ambroxol: evidence for a multistep mechanism/ Br. J. Pharma–col., Vol.40, №4, 2003.
32. Phillippa J Poole, Peter N Black, Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review BMJ. May 26; 322(7297): 2
33. Sule AA, Tai DY, Tze CC, Deepa B, Leow MK.Potentially fatal paracetamol overdose and successful treatment with 3 days of intravenous N–acetylcysteine regime—a case report. Ann Acad Med Singapore. 2006 Feb;35(2):108–11.
34. Zuin R, Palamidese A, Negrin R, Catozzo L, Scarda A, Balbinot M High–dose N–acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Clin Drug Investig. 2005;25(6):401–8