Опубликовано в журнале:
«ДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИ» 2007, № 4, с. 53-58

Роль пробиотической терапии при инфекции Helicobacter pylori у детей

А. И. Хавкин, С. Ф. Блат
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава

Проводилось открытое контролируемое рандомизированное исследование с целью оценки эффективности пробиотической терапии препаратом Линекс^® (Lek, Словения) антибиотикассоциированных нарушений кишечной микрофлоры, развившихся на фоне антихеликобактерной терапии. Наблюдались 38 детей в основной и 21 ребенок в контрольной группах в возрасте от 6 до 17 лет. Показано, что назначение препарата пробиотика (Линекса^®) снижает риск осложнений антихеликобактерной терапии, способствует нормализации состава микрофлоры кишечника и восстановлению ее метаболической активности. Ключевые слова: Helicobacter pylori, антихеликобактерная терапия, пробиотики, Линекс^®, микрофлора кишечника, дети

Importance of probiotic treatment of children/infants infected with Helicobacter pylori

Khavkin A. I. and Blat S. F.
Moscow Research institute of pediatrics and infantine surgery Ministry of Public Health of Russian Federation

The researchers have carried out an open controlled randomized study with the aim of assessing the efficiency of probiotic treatment, with the use of the Lynex preparation (Lek, Slovenia), of the antibiotic-associated disturbances in the intestinal microflora that developed against the antihelicobacter therapy background. Kept under observation were thirty eight children/infants belonging to the main group and twenty one children/infants who belonged to the group of controls, all aged six to seventeen. It has been found that the prescribed probiotic preparation Lynex reduces the risk of occurrence of complications caused by antihelicobacter therapy, encourages normalization of the intestine microflora composition and promotes restoration of the metabolic activity of intestine microflora. Key words: Helicobacter pylori, antihelicobacter therapy, probiotics, Lynex, intestine microflora, children/infants

---

Вот уже более 20 лет сохраняется интерес клиницистов к микроорганизму Helicobacter pylori, открытому Marshall В. и Warren R. в 1983 году. Как известно, недавно это открытие было отмечено Нобелевской премией. Однако по-прежнему остаются спорными ряд вопросов, касающихся степени патогенности Helicobacter pylori, путей реализации его болезнетворного действия, эпидемиологии, особенностей патогенеза и течения ассоциированных с этим микроорганизмом заболеваний. Важное место занимает исследование данной патологии удетей [1, 2].

Инфекция Helicobacter pylori распространена во всем мире. Проводимые во многих странах исследования показали, что около 60% населения земного шара инфицировано этим микроорганизмом, который является основной причиной хронического гастрита, язвенной болезни. Так, Н. pylori определяется у 95% больных с язвенной болезнью 12-перстной кишки (12 п. к.), у 70-80% больных с язвенной болезнью желудка, у 50% больных с неязвенной диспепсией. Кроме того, показана взаимосвязь инфекции Н. pylori и рака желудка, а именно аденокарциномы и мальтлимфомы [2-4].

Частота хеликобактерассоциированных заболеваний варьирует в зависимости от страны (чем ниже экономический уровень страны, тем чаще встречается хеликобактериоз) и возраста (наиболее часто заражаются Н. pylori в возрасте 18-23 лет в развитых странах и в возрасте 5-10 лет - в экономически не благополучных странах) [2, 5, 6]. Заражение хеликобактериозом происходит от человека к человеку орально-оральным и фекально-оральным путем, наиболее часто Н. pylori передается внутри семьи. Колонизация ЖКТ хеликобактером не всегда приводит к развитию патологического процесса. Ответ организма на Н. pylori зависит от состояния иммунитета человека, состава желудочной слизи, количества рецепторов на поверхности желудка, способствующих адгезии микроорганизма, вирулентности Н. pylori.

Негативное влияние на организм человека обусловлено наличием у Н. pylori большого числа факторов патогенности. К ним относятся: уреаза, защищающая Н. pylori от действия соляной кислоты, связывающая антихеликобактерные антитела, способствующая повреждению эпителия и усилению воспалительной реакции; подвижность бактерии; адгезины, взаимодействующие с эпителиальными клетками и оказывающие влияние на секрецию соляной кислоты париетальными клетками; способность к инвазии эпителиальных клеток; токсины - цитотоксин A (VacA), вызывающий вакуолизацию эпителия, гемолизин (RibA); липополисахарид наружной мембраны, способствующий образованию микродефектов слизистой оболочки; поверхностные белки, играющие роль в аутоиммунных реакциях [4].

У детей наиболее часто встречаемым патологическим состоянием, вызванным Н. pylori, является хронический гастрит (гастродуоденит). Хронический активный хеликобактерный гастрит - следствие хронической воспалительной реакции на Н. pylori. Это воспаление имеет комплексный характер и основными компонентами его являются: инфильтрация собственной пластинки слизистой, а также эпителия желудка нейтрофилами (в острой стадии или при активизации хронического процесса) и инфильтрация собственной пластинки слизистой лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами с формированием несвойственных для желудка лимфоидных фолликулов. Установлено, что инфильтрация стимулируется как непосредственно бактериями Н. pylori, которые выделяют водорастворимый белок, активизирующий нейтрофилы, так и опосредовано - путем стимуляции секреции интерлейкина-8 эпителиоцитами желудка, а затем и запуском всего воспалительного каскада с секрецией различных цитокинов [3, 7]. В ответ на повреждение хеликобактером эпителия желудка развивается воспалительный процесс различной степени активности, происходит выработка специфических IgA, IgG в слизистой оболочке, активизируется фагоцитоз. Однако невовлеченность Н.pylori во внутреннюю среду организма не дает возможности иммунным механизмам защиты полностью элиминировать микроб. Инфекция характеризуется хроническим волнообразным многолетним течением с тенденцией к прогрессированию и распространению процесса [4, 7].

Клинически хронический хеликобактерный гастрит проявляется очень разнообразно - от резких частых болей в животе с выраженными диспепсическими явлениями (тошнота, рвота, тяжесть в желудке после еды и т. п.) до бессимптомного носительства. При пальпации живота типична болезненность в эпигастрии и пилородуоденальной зоне. При эндоскопическом исследовании обычно обнаруживают очаговую или диффузную гиперемию слизистой оболочки, отек, гипертрофию складок, может выявляться лимфофолликулярная гиперплазия, плоские или приподнятые эрозии. У большей части детей гастрит протекает без атрофии слизистой оболочки на фоне нормальной или повышенной секреции желудка [1, 2, 6].

В диагностике инфекции H. pylori следует выделить 2 основные задачи: первичную диагностику и диагностику после проведенной антихеликобактерной терапии. В этом случае ее необходимо проводить не ранее, чем через 4-6 недель после окончания приема антисекреторных средств и антибиотиков, во избежание искажения результатов. Адекватную диагностику обеспечивает комбинация различных методов. Выделяют эндоскопические инвазивные (гистологический, иммуногистологический, бактериологический, полимеразная цепная реакция, уреазные тесты) и неинвазивные методы (серологический, дыхательные тесты, выявление H. pylori в анализах кала, слюны, зубном налете методами ПЦР и ИФА). Среди инвазивных методов стандартами для диагностики являются сочетание гистологического и уреазного методов или ПЦР-диагностики. Из неинвазивных методов по 3-му Маастрихтскому соглашению для скрининговой диагностики Н. pylori предпочтительными методами были признаны иммуноферментный анализ кала и слюны [8-10]. Высокой чувствительностью и специфичностью обладает и дыхательный тест, однако из-за высокой стоимости С13/14-меченой мочевины он не получил массового применения. Аналогом данного теста является разработанный в России дыхательный Хелик-тест, основанный на кинетической оценке концентрации аммиака в воздухе полости рта после приема пациентом порции мочевины обычного углеродного состава. Высокая чувствительность и специфичность Хелик-теста обусловливают перспективным его применение, особенно в педиатрии [1]. Степень корреляции ПЦР-диагностики в кале с другими методами оказалась очень слабой, поскольку в кале в значительной концентрации присутствуют полисахариды - ингибиторы ПЦР. Серологический тест целесообразен при эпидемиологических исследованиях или при невозможности осуществления неинвазивной или биопсийной диагностики, однако данный метод не информативен в качестве контроля эрадикации.

Показания и схемы лечения хеликобактериоза определены международным соглашением в Маастрихте, последнее 3-е соглашение состоялось в 2005 году [9, 10]. В педиатрии обследование и лечение инфекции H. pylori показано детям с выраженной клинической симптоматикой, при наличии родственников, больных раком желудка, язвенной болезнью, возможно проведение терапии по информированному согласию родителей. Эрадикационная схема первой линии, применяемая у детей, включает однонедельную тройную терапию: ингибитор Н⁺, К⁺АТФ-азы, амоксициллин и кларитромицин (или нифуратель/фуразолидон). Возможно применение тройной терапии с коллоидным субцитратом висмута: субцитрат висмута + амоксициллин и кларитромицин (или нифуратель/фуразолидон). Квадротерапия рекомендуется для проведения эрадикации антибиотикорезистентных штаммов Н. pylori, при неудачном предыдущем лечении. В ее состав входят: ингибитор Н⁺, К⁺АТФ-азы, амоксициллин или кларитромицин, нифуратель/фуразолидон и субцитрат висмута. К препаратам, рекомендованным для использования в схемах антихеликобактерной терапии, относятся также рокситромицин и азитромицин. Метронидазол исключен из существующих схем, поскольку в России количество штаммов Н. pylori, резистентных к метронидозолу, превышает 40%. Если не удалось достичь успеха после двух адекватных курсов эрадикационной терапии, необходимо определить чувствительность штамма Н. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков. При проведении эрадикационной терапии следует учитывать возраст ребенка и внутрисемейное инфицирование, поскольку именно от этого зависит возникновение реинфекции Н. pylori. Чем старше ребенок, тем меньше процент возникновения реинфекции.

Необходимо отметить, что антихеликобактерная терапия сопровождается развитием антибиотикассоциированных нарушений кишечной микрофлоры у большинства пациентов, что значительно ухудшает переносимость и приверженность терапии. Поэтому перспективным направлением в лечении хеликобактерной инфекции является применение пробиотиков. В целом ряде экспериментов было показано, что лактобактерии (Lactobacillus acidophylus, Lactobacillus salivarius) могут подавлять адгезию Н. pylori к мембранам эпителиоцитов и размножение Н. pylori, и добавление этих препаратов в стандартные схемы терапии позволяет улучшить частоту эрадикации и уменьшить частоту возникновения побочных явлений [11-19].

В настоящее время широко используются препараты, содержащие в том или ином виде различные штаммы бифидо- и/или лактобактерий. Многочисленными исследованиями была показана эффективность использования препаратов на основе перечисленных микроорганизмов для лечения гастроинтестинальных осложнений антибиотикотерапии как изолированно, так и в сочетании с пребиотиками и энтеросорбентами.

Материалы и методы исследования

С целью оценки эффективности пробиотической терапии антибиотикассоциированных нарушений кишечной микрофлоры, развившихся на фоне антихеликобактерной терапии, было проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование на базах Российского государственного медицинского университета (Российская детская клиническая больница), Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава и Московской медицинской академии им. И. И. Сеченова (Москва). В исследование вошли 59 детей, которым проводилась антихеликобактерная терапия. Критериями исключения и прекращения исследования были непереносимость препарата, отказ от приема препарата, необходимость дополнения лечения назначением других препаратов, влияющих на состав кишечной микрофлоры. В окончательный расчет были включены 38 детей в основной и 21 ребенок в контрольной группах в возрасте от 6 до 17 лет (средний возраст - 11,8 лет). В ходе исследования анализировались клинические данные, а также результаты исследования состава кишечной микрофлоры и летучих жирных кислот.

В качестве лекарственного препарата пробиотика в работе был использован Линекс^® (Lek, Словения). Особенностями препарата являются содержание не менее 1,2 X 10⁷ живых лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium, устойчивость штаммов микроорганизмов к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам, а также их кислотоустойчивость.

Обследуемые дети, получавшие антибактериальные препараты, случайным образом были разделены на две группы - контрольная и основная. Всем детям перед началом исследования были проведены клинический осмотр и лабораторная диагностика (1-й осмотр). В дальнейшем дети основной группы получали препарат Линекс® в течение 3-х недель в возрастной дозировке. После окончания курса антихеликобактерной терапии в течение 1-й недели дети обеих групп были обследованы повторно (2-й осмотр), а спустя 1 месяц обследованы в третий раз (3-й осмотр). При первом осмотре дети обеих групп были сопоставимы по основным параметрам состояния здоровья.

Результаты и их обсуждение

В ходе исследования были отмечены следующие изменения стула у обследуемых детей. В основной группе увеличилось количество пациентов, имеющих оформленный стул с 63,16% при первом осмотре до 84,38% к третьему осмотру, тогда как в контрольной группе оформленный стул наблюдался примерно у половины детей (52,38, 42,86, 47,06% (p < 0,05)), соответственно в 1-й, 2-й и 3-й осмотры). Однако следует отметить, что в контрольной группе к 3-у осмотру у 5,88% детей (p < 0,05) стул становился зеленым (т. е. приобретал патологические характеристики). В основной группе к 3-у осмотру все дети (100%) имели нормально окрашенный стул.

В ходе клинических осмотров живота у обследуемых детей отмечалась положительная динамика, как в основной, так и в контрольной группах, характеризующаяся значительным уменьшением болевого синдрома и урчания в животе.

При оценке численности бифидо- и лактобактерий было отмечено в основной группе увеличение их числа ко 2-му осмотру и некоторое снижение к третьему (средние значения соответствовали 10⁶ КОЕ/мл, 10⁸ КОЕ/мл, 10⁷ КОЕ/мл в 1-й, 2-й и 3-й осмотры). В контрольной группе первоначально низкое среднее значение содержания лакто- и бифидобактерий еще больше снижалось ко 2-у осмотру, а к 3-у осмотру происходило увеличение среднего значения до нижней границы нормы -10⁵ КОЕ/мл.

Из патогенной микрофлоры высевались различные микроорганизмы: E. coli лактозонегативная, E. coli гемолизирующая, E. coli со слабо выраженными ферментирующими свойствами; Bacillus spp. без гемолиза, Bacillus spp. Р-гемолитическая; кокковые формы в общей сумме микроорганизмов, Staph. spp. негемолитический, Staph. коагулазонегативный, энтерококки, протей, цитробактер, энтеробактер, псевдомонады, Ps. аeruginosa, клебсиелла, другие неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы; дрожжеподобные грибы. Количественные характеристики условно-патогенной микрофлоры в основной группе были значительно меньше, чем в контрольной.

Метаболическая активность микрофлоры оценивалась по следующим параметрам: общий уровень летучих жирных кислот (ЛЖК), средние абсолютные значения масляной, валериановой и капроновой кислот, соотношение ЛЖК, среднее значение индекса изокислот. Значения этих показателей в контрольной группе оставалось ниже нормального либо по отдельным параметрам имелась небольшая тенденция к росту. Так общий уровень ЛЖК составлял 6,83 при 1-м осмотре, 4,3966 - при 2-м, 6,48 - при 3-м (при норме 10,63). Среднее значение индекса изокислот в контрольной группе в ходе всего исследования составило 0,3005 при 1-м осмотре, 0,2929-при 2-м, 0,3211 - при 3-м.

В основной группе при первом осмотре значения показателей метаболической активности были на нижней границе или ниже нормы, ко второму осмотру возрастали до нормальных, и к третьему осмотру по отдельным показателям отмечалась тенденция к уменьшению значений. При 1-м осмотре общий уровень ЛЖК был ниже нормы и составлял 7,61, ко 2-у осмотру он достигал нормальных показателей (10,63; p < 0,05), а к 3-у осмотру вновь снижался до 6,79. Среднее значение индекса изокислот при 1-м осмотре составило 0,4292 (p < 0,01), при 2-м осмотре достигало нормального (0,754; p < 0,05), но при 3-м осмотре вновь снижалось до исходного уровня (0,3316).

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы: антихеликобактерная терапия сопровождается развитием антибиотикассоциированных нарушений кишечной микрофлоры у большинства пациентов; назначение препарата пробиотика (Линекса^®) снижает риск развития осложнений антихеликобактерной терапии; эффект Линекса^® проявляется клиническим улучшением, нормализацией состава микрофлоры кишечника, а также восстановлением ее метаболической активности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Корсунский А. А. Особенности хронических болезней желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. - Москва, 2000.
2. Корсунский А. А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / А. А. Корсунский, П. Л. Щербаков, В. А. Исаков. — Москва: ИД Медпрактика, 2002. - 168 с.
3. Аруин Л. И. Активный хронический гастрит и Helicobacter pylori / Л. И. Аруин, В. С. Городинская, А. А. Ильченко // Архив патологии. — 1994. - Т. 56, № 1. - С. 33.
4. Исаков В. И., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. - Москва: ИД Медпрактика, 2003. - 41 2 с.
5. Маев И. В, Хавкин А. И. Ведение больных с хроническими болезнями органов пищеварения, ассоциированными с Helicobacter pylori, в амбулаторных условиях: учебно-методическое пособие. - Москва: ГОУ ВУНМЦ, 2004. - 24 с.
6. Гастроэнтерология детского возраста / Под ред. С. В. Бельмера и А. И.Хавкина).- Москва: ИД Медпрактика, 2003.-360 с.
7. Хронический гастрит / Л. И. Аруин, П. Я. Григорьев, В. А. Исаков, Э. П. Яковенко. - Амстердам, 1993. - 362 с.
8. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления (Доклад II конференции по принятию консенсуса в Маастрихте 2 1 -22 сентября 2000 г.) // РЖГГК. -2000.- №6.- С. 7-9.
9. Н. pylori resistance and management strategie / World Congress of Gastroenterology. - Montreal, 2005. - P. 214-216.
10. Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection / 13 United European Gastroenterology Week.- Copenhagen, 2005. P. 126-128.
11. Целесообразность пробиотической терапии при пилорическом геликобактериозе у детей / А. А. Корсунский, А. И. Хавкин, Е. А. Лыкова, И. Я. Миху // РЖГГК. - 1998. - № 5. - Т. VIII. -С. 63.
12. Хавкин А. И. Современные принципы антихеликобактерной терапии у детей / А. И. Хавкин, Н. С. Жихарева // РМЖ: Детская гастроэнтерология и нутрициология. - 2005.- Т. 13, № 3. -С. 137-139.
13. MalfertheinerP. Guidelines for the Management of Helicobacter Pylori Infection / Р. Malfertheiner, F. Megraud, С O'Morain C // European Gastroenterolog Review.- 2005.
14. Inhibition of bindin of Helicobacter pylori to the glycolipid by probiotic Lactobacillus reuteri / T. Mukai et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2002. - V. 32 (2). - Р. 105-110.
15. Rolfe R. D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health // J. Nutr. - 2000. - V. 130 (SuppL). - P. 396-402.
16. Tannock G. W. Analysis of the fecal microflore of human subjects consuming a probiotii product containing Lactobacillus rhanmosus DR20// Appl. Environ. Microbiol. - 2000. - V. 66. - Р. 2578-2588.
17.Vandenbergh P.A. Lactic acid bacteria, their metabolic products and interference with microbial growtb // FEMS Microbiol. Rev. -1993. - V. 12. - Р. 221-238.
18. Vanderhoof J. A. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J. Pediatr. - 1999. - V. 135. -Р. 564-568.
19. Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacterium-containinj yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori / K. Y. Wang et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - V. 80. - Р. 737-741.