Опубликовано в журнале:
«Педиатрия. Приложение consilium medicum» 2007, № 2, с. 43-47

Ацетилцистеин в лечении кашля у детей

Н.А.Геппе, М.Н.Снегоцкая, А.А.Никитенко
ММА им. И.М.Сеченова

Заболевания органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем в педиатрии, поскольку до настоящего времени, несмотря на достигнутые успехи, они занимают одно из первых мест в структуре детской заболеваемости (по данным официальной статистики – 50–73%).

Кашель – одно из самых частых проявлений заболеваний респираторного тракта, – хорошо известный, но весьма сложный по своему механизму рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей, один из важнейших механизмов реакции органов дыхания на изменение физиологического равновесия. Попадание в просвет бронхов инородных частиц, воспалительные изменения слизистой оболочки воздухоносных путей, воспалительные процессы в плевре приводят к раздражению нервных окончаний блуждающего нерва, афферентному возбуждению кашлевого центра и к появлению кашля. Однако известны состояния, когда кашель теряет свою физиологическую целесообразность и не только не способствует разрешению патологического процесса в респираторной системе, но и приводит к развитию осложнений.

Рациональный выбор и применение противокашлевой терапии в педиатрии предполагают знание причин кашля и особенностей механизма формирования кашлевого рефлекса в детском возрасте, а также особенностей препаратов, используемых при лечении кашля.

Причин возникновения кашля у детей довольно много:

• инфекционно-воспалительный процесс в верхних отделах дыхательных путей (острые респираторные вирусные инфекции – ОРВИ, ангины, фарингиты, синуситы, обострение тонзиллита, ларингиты);
• инфекционно-воспалительный процесс в нижних отделах дыхательных путей (ларинготрахеиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии);
• ирритативное воспаление слизистых респираторного тракта;
• аллергическое воспаление слизистых респираторного тракта;
• бронхоспазм;
• обструкция дыхательных путей вязким бронхиальным секретом, аспирированными инородными телами, жидкостями, эндогенными и экзогенными образованиями и т.д.;
• отек легочной паренхимы;
• другие факторы.

Образование трахеобронхиального секрета – условие нормального функционирования респираторной системы. Этот секрет сложен по составу, продуцируется слизистыми и серозными клетками подслизистых желез, бокаловидными клетками и клетками Клара. Кроме того, в него входят сурфактант альвеолярных пневмоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов.

Слизистое отделяемое трахеи и бронхов образуется в нормальном количестве уже к моменту рождения. У детей грудного возраста, умерших в результате заболевания легких, обнаруживаются гипертрофированные слизистые железы и гиперплазированные бокаловидные клетки.

Трахеобронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическими свойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристики секрета), а также адгезией, от которых зависит его способность к текучести. По физико-химической структуре он представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: растворимой, жидкой (золь), и нерастворимой, вязкоэластичной (гель).

Золь, слоем толщиной 2–4 мкм, обволакивает непосредственно слизистую оболочку; в нем «плавают» и сокращаются реснички. В состав золя входят электролиты, сывороточные компоненты, местно-секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. По мере продвижения слизи от терминальных бронхиол к бронхам секрет смешивается с содержимым бокаловидных клеток и мукоидных желез, формируя гель.

Гель – верхний, наружный слой бронхиального секрета толщиной 2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхности золя. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую сеть, «прошитую» водородными связями. Гель способен перемещаться только после превышения предела текучести, т.е. когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи).

В дыхательных путях взрослого человека продуцируется от 10–15 до 100–150 мл бронхиального секрета.

Мукоцилиарный клиренс представляет собой важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей. Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек, совершающих до 260 колебательных движений в 1 мин. Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека варьирует от 4 до 20 мм/мин. Реснитчатый эпителий выводит частицы, осевшие в воздухоносных путях, в течение нескольких часов, в то время как частицы, достигшие альвеол, удаляются через несколько дней или месяцев. В последнем случае имеет значение их фагоцитоз альвеолярными макрофагами. Очищающая функция эпителия может быть усилена кашлевыми толчками, удаляющими избыток слизи под давлением до 300 мм рт. ст. и при скорости потока воздуха 5–6 л/с. Слизь, выброшенную каш-левыми толчками, маленькие дети обычно проглатывают.

Совокупность образования бронхиального секрета и его транспорта – одна из важнейших функций органов дыхания. Нарушение любого звена этой системы приводит к дезадаптации и заболеванию.

Первый ответ слизистой трахеобронхиального дерева на внедрение повреждающего инфекционного или неинфекционного агента – воспалительная реакция с гиперсекрецией слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. При этом имеет место гиперплазия бокаловидных клеток, причем увеличивается не только количество клеток, но и площадь их распространения. При воздействии вирусов и бактерий фагоцитоз и функция реснитчатого эпителия могут оказаться недостаточными. В этом случае вследствие активной деятельности желез развивается бронхорея, вырабатывается секрет с низким уровнем гликопротеинов. Хронизация воспаления приводит к перестройке слизистой оболочки и эпителия.

Воспалительный процесс в этом случае протекает с продукцией вязкой слизи, повышением вязкоэластичных свойств бронхиального секрета. Это сопровождается существенными качественными изменениями его состава – снижением содержания IgA, интерферона, лактоферрина, лизоцима, являющихся основными факторами местного иммунитета, обладающими противовирусной и противомикробной активностью. Скопление измененной слизи нарушает местный иммунологический ответ, т.е. происходит ослабление защитного комплекса органов дыхания. Избыточное слизеобразование нарушает дренажную функцию бронхов и приводит к их обструкции. Трансформация слизистой мокроты в слизисто-гнойную и гнойную сочетается с еще большим повышением вязкости, обусловленным увеличением количества нейтральных муцинов при снижении продукции кислых. Этому также способствует возникновение дисульфидных водородных связей между молекулами муцина. Все эти процессы ведут к повышению гидрофобности и преобладанию фракции геля над золем. Наряду с объемом и вязкостью меняются эластические и адгезивные свойства мокроты вследствие активности протеолитических ферментов бактерий и собственных лейкоцитов, а также нарушения целостности слизистой оболочки бронхов.

При любом бронхолегочном заболевании необходимо прежде всего определить его причины и назначить этиотропную терапию. Необходимость в лечении собственно кашля, т.е. в назначении так называемой противокашлевой терапии, возникает главным образом при наличии у ребенка непродуктивного, сухого, навязчивого кашля. Особенность его заключается в том, что он не приводит к эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета и/или не освобождает рецепторы слизистой респираторного тракта от раздражающего воздействия, например, при ирритативном, инфекционном или аллергическом воспалении. По этой причине не менее важно выбрать оптимальный вариант проведения симптоматической (муколитической) терапии. Основной ее задачей, исходя из патологических изменений, является стимуляция выведения слизи, ее разжижение, уменьшение внутриклеточного образования и регидратация. Таким образом, эффективность противокашлевой терапии заключается в усилении кашля при условии перевода его из сухого непродуктивного во влажный, продуктивный. В конечном счете это приводит к выполнению его санирующего эффекта и выздоровлению.

При лечении продуктивного кашля с обильной жидкой мокротой основная задача заключается в изменении физико-химических свойств секрета (повышении вязкости и адгезивности), снижении его внутриклеточного образования. Такая терапия необходима, когда очень интенсивный кашель сопровождается рвотой или имеется риск развития аспирации, например, у детей с тяжелой патологией центральной нервной системы, миопатией, новорожденных, недоношенных детей. Для правильного выбора противокашлевого лечения необходимо оценить характер кашля (продуктивность, интенсивность, степень влияния на состояние больного) на основании анамнестических, физикальных и, при необходимости, дополнительных лабораторных и/или инструментальных данных выявить причину кашля и характер бронхиального секрета (слизистый или гнойный, степень вязкости, «подвижности», количество и т.д.), оценить возможность наличия бронхоспазма, хорошо знать механизм действия противокашлевых препаратов.

Среди препаратов с противокашлевым эффектом можно выделить:

1. собственно, противокашлевые средства (центрального и периферического действия);
2. препараты с опосредованным противокашлевым эффектом (бронхорасширяющие, противовоспалительные, противоаллергические, противоотечные и др.);
3. комбинированные препараты.

Препараты противокашлевого действия принято делить на две основные группы: центрального действия и периферического (афферентные, эфферентные и сочетанные).

Наиболее эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются муколитические. Препараты этой группы в настоящее время широко применяются при лечении бронхо-легочных заболеваний у детей. Так, например, по данным эпидемиологического исследования (Chalumeau и соавт., 2002), на долю только двух известных муколитиков – карбоцистеина и ацетилцистеина – приходится 4,3% от числа всех назначений врачей-педиатров общего профиля.

Муколитические препараты показаны при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся продуктивным кашлем с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии и др.), особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля. Их нельзя комбинировать с лекарственными средствами, подавляющими кашель.

По механизму действия муколитические препараты подразделяют на 3 основные группы:

1. муколитики, влияющие на реологические свойства слизи (вязкость, эластичность):
   • синтетические (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин и карбоцистеин);
   • природного происхождения: ферменты, растительные средства;
2. мукокинетики, ускоряющие транспорт слизи;
3. мукорегуляторы, уменьшающие образование слизи (карбоцистеин, глюкокортикостероиды, М-холинолитики).

Эффективность применяемой муколитической терапии оценивается по характеру и частоте кашля, уменьшению хрипов в легких, улучшению вентиляции. Увеличение количества мокроты у детей отметить практически невозможно, и увеличение секреции не является целью терапии. Рекомендуется сочетать муколитическую терапию с методиками, способствующими эвакуации мокроты.

В настоящее время в педиатрической практике распространены муколитики на основе ацетилцистеина, широко применяемого во всем мире для лечения заболеваний органов дыхания, сопровождающихся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты (острые и хронические бронхиты, ларингиты, обструктивный бронхит, пневмония, бронхоэктазы, бронхиальная астма, бронхиолиты, и муковисцидоз).

Муколитический эффект ацетилцистеина обусловлен разрывом дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты и торможением полимеризации мукопротеидов, что уменьшает вязкость слизи и способствует облегчению эвакуации мокроты из бронхов. Причем степень эффекта зависит от дозы препарата.

Наряду с основным муколитическим эффектом, препарат обладает рядом положительных свойств. Доказано влияние ацетилцистеина на трахеобронхиальный секрет, которое заключается в нормализации синтеза секрета бокаловидными клетками. В ряде работ показано протекторное действие препарата в отношении клеток цилиарного эпителия. Оно проявлялось в снижении степени повреждения цилиарного эпителия бронхов и дисфункции мукоцилиарного клиренса после воздействия озона. Были проведены исследования, в которых сообщается о влиянии ацетилцистеина на синтез сурфактанта. Этот муколитик, введенный внутримышечно в дозе 300 мг 2 раза в день, усиливал секреторную активность пневмоцитов второго типа, участвующих в синтезе сурфактанта.

В исследовании, проведенном проф. И.М.Кахновским и посвященном оценке эффективности влияния препарата АЦЦ (ацетилцистеин) на реологические свойства мокроты, было доказано, что его муколитическое действие проявляется уже с 1-го дня лечения и к 3-му дню достигает максимума. Улучшается отхождение мокроты, увеличивается ее количество. Улучшается дренажная функция мелких бронхов (это подтверждалось данными функции внешнего дыхания: увеличение мгновенной скорости в момент выхода 25% объема к 3-му дню лечения). Улучшение бронхиальной проходимости на фоне лечения препаратом АЦЦ дополняется его антиоксидантным эффектом. АЦЦ, помимо снижения вязкости бронхиального секрета, разжижает также гной, стимулируя синтез секрета мукозных клеток, лизирующих фибрин и кровяные сгустки. Кроме того, АЦЦ повышает синтез глутатиона в лимфоидных клетках слизистых дыхательных путей, способствуя их функциональному созреванию и повышая детоксикационную активность клеточного аппарата слизистых оболочек.

При применении ацетилцистеина достигается адекватный муколитический эффект, благодаря которому значительно улучшается или полностью восстанавливается мукоцилиарный транспорт, что усиливает отхаркивающее действие препарата. Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует помнить, что применять их длительно нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA.

N-ацетилцистеин более 30 лет широко используется в клинической практике. Вначале его действие связывали только с муколитическим эффектом. Дальнейшие исследования показали, что этот препарат является не только эффективным муколитиком, но обладает антиоксидантным и гепатопротекторным действиями, что послужило началом нового этапа его использования и значительно расширило спектр его применения в пульмонологии и других областях медицины.

Сообщается о его способности снижать концентрацию цитокинов и оказывать защитное действие от свободных радикалов. Особая ценность ацетилцистеина обусловлена способностью инактивировать наиболее агрессивные активные формы кислорода. Считается, что благодаря этим эффектам, он ингибирует как спонтанные, так и индуцированные мутации, препятствует образованию канцерогенных ДНК-аддуктов. Более того, кроме выраженной антиоксидантной активности, ацетилцистеин проявляет свойства сильного комплексона, т.е. обладает и хелатирующей активностью.

Непрямой антиоксидантный эффект ацетилцистеина связан с механизмом действия в качестве предшественника глутатиона. Глутатион – трипептид, состоящий из цистеина, глутамина и глицина, является центральным фактором защиты против эндогенных (продукты клеточного аэробного дыхания и метаболизма фагоцитов) и экзогенных токсичных продуктов.

При вирусных инфекциях происходит активация фагоцитов, в результате чего повышается продукция свободных радикалов и нарушается иммунная противовирусная защита, что ведет к цитотоксическим эффектам, обусловливающим всю клиническую симптоматику ОРВИ.

Способность ацетилцистеина как антиоксиданта предупреждать заболеваемость ОРВИ и повышать противовирусный иммунитет была изучена в многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании. Авторы показали, что ацетилцистеин не влияет на противовирусный иммунитет, но в 3 раза снижает частоту манифестных форм ОРВИ, уменьшает выраженность как респираторных, так и общих симптомов (головную боль, миалгию, артралгию). Максимальная эффективность препаратов наблюдалась в период наивысшей заболеваемости ОРВИ. В группе больных ОРВИ, получавшей ацетилцистеин, заболевание протекало значительно легче, быстрее наступало выздоровление. Эти эффекты ацетилцистеина авторы объясняют антиоксидантной активностью и регулирующим воздействием на продукцию и высвобождение цитокинов.

Доказано положительное влияние ацетилцистеина на эндобронхиальную колонизацию бактерий. Как было показано в исследовании G.Riise и соавт., среди больных с респираторными заболеваниями, как обструктивными, так и без признаков обструкции, после длительного приема ацетилцистеина уменьшилось число пациентов с высокой степенью колонизации бронхиального дерева. По результатам регрессионного анализа, ацетилцистеин оказался единственным независимым фактором, влияющим на интенсивность бактериальной обсемененности бронхиального дерева. Считается, что препарат влияет на адгезию бактерий к слизистой оболочке ротоглотки, которая является резервуаром эндобронхиальной инфекции. Возможно, что это является еще одним механизмом, благодаря которому ацетилцистеин уменьшает частоту возникновений респираторных заболеваний у детей, при профилактическом назначении в осенне-зимний период (подтверждено результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах, в котором участвовали 9 медицинских центров Европы).

Ацетилцистеин, как основной муколитик, важен при лечении больных муковисцидозом. По сравнению с плацебо он достоверно улучшает легочную функцию таких больных с тяжелыми нарушениями мукоцилиарного клиренса и активно используется пульмонологами наряду с другими муколитическими средствами на основе ДНКазы.

Ацетилцистеин может оказывать определенный положительный эффект при лечении больных с острым респираторным дистресс-синдромом, благодаря своим антиоксидантным свойствам.

В последние годы наиболее перспективным направлением в терапии различных заболеваний считается создание лекарственных средств, способных поступать непосредственно в больной орган, минуя кровяное русло. В результате этого уменьшается общее воздействие на организм, снижается риск развития побочных явлений, значительно увеличивается эффект терапии и сокращается время начала действия препарата от момента поступления до клинического эффекта. В пульмонологии наиболее часто используются ингаляционные методы. Создание небулайзерной терапии явилось серьезным достижением в лечении бронхолегочных заболеваний. Образование с помощью небулайзера мелкодисперсной системы раствора лекарства, способного попадать в самые мелкие разветвления бронхиального дерева, максимально позволило проводить лечение наиболее эффективным способом. К преимуществу небулайзерной терапии относится возможность проведения ингаляций у детей любого возраста как в стационаре, так и на дому. При необходимости проведения муколитической терапии в педиатрической практике широко используется ацетилцистеин. При наличии ателектазов и эмфиземы наиболее рациональным, помимо ингаляционного введения препарата, является его сочетание с парентеральным введением.

Вопросы переносимости препарата широко освещаются в исследованиях, посвященных ацетилцистеину. Побочные эффекты, связанные с его применением, обычно нечасто проявляются в виде дисфункции желудочно-кишечного тракта (изжога, тошнота, диспепсия, диарея, рвота), редко возможны носовые кровотечения, аллергические реакции. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным, поскольку на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. По этой причине при применении препарата следует обязательно придерживаться возрастной дозировки.

Муколитический эффект усиливается дополнительным приемом жидкости. При обструктивных состояниях у ряда больных с индивидуальной чувствительностью может возникнуть бронхоспазм, быстро купирующийся приемом бронхолитиков. При одновременном назначении с антибиотиками следует соблюдать 2-часовой разрыв между приемом препаратов.

Исследование взаимодействия ацетилцистеина, применяемого внутрь, с антибиотиками показало, что препарат не влияет на биодоступность амоксициллина и доксициклина и незначительно снижает абсорбцию цефалексина. Совместное применение ацетилцистеина с эритромицином значительно повышает абсорбцию последнего.

Есть сообщения о том, что при лечении ацетилцистеи-ном могут отмечаться ложноположительные реакции на кетоны в моче.

Среди препаратов ацетилцистеина, широко используемых в педиатрической практике, ведущее место занимает препарат АЦЦ. Одним из его неоспоримых достоинств является наличие удобных для применения лекарственных форм с разным, приятным для детей вкусом. Среди лекарственных форм АЦЦ особое место занимает инъекционная форма – АЦЦ ИНЪЕКТ, который можно использовать не только для парентерального введения, но и для небулайзерной терапии по 3–6 мл (1–2 ампулы) 3–4 раза в день в течение 5–10 дней.

Таким образом, почти 30-летний опыт использования АЦЦ в клинической практике доказывает, что препарату свойственны широкие терапевтические возможности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Место мукорегуляторов в терапии бронхолегочных заболеваний у детей. Фарматека. 2004; 17: 35–9.
2. Государственный реестр лекарственных средств. МЗ РФ. М., 2004.
3. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания. Рос. мед. вести. 1997; 2 (4): 9–18.
4. International consensus report on diagnosis and management of rhinitis. International rhinitis management group. Allergy 1994; 49 (suppl. 19): 1–34.
5. Van Kempen M, Bachert K, Van Cauvenberge P. Rhinology 1999; 37 (3): 97–10.
6. Reas H. The effect of N-acetylcystrine. J Cell Biochem 1993; 62: 31–5.
7. De Flora S, Cesarone CF, Balansy RM et al. N-acetylcystrine. The experimental background. J Cell Biochem 1995; 22: 33–41.
8. Moldeus P, Cotgreave IA, Berddern M. Lung protection by a Thiol-containing antioxidant N-acetylcystrine. Respiration 1986; 50: 31–42.
9. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция). Детск. доктор. 1999; 4: 42–5.