Пробиотики в практике врача-терапевта

М.А. Ливзан, М.Б.Костенко
ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава
Курс гастроэнтерологии последипломного образования

Внимание исследователей и практических врачей к проблеме нарушения микробиоценоза кишечника и методам его коррекции не ослабевает на протяжении многих десятилетий. Еще в начале прошлого века наш соотечественник И.И.Мечников, удостоенный в 1908 г. Нобелевской премией "За труды по иммунитету", считал причиной многих заболеваний изменение состава кишечной микрофлоры. Мечников продемонстрировал благоприятное влияние лактобактерий на микробиоценоз, усвоение лактозы, а также двигательную активность пищеварительного тракта, что послужило началом в 1920–1930 гг. применения культуры Lactobacillus acidophilus в форме ацидофильного молока для лечения заболеваний органов пищеварения, сопровождающихся запорами. Сегодня фармацевтический рынок предлагает практическому врачу широкий спектр лекарственных средств, способствующих нормализации микробиоценоза толстой кишки. В свою очередь врач первичного звена – терапевт, врач общей семейной практики, должен не только систематизировать эту информацию, но и с наибольшей пользой для пациента ее применить.

Все средства, положительно влияющие на состав кишечной микрофлоры, можно разделить на пробиотики, пребиотики и синбиотики.

Пробиотики представляют собой гетерогенную группу непатогенных бактерий. В соответствии с определением рабочей группы ВОЗ к ним относят живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина.

Препараты, входящие в группу пробиотиков, должны соответствовать следующим требованиям:

• Соответствие здоровой микрофлоре человека
• Высокая жизнеспособность и биологическая активность
• Антагонизм по отношению к условно-патогенной и патогенной флоре
• Устойчивость к физико-химическим факторам (кислотность, осмотический шок, температура, действие желчных кислот и т.п.)
• Антибиотикоустойчивость
• Наличие в препарате симбиотных штаммов

В ходе международного конгресса гастроэнтерологов (Монреаль, 2005 г.) было дано определение пробиотиков как препаратов на основе кишечных комменсалов, способных осуществлять биологический контроль в организме и обладающих регуляторными, триггерными свойствами. Такой биологический потенциал пробиотиков объясняется многочисленными метаболическими эффектами энтеральной микрофлоры, включая синтез витаминов В и К, короткоцепочечных жирных кислот, инактивацию пищевых канцерогенов, бактериальную ферментацию некоторых лекарственных препаратов, синтез сигнальных молекул и др.

К пробиотикам относят такие препараты, как линекс, энтерол, бактисубтил, бифидум-бактерин, лактобактерин и др. Пробиотики подразделяются по количеству входящих в состав препарата культур на монокомпонентные (бифидум-бактерин, энтерол, бактисубтил и т.д.) и поликомпонентные (Линекс), а также по свойству пробиотической культуры на самоэлиминирующиеся антагонисты (энтерол, бактисубтил) и на бифидосодержащие, лактосодержащие и колисодержащие. Например, препарат Линекс относится с поликомпонентным бифидо- и лактосодержащим пробиотикам, так как в его состав входят три микроорганизма: Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium. Комбинированные пробиотики отличаются большей эффективностью в сравнении с монокомпонентными: лактобактерии и энтерококк преимущественно колонизируют тонкую кишку, а бифидобактерии – толстую, поэтому пробиотические культуры наиболее физиологично поддерживают колонизационную резистентность и способствуют выполнению функций индигенной кишечной микрофлоры.

Исследования эффектов пробиотической терапии, выполненные в последние годы, свидетельствуют о повышении колонизационной резистентности, протективном влиянии пробиотических культур в отношении эпителиального барьера, секреции цитокинов и иммуноглобулина А с секреторным компонентом. Помимо того, имеются данные и о стимулирующем влиянии пробиотической микрофлоры в отношении не только местного, но и системного иммунного ответа. Вместе с тем результаты, полученные в этих исследованиях, нельзя экстраполировать в отношении всех пробиотиков, поскольку они были получены в отношении конкретного пробиотического штамма бактерий. Лечебный эффект пробиотиков объясняется и тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, бактериоцинов; участвуют в синтезе витаминов В1, В2, В3, В6, В12, Н (биотина), РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты; создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция, витамина D (за счет выработки молочной кислоты и снижения рН); лактобациллы и энтерококк в тонкой кишке осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов (в том числе при лактазной недостаточности); выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока); бифидум-бактерии в толстой кишке расщепляют не всосавшиеся компоненты пищи (углеводы и белки); участвуют в метаболизме билирубина и желчных кислот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой кислот; способствуют реабсорбции желчных кислот).

Пребиотики представляют собой стабилизаторы среды обитания и стимуляторы роста нормальной микрофлоры. В эту группу входят препараты, относящиеся к различным фармакотерапевтическим группам, но обладающие общим свойством – стимулировать рост и развитие нормальной микрофлоры кишечника. К пребиотикам относят лактулозу, глюкозу, протеины, камедь, аминокислоты, витамины и минералы, каолин, пищевые волокна, дрожжи. Лактулоза – синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстую кишку в неизмененном виде (лишь около 0,25–2% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий. В процессе бактериального разложения лактулозы на короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная) снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого же повышается осмотическое давление, ведущее к задержке жидкости в просвете кишки и усилению ее перистальтики. Лактулоза способствует нормализации стула у пациентов с хроническими запорами и может назначаться длительно.

Комбинированные средства, сочетающие в себе как про-, так и пребиотический компоненты, относят к синбиотикам.

Показания к назначению пробиотиков достаточно обширны (Б.А.Шендеров, 2002): заболевания, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori (HP), хронические диффузные заболевания печени, синдром раздраженного кишечника (СРК), синдром диареи, синдром запора, лечение и профилактика антибиотикоассоциированной диареи, гельминтозы, вагиноз, кольпит, эндоцервицит и другие урогенитальные заболевания, дерматоаллергозы, недоношенные и новорожденные дети групп риска.

Практическому врачу следует помнить, что средства, влияющие на микробиоценоз, являются препаратами и их назначение должно быть обосновано конкретными показаниями, разработанными в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах (табл. 1).

Таблица 1. Определение убедительности доказательств (для методов лечения)

A – вмешательство настоятельно рекомендуется (E – вмешательство настоятельно не рекомендуется)	Высококачественный систематический обзор, метаанализ Большие рандомизированные клинические исследования с низкой вероятностью ошибок и однозначными результатами
B – вмешательство рекомендуется D – вмешательство не рекомендуется	Небольшие рандомизированные клинические исследования с неоднозначными результатами и средней или высокой вероятностью ошибок Большие проспективные сравнительные, но не рандомизированные исследования Качественные ретроспективные исследования на больших выборках больных с тщательно подобранными группами сравнения
C – вмешательство возможно, но не гарантированы результаты	Ретроспективные сравнительные исследования Исследования на ограниченном числе больных или на отдельных больных без контрольной группы Неформализованный опыт экспертов

Международными экспертами показания к назначению пробиотиков (табл. 2) разработаны с учетом уровня доказанности данных. Многие из них ориентированы на специалиста (гастроэнтеролога, уролога, акушера-гинеколога), но основные показания к терапии пробиотиками входят в круг непосредственного внимания врача-терапевта.

Таблица 2. Показания к назначению пробиотиков в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах

Показание	Уровень доказательности
Инфекционная диарея	A
Лечение и профилактика антибиотикоассоциированной диареи	A
Синдром раздраженного кишечника	C
Атопический дерматит	B
Воспалительные заболевания кишечника	C
Заболевания, ассоциированные с HP-инфекцией	C

Профилактика и лечение антибиотикоассоциированной диареи (уровень доказательности А)

Под антибиотикоассоциированной диареей понимают три эпизода неоформленного стула или более в течение 2 последовательных дней или более, развиваются на фоне, а также в течение 2 мес от окончания антибактериальной терапии. Частота развития антибиотикоассоциированной диареи составляет: 10–25% при назначении амоксициллина/клавуланата; 15–20% при назначении цефиксима; 5–10% при назначении ампициллина или клиндамицина; 2–5% при назначении цефалоспоринов (кроме цефиксима) или макролидов (эритромицина, кларитромицина), тетрациклинов; 1–2% при назначении фторхинолонов; менее 1% при назначении триметоприма – сульфаметоксазола. В качестве причин развития антибиотикоассоциированной диареи в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении. Вероятность развития диареи определяется не только антибактериальным препаратом, но и состоянием макроорганизма. Врачу первичного звена крайне важно выделить группу риска по развитию антибиотикоассоциированной диареи для своевременной профилактики этого грозного расстройства назначением эффективных и безопасных пробиотиков. В эту группу входят лица пожилого возраста, с иммунодефицитом, сопутствующей терапией глюкокортикоидами/цитостатиками, а также с заболеваниями эндокринной сферы. Основной причиной развития антибиотикоассоциированной диареи является избыточный рост условно-патогенной флоры, устойчивой к назначенному антибактериальному средству (Сlostridium difficile; Сandida; Clostridium perfringes; Klebsiella oxytoca). Помимо этого, к причинам формирования антибиотикоассоциированной диареи относятся аллергические и токсические эффекты антибактериальных средств и нарушение кишечной моторики.

Во всех исследованиях, выполненных в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, профилактический эффект пробиотиков, содержащих культуры Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium, оказался выше плацебо. Наиболее эффективными в лечении и профилактике антибиотикоассоциированной диареи являются поликомпонентные пробиотики, содержащие культуры с резистентностью к наиболее часто назначаемым антибиотикам. Важным преимуществом является и наличие кислотоустойчивой оболочки, что делает препарат наиболее эффективным и безопасным.

Рассмотрим клинический пример. На терапевтическом приеме больная сахарным диабетом, нуждающаяся в антибактериальной терапии амоксициллином. Следует ли рекомендовать пробиотик в качестве препарата сопровождения? Да, поскольку наличие сахарного диабета свидетельствует о более высоком риске антибиотикоассоциированной диареи. Одним из препаратов выбора в этой ситуации является Линекс, который назначается по 1–2 капсулы 3 раза в день с 1-го дня антибактериальной терапии на 14 дней. Какие свойства делают Линекс препаратом выбора? Это поликомпонентный пробиотик, в составе которого присутствуют культуры, устойчивые к назначаемому антибиотику, имеет кислотоустойчивую капсулу, без риска лекарственных взаимодействий и лишен побочных эффектов.

Пробиотики в лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (эффективность с уровнем доказательности С)

Побочные действия, возникающие при лечении схемами эрадикационной терапии, наблюдаются менее чем у 20% пациентов, и крайне редко требуется отменять лечение в связи с их развитием. Связаны они прежде всего с антибиотиками, входящими в схему лечения, и хорошо известны. При этом развитие синдрома кишечной диспепсии является одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов эрадикационной терапии, встречающихся как на фоне лечения, так и в ранний постэрадикационный период. Проведение антихеликобактерной терапии может сопровождаться изменением в составе микробиоценоза толстой кишки. В результате приема антибактериальных препаратов – компонентов схемы эрадикации – происходит угнетение роста индигенной микрофлоры толстой кишки. На этом фоне возможен избыточный рост E. coli с измененными ферментативными свойствами, а также условно-патогенных бактерий Acinetobacter, Citrobacter, Clostridia perf. и т.п. Выявление группы пациентов с наличием прогностических признаков неблагоприятного течения раннего постэрадикационного периода в отношении развития синдрома кишечной диспепсии (длительность НР-ассоциированного заболевания более 10 лет, проведение эрадикационной терапии препаратами второй линии, указание в анамнезе на проведение антибактериальной терапии (вне связи с основным заболеванием в течение ближайших 6 мес), а также факторы риска антибиотикоассоциированной диареи) позволяет оптимизировать медикаментозное лечение за счет включения пробиотика в качестве препарата сопровождения. В целом ряде исследований было показано, что добавление пробиотиков к стандартным схемам антихеликобактерной терапии незначительно улучшало частоту эрадикации НР, но также существенно снижало частоту побочных эффектов и повышало приверженность пациентов к лечению. Помимо протективного действия в отношении развития синдрома кишечной диспепсии пробиотики обладают и аддитивным действием с препаратами эрадикационной схемы. Культура или препараты, изготовленные из культур лактобацилл и ряда других микроорганизмов, населяющих пищеварительный тракт человека, могут подавлять жизнедеятельность НР, пробиотики могут предупреждать адгезию НР к мембранам клеток и размножение НР.

Пробиотики в лечении пациентов с СРК (эффективность с уровнем доказательности С)

СРК – многофакторное заболевание, в основе которого лежит нарушение взаимодействия в системе головной мозг – кишка, приводящее к нарушению нервной и гуморальной регуляции двигательной функции кишечника и развитию висцеральной гиперчувствительности рецепторов толстой кишки к растяжению. Частота обращений в связи с симптомами СРК пациентов в возрасте до 45 лет на терапевтическом приеме может достигать 20–30%.

В финальном документе Римского консенсуса III результаты назначения пробиотиков пациентам с СРК оценены как "обнадеживающие". Прием пробиотиков, содержащих Bifidobacterium infantis, сопровождался нормализацией цитокинового профиля пациентов с постинфекционнымСРК. Тем не менее, вне зависимости от ведущего пускового механизма заболевания, назначение пробиотиков (Lactobacillus sporogenes, Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium infantis) приводит к повышению эффективности терапии пациентов с СРК: в редукции абдоминальной боли на 62%, в купировании запора на 58%, в купировании диареи на 33%. Последними работами продемонстрировано и достоверное уменьшение количества (с 2,4±1,3 до 1,6±1,6; р=0,044) и длительности эпизодов абдоминальной боли (с 1,7±1,3 до 1,0±1,0; p=0,038). Таким образом, пробиотики сегодня занимают нишу одного из направлений в курации пациента с СРК наряду со средствами, нормализующими тонус кишечной стенки, и психотерапевтической коррекции.

Дополнительные сведения

Сегодня известно, что терапия про-, пре- и синбиотиками, влияя на процессы воспаления в слизистой оболочке толстой кишки, трофику и темпы клеточного обновления, имеет существенное значение в профилактике колоректального рака. Пробиотики нашли свою нишу в курации пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, воспалительными заболеваниями кишечника, заболеваниями тонкой кишки, аллергозами. Каждое из этих показаний имеет и свой уровень доказанности данных, и перечень наиболее эффективных пробиотических культур. Таким образом, представленная сегодня информация отражает современные подходы к назначению пробиотиков с максимальной эффективностью и безопасностью для пациента, а также позволяет увидеть перспективы дальнейшего расширения применения этого перспективного класса препаратов.

Литература

1. Boirivant M, Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23(6): 679–92.
2. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461–7.
3. Floch et al. Recommendations for Probiotic Use. J Clin Gastro 2006; 40(3).
4. Franceschi F, Cazzato A, Nista EC et al. Role of probiotics in patients with Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2007;12 (Suppl 2): 59–63.
5. Gill H, Prasad J. Probiotics, immunomodulation, and health benefits. Adv Exp Med Biol 2008; 606: 423–54.
6. Jonkers D, Stockbrugger R. Review article: Probiotics in gastrointestinal and liver diseases. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26 (Suppl 2): 133–48.
7. Kim YG et al. Korean J Gastroenterol 2006; 47(6): 413–9.
8. Lee J, Seto D, Bielory L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis.
9. Quigley EM. Probiotics in irritable bowel syndrome: an immunomodulatory strategy? J Am Coll Nutr 2007; 26(6): 684S–90S.
10. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998.
11. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I: Микрофлора человека и животных и ее функции. М.: ГРАНТЪ, 1998