Профилактика антибиотико-ассоциированной диареи у детей, больных острыми респираторными заболеваниями

А.В. Горелов¹, Д.В. Усенко¹, И.Ш. Трефилова^2
1 Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва
² Детская инфекционная больница №5, Москва

Одним из частых осложнений антибактериальной терапии различных инфекционных заболеваний у детей является антибиотико-ассоциированная диарея. Одним из способов ее профилактики является применение препаратов пробиотиков. В статье представлены результаты оценки эффективности препарата Линекс, содержащего кислотоустойчивые и антибиотико-резистентные пробиотические штаммы, в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи у детей, получающих антибактериальные препараты по поводу тяжелых и осложненных форм острых респираторных заболеваний.
Ключевые слова: антибиотико-ассоциированная диарея, профилактика, дети

Prevention of antibiotic-associated diarrhea in children with acute respiratory diseases

A.V.Gorelov¹, D.V.Usenko¹, I.Sh.Trefilova^2
1 Central Research Institute of Epidemiology, Federal Surveillance Service for Consumer Rights Protection and People’s Welfare, Moscow;
² Children’s Infectious Hospital No 5, Moscow

Antibiotic-associated diarrhea is one of the most common complications of antibacterial therapy of various infectious diseases in children. One of the ways of its prophylaxis is using probiotic preparations. The article presents the results of assessing the effect of the drug Linex containing acid-resistant and antibiotic-resistant probiotic strains for prevention of antibiotic-associated diarrhea in children who receive antibacterial drugs to manage severe and complicated forms of acute respiratory diseases.
Key words: antibiotic-associated diarrhea, prevention, children

Одной из актуальных проблем инфекционных болезней у детей являются вопросы рациональной антибактериальной терапии острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Ограниченные возможности по экспрессной этиологической диагностике заболеваний, формирование микст-инфекций, а также наличие отягощенного преморбидного фона, нередко являются причинами необоснованного назначения антибактериальных препаратов при ОРЗ. Подтверждением этому являются данные ряда авторов о том, что на сегодняшний день 1/4–1/2 всех детей с ОРВИ как в нашей стране, так и за рубежом (от 14 до 80%) получают антибиотики [1–4].

Нередко приходится сталкиваться с различными осложнениями антибиотикотерапии, среди которых одним из наиболее частых является антибиотико-ассоциированная диарея (ААД). Согласно общепринятому определению ААД – это три и более эпизодов неоформленного стула в течение двух и более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных препаратов. Одним из первых вопросов, на который врачу приходится искать ответ: связана ли диарея с самой инфекцией, или это проявление каких-либо других, нежелательных эффектов антимикробного препарата?

Всю совокупность причин диареи, развивающейся на фоне применения антибактериальных препаратов можно объединить в следующие группы:

• аллергические, токсические и фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков;
• осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в тонком кишечнике;
• избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микрофлоры.

Наблюдения различных авторов свидетельствуют, что диарея развивается у 5–30% лиц, получающих антибиотикотерапию [5]. Неинфекционные причины, которые, как правило, отождествляются многими авторами с основным действием антибиотиков, встречаются довольно часто. Например, стимуляция моторики желудочно-кишечного тракта, вызванная мотилиноподобным действием 14-членных макролидов. Практически все они (особенно эритромицин) вызывают диарею. Послабляющее действие может быть обусловлено также наличием в препарате дополнительного компонента, например, клавулановой кислоты. Назначение антибиотиков, содержащих ее, например аугментина, в начале еды во многих случаях позволяет избежать развития диареи. Послабляющим действием обладают парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон и цефтриаксон) и пероральный цефалоспорин цефиксим. Кроме того, некоторые антибиотики (неомицин, тетрациклин) оказывают прямое токсическое действие на слизистую кишечника. Иногда применение антибактериальных препаратов ведет к скрытой индукции мальабсорбции [6].

Еще одним из механизмов диарейного синдрома является нарушение нормальной микрофлоры кишечника. В частности, ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин, в меньшей степени подавляя активность большинства нормальных кишечных микроорганизмов, однако способствует росту популяции представителей рода Enterobacteriacea. Аналогично на микробиоценоз кишечника влияет комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. При этом большинство современных пенициллинов не способствуют размножению грибов и С. difficile. Пероральные цефподоксим, цефпрозил и цефтибутен стимулируют рост Enterobacteriacea в кишечнике, тогда как цефаклор и цефрадин практически не оказывают влияния на кишечную микрофлору, а применение цефиксима ведет к значительному снижению анаэробных микроорганизмов. Важно, что большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С. difficile [7]. При этом способ введения антибиотика не играет значения. При пероральном приеме АБ, помимо влияния на кишечную микрофлору, происходит местное воздействие их непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении АБ воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки.

Из инфекционных причин ААД диареи наиболее значимой и опасной является Clostridium difficile. По данным зарубежных авторов, диарея, обусловленная Clostridium difficile, составляет 30% всех антибиотико-ассоциированных диарей, 50–75% антибиотико-ассоциированных колитов [8]. В то же время почти все случаи псевдомембранозного колита обусловлены данным микроорганизмом. Носительство С. difficile в популяции здорового населения составляет не более 3%. Однако частота обнаружения данного микрорганизма возрастает до 20% у пациентов, получающих антибиотики. Как показали данные L.V.McFarlanda, это связано с экзогенным инфицированием пациентов, а не с активацией инфекции при асимптоматическом носительстве бактерий. Наиболее высокий показатель идентификации клостридий в кале регистрируется у новорожденных, хотя и протекает без клинической манифестации, что, по всей видимости, обусловлено отсутствием у них рецепторов к токсинам возбудителей [9]. У 15–35% пациентов после первого эпизода С. difficile-ассоциированной диареи наблюдаются рецидивы инфекции, которые связаны с длительным персистированием в кишечнике спор возбудителя или с реинфекцией новым штаммом. Исследования показывают, что восприимчивость к этой инфекции определяется характером иммунного ответа макроорганизма на токсины, продуцируемые С. difficile [10].

На сегодняшний день установлено, что ААД вызывают только токсигенные штаммы С. difficile. При этом ключевым моментом является нарушение состава эндогенной микрофлоры, сопровождающееся снижение колонизационной резистентности. Только в этих условиях C. difficile способна колонизировать слизистую толстой кишки. Токсины А и В, продуцируемые токсинобразующими штаммами клостридий, значительно нарушают процессы всасывания воды, повреждают стенку кишки, вызывая воспаление, и, как следствие, возникает диарея, а также серьезные нарушения электролитного баланса. Примерно у половины больных с ААД заболевание прогрессирует, и развивается довольно тяжелое состояние, сопровождающееся глубоким повреждением кишечной стенки – псевдомембранозный колит (ПМК).

Высокая частота развития диарейного синдрома у пациентов, получающих антибиотики, обуславливает поиск методов профилактики ААД. Одним из перспективных направлений профилактики ААД является использование препаратов пробиотиков. Пробиотики – это живые микроорганизмы, оказывающие при естественном способе введения позитивное воздействие на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функции его нормальной микрофлоры.

Имеются убедительные доказательства профилактического эффекта S. bulliardii (Энтерол) и единичные сообщения об успешном применении для этих целей поликомпонентных пробиотиков (Линекс и Бифиформ) и пребиотиков (лактулоза, хилак-форте). Помимо этого, одним из подходов к профилактике антибиотико-ассоциированной диареи может быть использование лекарственных препаратов, обладающих цитомукопротективным действием, например, Смекта (Benamu, 1999).

Нами проведена оценка эффективности мульти-пробиотического препарата Линекс, содержащего кислотоустойчивые и антибиотикорезистентные штаммы Lactobacillus acidophillus, Bifidobacterium infantis и Streptococcus faecium, в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи у детей.

В исследование были включены 48 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, находившиеся на стационарном лечении по поводу тяжелых и осложненных форм острой респираторной инфекции в Детской инфекционной больнице №5 г. Москвы. Среди обследованных детей, больные в возрасте 1–3 года составили 66,7% (32 ребенка), старше 3 лет – 33,3% (16 человек). Мальчиков было 62,5% (30 пациентов), девочек 37,5% (18 детей). Распределение больных по нозологическим формам представлено в таблице. Среди больных доминировали пациенты с острым бронхитом (45,8%), ангиной (35,4%). Основным критерием включения пациентов в данное исследование явилось наличие острой инфекции верхних или нижних дыхательных путей, требующей назначения антибиотиков в течение 8 ± 2 дней (пероральные формы амоксициллина с клавулановой кислотой, пероральные формы пенициллинов (Амоксициллин, Ампициллин, Феноксиметилпенициллин), либо цефалоспоринов (Супракс) в произвольном соотношении.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: основная группа – 24 ребенка, которые с первого дня антибактериальной терапии получали Линекс (в возрастной дозировке, через 1–2 часа после дачи антибактериальных препаратов); группа сравнения – 24 больных, не получавших пробиотиков.

В качестве основных критериев профилактической эффективности сравниваемых препаратов рассматривались следующие показатели: развитие ААД (не менее трех эпизодов жидкого стула в течение дня либо более трех эпизодов нормального стула в сутки), появление боли в животе, изменение характера стула – жидкий или разжиженный стул, менее трех эпизодов в день (спонтанно прекратившийся).

Как видно из данных таблицы, сравниваемые группы были сопоставимы по основным параметрам. Развитие диареи на фоне приема антибиотиков достоверно реже наблюдалось в группе детей, получавших Линекс (16,7%), чем в группе сравнения (37,5%) (χ² = 0,035). При этом средние сроки формирования ААД на фоне проведения антибактериальной терапии достоверно не различались между группами: 3 ± 0,8 сут с основной и 3,3 ± 1,1 сут в группе сравнения (р < 0,05). При анализе частоты формирования ААД в зависимости от проводимой антибактериальной терапии выявлена меньшая ее частота в основной группе на фоне лечения оральными пенициллинами или цефалоспоринами (12,5%), чем в группе сравнения (33,3%). Всем пациентам группы сравнения при установлении диагноза ААД проводилась коррекция терапии: назначались энтеросорбенты (Смекта), пробиотики (Энтерол, Аципол).

Изменение характера стула (появление жидкого или разжиженного стула частотой менее трех раз за сутки) на фоне проводимой антибактериальной терапии наблюдалось у 8 (33,3%) пациентов основной и 8 (33,3%) – группы сравнения, и не зависело от группы используемых антибактериальных препаратов.

Таблица. Характеристика больных

Показатель	Основная группа (n = 24)		Группа сравнения (n = 24)
	абс.	%	абс.	%
Возраст:
1–3 года	17	70,8	15	62,5
cтарше 3 лет	7	29,2	9	37,5
Пол:
мальчики	14	58,3	16	66,7
девочки	10	41,7	8	33,3
Нозологические формы:
острый бронхит	12	50	10	41,6
ангина	9	37,5	8	33,3
отит	3	12,5	3	12,5
пневмония	0	0	3	12,5

Таким образом, включение препарата Линекс в комплексную терапию ОРЗ у детей, получающих антибактериальные препараты, является эффективным способом профилактики ААД.

Литература

1. Таточенко В.К. Антибактериальное лечение острых респираторных заболеваний у детей. Фарматека. 2002; 11: 3–9.
2. Mainous A., Hueston W., Love M. Antibiotics for colds in children: who are the high prescribers? Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 52: 349–52.
3. Pennie R. Prospective study of antibiotic prescribing for children. Can Fam Physician 1998; 44: 1850–5
4. Nyquist A., Gonzales R., Steiner G.F., Sande M.A. Antibiotic prescribing for children with colds, upper respiratory infections, and bronchitis. JAMA 1998; 279: 875–9.
5. McFargand L.V. Diarrhea acquired in the hospital. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 563–77.
6. Hogenauer C., hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanism and management of antibiotic-assjciated diarrhea. Clin Inf Dis 1998; 27: 702–10.
7. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника. Русский медицинский журнал 2004; 3: 41–4.
8. Benoit R., Dorval D., Loulergue J., et al. Post-antibiotic diarrheas: role of Klebsiella oxytoca. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16: 860–4.
9. Larson H.E. Barclay F.E., Honour P., et al. Epidemiology of Clostridium difficile in infants. J Infect Dis 1982; 146: 727–33.
10. Kyne L., Kelly C.P. Recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Gut, 2001; 49: 152–3.