ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Тулип^®

Торговое название препарата: Тулип^®
Международное непатентованное название: аторвастатин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Cостав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: аторвастатина кальция 41,43 мг (в пересчете на аторвастатин 40 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 284,97 мг, лактозы моногидрат 69,60 мг, кроскармеллоза натрия 38.40 мг, гипролоза 4,00 мг, полисорбат 80 5,20 мг, магния оксид тяжелый 52,00 мг, кремния диоксид коллоидный 2,40 мг, магния стеарат 2,00 мг; состав оболочки: гипромеллоза 5,952 мг, гипролоза 1,488 мг, титана диоксид 2,736 мг, макрогол 6000 1,200 мг, тальк 0,600 мг, железа оксид желтый Е 172 0,024 мг.

Описание

Белые с желтовато-коричневатым оттенком, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “HLA 40” на одной стороне.

Вид на изломе: таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

гмг–коа-редуктазы ингибитор.
Код АТХ: С10АА05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы-фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

Триглицериды (ТГ) и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) при синтезе в печени, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Исследования показали, что повышение концентрации общего холестерина в плазме крови, ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В) способствует развитию атеросклероза и входят в группу факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как увеличение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы ингибитора, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез и концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина, апо-В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией.

Вызывает также снижение концентрации холестерина-ЛПОНП и ТГ и повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина A (апо-А).

У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает концентрацию липопротеинов промежуточной плотности холестерина-ЛППП.

Аторвастатин в дозах 40 мг снижает концентрацию общего холестерина на 37%, ЛПНП - на 50% , апо-В - на 42% и ТГ - на 29%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и апо-А.

Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.

Терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

Фармакокинетика
Абсорбция и распределение

Абсорбция – высокая. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) после приема внутрь достигается через 1-2 часа. Сmax у женщин выше на 20%, площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) – на 10% ниже, чем у мужчин, что не имеет клинического значения. Сmax у больных алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) в 16 раз, а АUС – в 11 раз выше нормы.

Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без одновременного приема пищи.

После приема внутрь аторвастатина в вечернее время концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC приблизительно на 30%), чем после приема в утренние часы, однако, снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность составляет 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и при “первом прохождении” через печень.

Средний объем распределения – 381 л, связь с белками плазмы крови – 98%.

Отношение концентрации аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение
Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов, который сохраняется приблизительно в течение 20-30 ч, благодаря их наличию.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является также ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Выводится в основном через кишечник после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) - 14 часов. Менее 2% от принятой внутрь дозы определяется в моче.

Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови. Cmax и AUC препарата у пожилых пациентов (70 лет и старше) на 40 и 30%, соответственно, выше, чем у пациентов молодого возраста, однако это не имеет клинического значения.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови.

Показания к применению

Препарат Тулип^® применяется:

• в сочетании с гипохолестеринемической диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентрации холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредериксона), когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными;
• для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к аторвастатину и другим вспомогательным компонентам препарата;
• заболевания печени в активной стадии или повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
• миопатия;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ–КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные (гипертиреоз) и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Тулип^® противопоказан к применению во время беременности.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Тулип^®, его прием должен быть прекращен как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Препарат Тулип^® можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом Тулип^® должны применять надежные методы контрацепции.

Аторвастатин выделяется в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания, при необходимости применения препарата Тулип^® в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата Тулип^® больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Рекомендуется применять препарат Тулип^® внутрь в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Доза препарата колеблется в пределах от 10 мг до 80 мг в сутки, и подбирается с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального терапевтического ответа на проводимую терапию.

Для большинства пациентов начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки (возможно применение препарата аторвастатин в лек. форме: таблетки по 10 и 20 мг).

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Тулип^®, необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом коррегировать дозу препарата. Максимальная суточная доза – 80 мг/сутки.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Препарат Тулип^® применяют в дозе 80 мг (2 таблетки по 40 мг) 1 раз в сутки. Коррекции дозы препарата Тулип^® у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов старше 70 лет не требуется.

Дозу препарата Тулип^® у пациентов с недостаточностью функции печени необходимо снижать при постоянном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение, бессоница, астенический синдром, недомогание, слабость, парестезии, гипестезии;
Нечасто: периферическая нейропатия, амнезия.

Со стороны пищеварительного тракта:
Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, боль в животе; Нечасто: анорексия, рвота, панкреатит; Редко: гепатит, холестатическая желтуха (в том числе и обструктивная).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
Часто: миалгия, боль в суставах, боль в спине;
Нечасто: миопатия, судороги мышц и артралгии;
Редко: миозит, рабдомиолиз.

Со стороны органа слуха:
Нечасто: шум в ушах.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки:
Часто: кожная сыпь и зуд, аллергические реакции;
Нечасто: крапивница;
Очень редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны эндокринной системы:
Нечасто: алопеция, гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной креатининфосфокиназы (КФК).

Со стороны органов кроветворения: Нечасто: тромбоцитопения.

Прочие:
Часто: боль в груди, периферические отеки;
Нечасто: повышенная утомляемость, увеличение массы тела, нарушение потенции, вторичная почечная недостаточность.

Имеются отдельные сообщения о развитии атонического фасциита (связь с применением аторвастатина точно не установлена).

Передозировка

Специфического антидота для лечения передозировки нет.

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение.

Гемодиализ неэффективен (поскольку препарат сильно связывается с белками плазмы крови).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессивными, противогрибковыми препаратами (производными азола) и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут).

Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, совместное применение препарата Тулип^® с ингибиторами данного изофермента может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта увеличения концентрации аторвастатина определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза.

Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина 10 мг и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент цитохрома CYP3А4, наблюдается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (на 40% - при применении с эритромицином и на 56% - при применении с кларитромицином).

Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента цитохрома CYP3А4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновременном применении с эритромицином - Cmax аторвастатина увеличивается на 40%).

Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не выявлено.

Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводит к 3-х кратному увеличению значения AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное употребление (более 1,2 л в день в течение 5 дней) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды
При одновременном применении внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме снижается примерно на 35%, однако степень снижения концентрации холестерина-ЛПНП при этом не меняется.

Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами, не ожидается.

Колестипол
Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном применении с колестиполом.

Дигоксин
При повторном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не меняются. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина в плазме крови увеличивается примерно на 20%. Пациентам, принимающих дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме крови не меняется.

Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдается значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно, что следует учитывать при выборе перорального контрацептива.

Терфенадин
Аторвастатин при одновременном применении с терфенадином не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терфенадина.

Варфарин
У пациентов, которые длительно принимают варфарин, аторвастатин несколько укорачивает протромбиновое время (ПВ) в первые дни совместного применения (необходим регулярный контроль ПВ при совместном применении с аторвастатином).

Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменяется.

Другая сопутствующая терапия
При совместном применении аторвастатина с гипотензивными средствами и эстрогенами (в качестве заместительной терапии) – клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Особые указания

Влияние на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статинов), при терапии препаратом Тулип^® возможно умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз: АСТ и АЛТ.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала приема препарата Тулип^® или после увеличения его дозы, необходимо контролировать показатели функции печени (АСТ, АЛТ). Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности АСТ и АЛТ, их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если наблюдаемое повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Тулип^®.

Тулип^® следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе (см. раздел «С осторожностью»).

Заболевания печени в активной стадии или повышение активности «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием для применение препарата Тулип^® (см. раздел «Противопоказания»).

Действие на скелетные мышцы
При применении препарата Тулип^®, возможно развитие миалгии. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) возможно предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию препаратом Тулип^® следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

При применении других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статинов) возможно повышение риска миопатии при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или азольных противогрибковых препаратов. Применяя препарат Тулип^® в комбинации с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск от лечения препаратом Тулип^®.

В случае необходимости комбинированной терапии следует рассмотреть возможность применения указанных препаратов в более низких начальных и поддерживающих дозах. Рекомендуется периодический контроль активности КФК.

Пациентов необходимо предупредить о том, что необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой! При применении препарата Тулип^® как и других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статинов), описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические и эндокринные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратом Тулип^® следует приостановить или полностью отменить.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Тулип^®.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В период лечения препаратом Тулип^® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными   средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими   повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг.

По 10 таблеток в Al/Al блистер. По 3, 6 или 9 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Лек д.д.
Веровшкова 57, г. Любляна, Словения
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
123317, г. Москва, Пресненская наб., д. 8, стр. 1