Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

 

Проблема дисбактериоза кишечника у детей – миф или реальность?

Е.А. Корниенко
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Понятие «дисбактериоз кишечника», которое прочно укоренилось в отечественной медицинской практике, продолжает вызывать споры как на страницах медицинских журналов, так и на трибунах медицинских форумов. Это в первую очередь обусловлено несоответствием привычного термина «дисбактериоз» международной медицинской номенклатуре и, прежде всего, отсутствием такого диагноза в МКБ-10. Однако в западной литературе широко используется термин «синдром усиленного роста» (overgrowth syndrom) [1], который применяется в случае подтверждения заселения тонкой кишки условно-патогенными микробами. Он по сути близок понятию «дисбактериоз», поскольку последний характеризуется не только изменением качественного и количественного состава кишечной микрофлоры толстой кишки, но и расширением места ее обитания, т.е. заселением тонкой. Еще в 70-е годы отечественными учеными было показано сочетание микробиологических изменений в тонкой и толстой кишках [2].

Вторым аргументом, вызывающим сомнение в правильности использования этого термина, является неспецифичность тех микробиологических изменений, которые расцениваются врачами как «дисбактериоз». Действительно, понимание и трактовка многих процессов в нашем организме ограничивается рамками имеющихся в нашем арсенале диагностических методов. В качестве основного метода диагностики дисбактериоза выступает посев кала на различные питательные среды. Этот классический метод оценки не может считаться точным. Во-первых, количество микробов зависит от способности их роста на данной среде (культурабельность штамма). Не все штаммы могут культивироваться в предлагаемых условиях, что приводит к недооценке видового многообразия микрофлоры. Во-вторых, среды, используемые для культивирования, не строго специфичны, поэтому одни штаммы растут на них более активно, чем другие. Это может приводить к количественной переоценке одних штаммов и недооценке других. В конечном итоге метод дает неточный результат, искажающий состав кишечной микрофлоры. Успехи в области молекулярной генетики сделали возможным изучение бактериальной популяции небактериологическим способом. Методология основывается на изучении 16S-рибосомальной РНК (16-РНК). Сравнение последовательностей разных бактериальных 16-РНК (длиной примерно 1500 нуклеотидов) показало, что молекулы ее содержат сегменты с различной степенью вариабельности. Это позволяет конструировать филогенетические древа, которые раскрывают эволюционные взаимоотношения между видами. В настоящее время открыто уже 20 000 последовательностей 16-РНК, что позволяет составить праймеры ДНК (обычно содержащие 18–27 нуклеотидов), соответствующие участкам 16-РНК. Праймеры позволяют определить род, вид и штамм представителей микробиоценоза. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) с помеченными флюоресцентной сывороткой нуклеотидами позволяет с высокой точностью детерминировать количественный и качественный состав кишечной микрофлоры. Подсчет микробов может быть визуальным или автоматизированным [3]. В табл. 1 представлены сравнительные результаты оценки микрофлоры толстой кишки при использовании бактериологического метода и FISH у здоровых взрослых. Развитие молекулярно-генетических методов вселяет оптимизм, но пока ограничено лишь немногими научными лабораториями, в широкой же медицинской практике приходится довольствоваться лишь рутинным посевом кала. Поэтому врач при анализе результатов посева должен понимать его ограниченные возможности и ни в коем случае не устанавливать диагноз лишь на его основании. Дисбактериоз по сути является клинико-микробиологическим синдромом, т.е. сочетает в себе клинический и микробиологический аспект. Судить о его наличии можно лишь после тщательного анализа причин, клинических проявлений и результатов комплексного обследования больного. Ошибочным следует считать практику постановки диагноза «дисбактериоз» только на основании результатов посева кала. Конечно, изменения микробиологического спектра кала должны как-то трактоваться, но при этом надо учитывать два важных момента:

  1. индивидуальность микробиоценоза каждого человека и многообразие обитателей кишечника, допустимое в норме;
  2. неспецифичность микробиологических изменений: одни и те же микробы могут обнаруживаться при разных клинических ситуациях.

Таблица 1. Сравнительные результаты изучения микробиоценоза кала здоровых взрослых микробиологическим методом и методом FISH

Группы микроорганизмовПосевFISH
Неспоровые анаэробы
Bacteroides spp.1010–10114×109–2×1010
Bifidobacterium spp.1010–1011<107–4×109
Atopobium group–8×108–1010
Eubacterium spp.109–1010
     – E. cylindroides group–1×107–2×109
     – E. rectale – coccoides group–3×109–1×1010
     – E. low G + C2–1×108–8×109
Propinibacterium spp.109–1011–
Veilonella spp.105–108<107–1×108
Ruminococcus group–2×108–1×1010
Phascolarctobacterium group–<107–7×108
Споровые анаэробы
Clostridium spp.105–109
     – C. histolyticum group<107–2×108
     – C. lituseburense group<107–4×107
Споровые аэробы
Bacillus spp.104–106–
Микроаэрофилы
     – Lactobacillus spp.107–109<107–3×107
     – Streptococcus spp.107–109<107–5×107
Enterococci105–107–
Факультативные аэробы
     – E. coli107–109<107–5×108
     – другие Enterobacteria105–109

Таблица 2. Виды и штаммы микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков

РодВидШтамм
LactobacillusL. acidophilus
L. rhamnosus
L. plantarum
L. reuteri
L. fermentum L.
L. lactis
L. casei
L. bulgaricum		L. gasseri
L. ramnosus GG
L. plantarum 299 v
 
fermentum KLD
 
L. Shirota
 
BifidobacteriumB. longum
B. bifidum
B. breve
B. adolescentis
B. animalis		B. infantis; BB536
 
 
 
B. lactis Bb12
StreptococcusS. thermophylusEnterococcus SF68
EnterococcusE. faecium
SaccharomycesS. boulardi

Третьим аргументом, выдвигаемым против термина «дисбактериоз», является отсутствие определенной, свойственной только ему, клинической картины. Клинические симптомы, которые описываются как типичные для дисбактериоза, не имеют специфичности и отражают общие нарушения кишечных функций. Аналогичные симптомы могут быть и при других заболеваниях кишечника, как функциональных, так и органических. С этим нельзя не согласиться. Действительно, большинство заболеваний кишечника проявляется общими или очень сходными клиническими признаками. Поэтому наличие их у больного требует проведения широкого спектра диагностических мероприятий, не ограничивающегося только микробиологическим исследованием. С другой стороны, даже при наличии у пациента подтвержденного хронического заболевания кишечника исследование фекальной микрофлоры обычно выявляет более или менее выраженные ее изменения. Следовательно, дисбактериоз практически всегда сопровождает хронические заболевания кишечника различной этиологии. Поскольку никому не удалось доказать, что изменения биоценоза сами по себе могут быть причиной развития конкретных хронических заболеваний, они рассматриваются как вторичные на фоне основной патологии. Это означает, что дисбактериоз развивается как вторичный синдром на фоне уже имеющейся патологии. Есть ли подтверждения этой точки зрения? Да, они получены благодаря развитию современных молекулярно-генетических методов, в частности с помощью оценки денатурационного градиента при электрофорезе в геле (ДГЭГ). Он базируется на сепарации в геле специфической последовательности ампликонов 16-РНК (или ДНК). Эти ампликоны разделяются в соответствии со своими качествами в полиакриламидном геле, содержащем градиент ДНК-денатурирующего агента (формалин или мочевина) или температурный градиент. После электрофореза гель окрашивается и получается как бы «отпечаток» биоценоза. Индивидуальный паттерн может сравниваться с эталоном, полученным после культивирования штаммов. Эта техника была успешно применена для изучения изменчивостибиоценоза кишечника в динамике (по данным фекальной флоры). Исследование показало, что индивидуальный состав фекальной микрофлоры взрослых здоровых людей достаточно стабилен, что указывает на относительное постоянство микробиоценоза кишечника у здоровых людей. С помощью ДГЭГ был изучен также внутривидовой состав бифидо- и лактобактерий с помощью группоспецифичных 16S-r-ДНКпраймеров, который также оказался достаточно стабильным [4]. Следовательно, сформировавшийся биоценоз взрослого человека представляет собой саморегулирующуюся экосистему, которая функционирует в постоянном взаимодействии с организмом хозяина и является по сути отражением симбиоза микробов и макроорганизма. Для того чтобы вызвать устойчивые изменения кишечной микробиоты, нужны какие-то весомые и длительно действующие неблагоприятные для облигатных обитателей факторы. Чаще всего они появляются при хронических заболеваниях пищеварительного тракта. Следовательно, дисбиоз – это вторичный синдром, который развивается вследствие нарушений:

  • общей и местной иммунной защиты;
  • ферментативной активности пищеварительной системы;
  • кишечной моторики;
  • целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Обнаружение дисбиоза у взрослого человека косвенно свидетельствует о наличии у него какой-либо скрытой патологии, требует углубленного обследования и уточнения его причины.

Другое дело – ребенок первого года жизни. В этот наиболее ответственный период жизни происходит параллельное становление кишечного микробиоценоза, пищеварительных функций и иммунной системы кишечника. Все эти процессы тесно взаимосвязаны. Иммунная система новорожденных находится в состоянии физиологической депрессии и созревает в результате взаимодействия с кишечной микробиотой, длительной стимуляции ею и адаптации к соответствующим условиям. Наглядным примером огромного значения, которое имеет физиологическая микрофлора, служат результаты исследований на животных, выращенных в стерильных условиях, – гнотобиотах. В отсутствие микробов у млекопитающих отмечено низкое количество Пейеровых бляшек и более чем 10-кратное снижение В-лимфоцитов, продуцирующих IgA [5]. Количество гранулоцитов у таких животных было снижено, а имеющиеся гранулоциты были не способны к фагоцитозу,лимфоидные структуры организма оставались рудиментарными. После имплантации стерильным животным представителей нормальной кишечной флоры (лактобациллы, бифидобактерии, энтерококки) у них происходило развитие иммунных структур кишечника [5, 6]. Эта экспериментальная модель отражает нормальные онтогенетические процессы параллельного становления биоценоза и иммунной системы, которые происходят в кишечнике новорожденных.

Первое заселение ЖКТ происходит в процессе родов, однако есть данные о наличие небольшого количества микробов в кишечнике даже внутриутробно в последние недели гестации [7]. Предполагают, что эти бактерии проникают из кишечника матери, поскольку идентичны штаммам материнской кишечной флоры. Родовые пути беременной женщины в последние недели перед родами несколько изменяют свой микробиологический пейзаж, в котором начинают преобладать свойственные кишечнику виды: лактобациллы, бифидобактерии, молочнокислые стрептококки и т.д. [8]. Возможно, эти микробы проникают туда из кишечника матери и становятся той самой первой микробиологической закваской, которая определяет формирование стартового кишечного биоценоза новорожденного. Действительно, одни и те же микробы удается выделить из родовых путей матери, ротовой полости новорожденного в первые часы его жизни и стула новорожденного на 3–4-й день жизни. Однако плазмидный профиль энтеробактерий, лактобацилл и бифидобактерий влагалища и толстой кишки матери не совпадает, но совпадают свойства микрофлоры кишечника матери и ребенка. Более того, спектр штаммов бифидобактерий в первые дни жизни ребенка соответствует таковым у матери и представлен, в основном, свойственными взрослым B. adolescentis и B.breve [9]. Таким образом, первичное заселение ЖКТ новорожденного ребенка происходит под влиянием кишечной микрофлоры матери. Под влиянием кишечной микрофлоры матери формируется биоценоз ее родовых путей, некоторые штаммы лактобактерий кишечного происхождения обнаружены на коже ареол молочных желез вокруг соска. Этот факт подтверждает необходимость раннего прикладывания новорожденного к груди матери, а также целесообразность профилактической коррекции микробиоценоза кишечника беременной женщины, особенно в случаях наличия у нее патологии ЖКТ.

В дальнейшем становление биоценоза во многом определяется характером питания ребенка. У детей, находящихся на грудном вскармливании, уже через несколько дней в микробном пейзаже доминируют бифидобактерии, на искусственном – длительно сохраняется смешанный характер флоры: она более разнообразна, чаще наблюдается присутствие аэробных и анаэробных условных патогенов. Спектр бифидобактерий также отличается: у детей на грудном вскармливании доминируют B. bifidum, B. longum, на искусственном – В. breve, B. Infantis [10]. В чем причина этих различий? Она заключается в свойствах материнского молока.

Исследования последних лет убедительно доказали, что женское молоко является естественным источником нормальных кишечных микробов. По данным F.Novak и соавт. (2001 г.) [11], в молозиве матерей как доношенных, так и недоношенных детей содержится нормальная микрофлора в количестве lg 1–3 КОЕ/мл. В молоке, а также в области ареолы соска на коже матери обнаруживаются лактобактерии (преимущественно L. acidophylus, L. rhamnosus), по своим характеристикам они соответствуют микрофлоре кишечника матери. Спектр бифидобактерий представлен, в основном, B. bifidum и B. longum [12].

Доминирующее развитие бифидофлоры объясняется присутствием в женском молоке галактоолигосахаридов (ГОС). Это многочисленные фукозилированные и сиализированные олигосахариды-дериваты лактозы, например, лакто-N-фукопентаоза, сиалил-лакто-N-тетраоза и т.д., количество которых в женском молоке достигает 1–1,2 г/100 мл, что сопоставимо с количеством белка [13].

После введения прикорма состав флоры претерпевает изменения, он имеет более разнообразный характер, меняется внутривидовой состав бифидобактерий, увеличивается количество лактобацилл, становится более многочисленным представительство строгих анаэробов, микробиоценоз приобретает черты взрослого типа. Окончательное формирование кишечного биоценоза происходит лишь к 2 годам. В этом возрасте характер кишечной микрофлоры несколько меняется: снижается количество бифидобактерий (от log 10–11 в грудном возрасте до log 8–9 у детей старше 3 лет). Меняется и спектр штаммов бифидобактерий: преобладающими становятся B. Adolescentis и B. longum. Увеличивается количество лактобацилл (log 7–8), бактероидов и других представителей анаэробной флоры [14].

Колонизация кишечника различными штаммами микроорганизмов регулируется состоянием кишечной среды, которая в свою очередь меняется в соответствии с колонизацией новыми штаммами. Так, первоначально биоценоз новорожденных характеризуется широким спектром высеваемой из кала флоры, при этом могут доминировать аэробы, практически всегда присутствуют условно-патогенные бактерии. Эти микроорганизмы меняют первоначально аэробный ЖКТ, делая его пригодным для колонизации анаэробами: бифидобактериями, бактероидами, клостридиями и т.д. В дальнейшем микрофлора кишечника детей первых месяцев жизни отличается ограниченностью видового разнообразия и, как следствие, «уменьшением биологической устойчивости», недостаточной способностью к саморегуляции. Динамическое исследование микробиоценоза здоровых детей первого года жизни показало, что в 60% при посеве кала обнаруживаются те или иные условно-патогенные бактерии, количество которых уменьшается только к году [15]. Возможно, представительство аэробной условно-патогенной микрофлоры в небольшом количестве необходимо для более активной стимуляции местного иммунитета. Их дальнейшее уменьшение и самоэлиминация у большинства детей к концу 1-го года жизни отражают динамику становления как иммунных, так и неиммунных механизмов, контролирующих микробную колонизацию. В дальнейшем размеры бактериальной популяции регулируются конкуренцией за нутриенты и пространство. Этот феномен получил название «колонизационная резистентность». При устойчивом функционировании у ребенка взаимодействия оси микрофлора – эпителий – иммунная система, аналогично взрослым, биоценоз остается достаточно стабильным.

Таким образом, нормальный биоценоз кишечника ребенка устанавливается постепенно, в течение первых 2 лет жизни. Функциональное и иммунологическое созревание происходит в это же время. У одних детей это происходит легче, у других – сложнее. Любой ребенок в первые месяцы жизни проходит период транзиторного дисбактериоза. Поэтому само по себе обнаружение условных патогенов в кале детей этого возраста не должно расцениваться как признак патологии, за исключением их избыточного роста, сопровождаемого появлением патологических кишечных симптомов. В этом случае понятие «дисбактериоз» применимо, это по сути транзиторный дисбактериоз, который отражает нестабильность внутренней экосистемы ребенка раннего возраста и сопровождается функциональными расстройствами кишечника. Вследствие функциональной незрелости ЖКТ ребенка чрезвычайно легко дизадаптируется под воздействием любых внешних и внутренних причин. Возникают так называемые функциональные расстройства ЖКТ, наиболее частыми из которых являются срыгивания, кишечные колики, функциональная диарея, функциональные запоры. Каждое из этих функциональных расстройств имеет свои диагностические критерии в соответствии с международными Римскими критериями III. Какой диагноз ставить в этих случаях и какова при этом роль нарушений биоценоза? При условии соответствия клинической картины у ребенка международным критериям диагноз функционального расстройства может быть поставлен с полным основанием. Однако, как правило, при этом обнаруживаются и изменения кишечной микробиоты, они могут играть дополнительную патогенетическую роль, поддерживая и усугубляя имеющуюся симптоматику. Таким образом, дисбактериоз является синдромом, сопровождающим и усиливающим функциональные расстройства ЖКТ у детей раннего возраста.

Вопрос о способах лечения такого дисбактериоза может быть решен по-разному. Как первоочередные шаги важны коррекция питания и лечение других имеющихся заболеваний. Но наиболее эффективным методом терапии является назначение современных пробиотиков.

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина.

В этом определении заложены основные требования, предъявляемые к препаратам, которые претендуют на то, чтобы быть отнесенными к пробиотикам: сохранность живых микробов, их достаточное количество и доказанная эффективность. По мнению S.Gorbach (2000 г.) [16], требования должны быть более строгими.

Пробиотики должны:

  • быть фено-и генотипически классифицируемыми;
  • не обладать патогенностъю;
  • сохраняться живыми;
  • быть безопасными.

Выбор содержащего бифидобактерии препарата должен проводиться в соответствии с доминированием тех или иных штаммов в данной возрастной группе. Исследование C.Favier и соавт. [17] показало, что первичная колонизация кишечника доношенных новорожденных B. longum spp. infantis и B. pseudocatenulatum обеспечивает в дальнейшем стабильность индигенной микробиоты, а B. breve и B. scardovii – нет. M.Butel и соавт. [18] в динамическом исследовании микробиоты кишечника недоношенных детей обнаружили, что стабильная популяция бифидобактерий (преимущественно B. longum, а также B. bifidum и B. lactis) устанавливается только после 33 нед гестации и не ранее 3 нед после рождения, что объясняется формированием гликолизированных рецепторов эпителия кишки. Поэтому при выборе пробиотика для лечения детей раннего возраста предпочтение следует отдавать B. longum (в том числе – spp. B. infantis) и B. bifidum, a детям старшего возраста и взрослым более показаны B. Longum и B. adolescentis [19].

Учитывая различия в составе препаратов пробиотиков и строгие требования, которые предъявляются сегодня к ним, можно рекомендовать к применению у детей лишь те препараты, которые соответствуют этим требованиям и доказали свою клиническую эффективность в рандомизированных исследованиях (табл. 2). Современный пробиотик должен иметь:

  • живые бактерии штаммов:
    • Lactobacillus acidophylus или Lactobacillus GG,
    • Bifidobacterium bifldum, longum, infantis,
    • Enterococcus faecium или E. coli;
  • сочетание симбионтных микробов;
  • антибиотикоустойчивость;
  • кислотоустойчивость.

Этими свойствами обладают лишь немногие препараты. Примером пробиотического препарата, отвечающего современным требованиям, может служить Линекс®. В состав его входят L.acidophilus, B. infantis, Ent. faecium, каждый из видов содержится в количестве не менее 107 микробных тел. Микроорганизмы, входящие в состав препарата, заключены в капсулу, которая раскрывается в желудке. Однако вследствие высокой кислотоустойчивости всех компонентов препарата бактерии не разрушается в желудке, и препарат способен оказывать пробиотическое действие на всех уровнях ЖКТ. Сочетание в препарате лактобактерий и бифидобактерий с доказанными пробиотическими свойствами обеспечивает симбионтный эффект при колонизации толстой кишки, а наличие аэробного микроорганизма – энтерококка способствует активному иммуномодулирующему и бактерицидному действию препарата на уровне желудка и тонкой кишки. Входящие в состав Линекса® микробы устойчивы к большинству антибиотиков, что позволяет использовать препарат на фоне антибактериальной терапии.

К сожалению, пробиотические штаммы, несмотря на многочисленные благоприятные эффекты, не эквивалентны собственной индигенной микрофлоре и не способны размножаться в кишечнике. Даже наиболее эффективные пробиотики действуют только во время курса лечения и обнаруживаются в кале лишь в течение 3–7 дней после его окончания [20]. Поэтому для достижения устойчивого терапевтического эффекта необходим длительный или повторный их прием, усиление эффекта достигается сочетанием пробиотиков с пребиотиками.

Литература

  1. Sherman PM. Microbial interaction with gut epithelium. In: Walker W.A. Pediatric Gastrointestinal disease, Hamilton, Ontario, 2000; 59–71.
  2. Красноголовец В.Н. Дисбиоз кишечника. М., Медицина, 1989; 51–78.
  3. Jansen GJ, Wildeboer-Veloo ACM, Tonk RHJ et al. Development and validation of an automated, microscopy based method for enumeration of groups of intestinal bacteria. J Microbiol Methods 1999; 37: 215–21.
  4. Muyzer G, Smalla K. Application of denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) in microbial ecology. Antonie Van Leeuwenhoek, 1998; 73: 127–41.
  5. Hanson LA, Dahlman-Hoglund A, Karlson M et al. Normal microbial flora of the gut and the immune system. In: Hansen LA, Yolken RH, Nestle workshop series, 1999; 42: 217–28.
  6. Vonk RJ, Priebe MG. Application of pre-and probiotic in health. Eur J Nutr 2002; 41 (1): 32–8.
  7. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах. М.: МЗ РФ, 1999.
  8. Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, Kepo P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 19–25.
  9. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. Методическое пособие, М., 2001.
  10. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбиозе кишечника. М.: МЗРФ, 1999.
  11. Novak FR, Almeida JAG, Vieira GO, Borba LM. Human colostrum: a natural source of probiotics? J Pediatr 2001; 77 (4): 265–70.
  12. Gueimonde M, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E. Breast-milk: a symbiotic providing bifidobacteria and bifidogenic substrates for infant gut development and maturation? Abstracts of 40th Annual meeting of the ESPGHAN. 2007; PN1-07: p. 73.
  13. Moro G, Minoli I, Mosca M, Fanaro S et al. Dosage-related bifidogenic effects of galacto-and fructooligosaccharides in formula-fed term infants. J Ped Gastroenterol Nutr 2002; 34: 291–5.
  14. Леванова Л.А., Алешкин В.А., Воробьев А.А. и др. Микробиоценоз кишечника в критические периоды развития ребенка. Ж. микробиол. 2001; 6: 69–73.
  15. Значение симбиотической микрофлоры для здоровья человека. В кн.: Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. Иммунологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. М.: МЗ РФ, 2002; с. 11–106.
  16. Gorbach SL. Probiotics and gastrointestinal health. Am J Gastroenterol 2000; l: 2–4.
  17. Favier CF, De Vos WM, Akkermans AD. Development of bacterial and bifidobacterial communities in feces of newborn babies. Anaerobe 2003; 9: 219–29.
  18. Butel MJ, Suau A, Campeotto F et al. Conditions of bifidobacterial colonization in preterm infants: a prospective analysis. J Ped Gastroenterol Nutr 2007; 44 (5): 577–82.
  19. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. М.:, Фонд социальной педиатрии, 2006.
  20. Kamm MA. New therapeutic possibilities in inflammatory bowel disease. Eur J Surg (Suppl.) 2001; 586: 30–3.


Октябрь 2008 г.