Опубликовано в журнале, Урология, 2012, № 3

Применение силодозина для лечения больных аденомой предстательной железы

А. В. Говоров, Д. Ю. Пушкарь
Кафедра урологии ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Медикаментозное лечение аденомы предстательной железы (АПЖ) включает назначение α-адреноблокаторов (препаратов первой линии терапии при наличии симптомов средней или значительной степени выраженности) и ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуемых при сочетании расстройств мочеиспускания и увеличенной простаты [1]. Прием неселективных α1-блокаторов способствует увеличению максимальной скорости мочеиспускания и уменьшению выраженности симптомов АПЖ, однако блокада α1-адренорецепторов может вызывать побочные эффекты (постуральную гипотензию, головокружение, головную боль и пр.), обусловленные периферической вазодилатацией.

Соответственно препараты с высокой аффинностью к α1А-адренорецепторам могут оказывать специфическое действие на предстательную железу и обеспечивать лечебный эффект у больных АПЖ, минимально влияя на артериальное давление и практически не вызывая негативных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика силодозина
Силодозин является новым α-адреноблокатором, зарегистрированным для лечения пациентов с АПЖ в Японии (2006), США (2008) и Европе (2009) [2]. Важным отличием силодозина от других α-адреноблокаторов считается уроселективность, поскольку препарат более избирателен по отношению к α1А-адренорецепторам, чем к α1В-адренорецепторам (более чем в 100 раз) и к α1D-адренорецепторам (более чем в 50 раз), что было подтверждено в ряде исследований на тканях животных [3, 4].

Теоретически более высокая селективность силодозина к α1А-рецепторам должна проявляться меньшим числом побочных эффектов со стороны органов сердечно-сосудистой системы при схожей (если не лучшей) эффективности по действию на симптомы АПЖ по сравнению с менее селективными α-адреноблокаторами. Действительно, при пероральном приеме силодозина собаками в дозировке, в 200 раз превышающей таковую у людей, препарат не влиял на сердечную реполяризацию, минимально понижая артериальное давление [5]. При назначении силодозина добровольцам в дозе, в 3 раза превышающей стандартную терапевтическую дозировку (24 мг), J. Morganroth и соавт. не отмечали достоверного изменения частоты сердечных сокращений, пульса или длины комплекса QRS при ЭКГ [6].

Силодозин назначается 1 раз в сутки вместе с пищей перорально в стандартной дозировке (8 мг), требующей коррекции (уменьшения) только у больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью. После 7 дней терапии (8 мг/сут) максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) составляет 87 нг/мл, среднее время до достижения Cmax - 2,5 ч, конечный период полувыведения - около 11 ч и средняя площадь под фармакокинетической кривой - 433 нг/ч/мл. Абсолютная биодоступность препарата составляет примерно 32%.

Установлено, что фармакокинетика силодозина достоверно не изменяется с увеличением возраста мужчин, включая пациентов старше 85 лет [7-9].

У крыс после внутривенного введения силодозин значительно дольше сохраняется в тканях семявыносящих протоков и предстательной железы, чем в аорте, селезенке, сердце, легких, почках или плазме крови, что отражает его функциональную уроселективность [10]. Кроме того, замедление фенилэфрининдуцированного повышения внутриуретрального давления коррелировало со способностью силодозина связываться с клетками простаты [11].

Клиническая эффективность и безопасность силодозина
Первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности силодозина было проведено в Японии. В нем участвовали пациенты в возрасте 50 лет и старше с суммой баллов по шкале Международной системы суммарной оценки симптомов заболеваний простаты (IPSS) 8 и более и индексом качества жизни (QoL) 3 и более. Мужчины были рандомизированы на 3 группы: принимавшие силодозин 4 мг 2 раза в сутки (n = 176), тамсулозин 0,2 мг 1 раз в сутки (n = 192) или плацебо (n = 89) в течение 12 нед. После лечения выраженность симптомов по шкале IPSS уменьшилась на 8,3, 6,8 и 5,3 балла соответственно. В группе силодозина отмечалось достоверное снижение суммы баллов IPSS уже с 1-й недели лечения по сравнению с плацебо, а также с тамсулозином на 2-й неделе исследования. В подгруппе пациентов с выраженной симптоматикой (IPSS > 20) силодозин также оказался эффективнее, чем плацебо (снижение на 12,4 и 8,7 баллов). Частота негативных проявлений, связанных с лечением, составила в трех группах 88,6, 82,3 и 71,6% соответственно. Наиболее частым побочным эффектом при приеме силодозина являлась ретроградная эякуляция (22,3% по сравнению с 1,6% в группе тамсулозина). Вместе с тем только 5 (2,9%) мужчин прекратили лечение вследствие появления ретроградной эякуляции [12].

Ранее было установлено, что ретроградная эякуляция чаще наблюдается при приеме тамсулозина по сравнению с другими α-блокаторами, что связывали с его высокой α1А-селективностью [13]. В последние годы появилось мнение, что ретроградная эякуляция представляет собой скорее анэякуляцию, причем при приеме еще более уроселективного силодозина данный эффект выражен максимально [14]. В исследовании на животных было продемонстрировано, что длительный прием силодозина нарушал функционирование рибонуклеиновой кислоты α1-рецепторов семенных пузырьков, обусловливая тем самым эякуляторные нарушения [15].

Согласно [16, 17], выраженность ретроградной эякуляции коррелирует с симптоматическим и уродинамическим улучшением у больных АПЖ, однако клиническая значимость такой взаимосвязи остается дискутабельной.

До настоящего времени в Европе не сообщалось о синдроме "колеблющейся радужки" у пациентов, принимающих силодозин и оперированных по поводу катаракты. Отдельные наблюдения развития данного побочного эффекта силодозина, свойственного и другим α-адреноблокаторам [18], имели место в Японии и США, вследствие чего мужчинам, получающим терапию силодозином, рекомендуется информировать об этом офтальмологов перед плановой операцией.

В исследовании L. Marks и соавт. проведена оценка эффективности и безопасности силодозина в дозе 8 мг в лечении больных АПЖ по результатам двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований III фазы. Из 923 мужчин (средний возраст 65 лет) 466 принимали силодозин 8 мг/сут и 457 - плацебо в течение 12 нед. Через 3-4 дня терапии у пациентов, получавших силодозин, отмечалось достоверное улучшение симптоматики заболевания по шкале IPSS (-1,9, p < 0,0001) по сравнению с плацебо. Среднее уменьшение суммы баллов IPSS относительно исходной величины через 12 нед составило 4,2 в группе силодозина и 2,3 в группе плацебо (p < 0,0001). Максимальная скорость мочеиспускания (Qmax ) спустя 2-6 ч после приема начальной дозы в среднем увеличилась на 2,8±3,4 мл/с при приеме силодозина и 1,5 ± 3,8 мл/с у получавших плацебо.

Различие оставалось достоверно значимым (p<0,0001) на протяжении всех 12 нед лечения [19].

Наблюдение за указанными пациентами было продолжено в течение 40 нед, причем уже все пациенты принимали силодозин 8 мг 1 раз в сутки. Из 661 участника 435 (65,8%) завершили исследование по протоколу, основной задачей которого являлась оценка безопасности лечения. У 431 (65,2%) пациента было зарегистрировано 924 побочных эффекта, из которых ни один не являлся серьезным (по мнению исследователей). Наиболее часто отмечались ретроградная эякуляция (20,9%), диарея (4,1%) и назофарингит (3,6%). Ортостатическая гипотензия и головокружение имели место у 2,6 и 2,9% мужчин соответственно. Побочные эффекты чаще встречались у пациентов, ранее принимавших плацебо (71,5%), чем у продолжающих прием силодозина (58,3%). Сумма баллов по шкале IPSS с 12-й по 40-ю неделю уменьшилась в среднем на 4,5 балла в группе терапии de novo (p < 0,0001) и на 1,6 балла (p < 0,01) в группе участников, изначально принимавших силодозин [20].

Поскольку эффективность лечения силодозином и тамсулозином представляется схожей, возникает вопрос о возможных дополнительных преимуществах силодозина. В ряде исследований высказывалось предположение о том, что вследствие высокой уроселективности силодозин должен оказывать менее выраженное побочное действие на сердечно-сосудистую систему как при монотерапии, так и в сочетании с приемом гипотензивных препаратов, что особенно важно для пациентов пожилого возраста [21].

S. Kobayashi и соавт. оценивали показатели внутриуретрального и артериального давления при терапии силодозином и тамсулозином у собак с гиперплазией простаты. Под анестезией на фоне стимуляции гипогастрального нерва измерялось внутриуретральное и артериальное давление. Силодозин дозозависимо снижал давление в уретре, практически не оказывая гипотензивного эффекта у собак различного возраста. Тамсулозин аналогично влиял на внутриуретральное давление, но при этом снижал артериальное давление, причем гораздо более выраженно у "старых" собак, чем у "молодых". Экстраполировав полученные данные на мужчин, авторы пришли к заключению о вероятной эффективности и безопасности силодозина для лечения пациентов с АПЖ различных возрастных групп [22].

В исследовании S. MacDiarmid и соавт. [23] 22 здоровых мужчины 45-78 лет принимали силодозин 8 мг/сут в течение 21 дня. На 7, 14 и 21-е сутки пациенты рандомизированно получали однократно силденафил 100 мг, тадалафил 20 мг или плацебо.

Ортостатические тесты проводились до и спустя 1-12 ч после приема ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа или плацебо.

Совместный прием силодозина и силденафила или тадалафила в максимальной терапевтической дозе не привел к клинически значимым изменениям артериального давления, частоты сердечных сокращений или иным проявлениям гипотензии [23].

Лечение больных АПЖ силодозином: Европейский протокол Из работ о роли силодозина в лечении больных АПЖ, опубликованных в 2011 г., особого внимания заслуживает Европейское мультицентровое исследование, в котором участвовали и российские урологические клиники. В рамках данного протокола 955 мужчин в возрасте 50 лет и старше с суммой баллов по шкале IPSS 13 и более и Qmax 4-15 мл/с были рандомизированы в соотношении 2:2:1 на группы приема силодозина 8 мг (n = 381), тамсулозина 0,4 мг (n = 384) или плацебо (n = 190) 1 раз в сутки в течение 12 нед. Положительным ответом на лечение считалось уменьшение суммы баллов IPSS на 25% и более и увеличение Qmax на 30% и более относительно исходных значений.

Терапия оказалась эффективной у 66,8, 65,4 и 50,8% пациентов, принимавших силодозин, тамсулозин и плацебо соответственно (p < 0,001 при оценке лечения силодозином и тамсулозином по сравнению с плацебо). Кроме того, отмечалась тенденция к более выраженному действию силодозина на ноктурию (уменьшение по сравнению с базовым значением на 0,9, 0,8 и 0,7 в группах силодозина, тамсулозина и плацебо соответственно), хотя разница не достигла статистической достоверности (силодозин-плацебо: p = 0,013; силодозин-тамсулозин: p = 0,314).

Авторы не зафиксировали достоверной разницы в изменениях показателя Qmax (силодозин 46,6%, тамсулозин 46,5%, плацебо 40,5%), отметив сравнительно высокий положительный ответ у принимавших плацебо. Частота побочных эффектов лечения составила 34,9% в группе силодозина, 28,9% в группе тамсулозина и 24,2% при приеме плацебо.

Расстройства эякуляции чаще встречались при терапии силодозином (14,2%), чем тамсулозином (2,1%) или плацебо (1,1%). Только 1,3% пациентов, принимавших силодозин, прекратили лечение вследствие нарушений эякуляции. Также не было зарегистрировано достоверных различий в показателях гемодинамики и данных ЭКГ при приеме силодозина/тамсулозина по сравнению с плацебо. На основании полученных данных группа экспертов пришла к заключению, что силодозин является уроселективным препаратом с хорошим профилем безопасности и не уступающим по эффективности тамсулозину. Важнейшим преимуществом силодозина авторы посчитали его более выраженное влияние на ноктурию по сравнению с плацебо, а также минимальную частоту побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, что имеет значение для многих пациентов пожилого или старческого возраста, получающих сопутствующую гипотензивную терапию или принимающих ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа.

Какие-либо неблагоприятные изменения в ЭКГ и лабораторных тестах (включая печеночные пробы, уровень глюкозы и креатинина) также не были отмечены [24].

При последующем обсуждении результатов данного исследования в печати G. Morgia отметил необходимость продолжения долгосрочного наблюдения за больными, принимающими силодозин, для уточнения влияния длительной терапии препаратом на частоту острой задержки мочеиспускания и иных осложнений АПЖ [25].

Клиническое применение силодозина: последние данные
В недавно опубликованном андомизированном мультицентровом Азиатском исследовании, в котором приняли участие 209 пациентов в возрасте 40 лет и старше (сумма баллов по шкале IPSS ≥ 13, Qmax < 15 мл/с), принимавшие силодозин 4 мг 2 раза в сутки или тамсулозин 0,2 мг 1 раз в сутки (дозировки препаратов, используемые в Японии) в течение 12 нед. Эффективность силодозина в отношении уменьшения выраженности симптомов по шкале IPSS оказалась не хуже таковой тамсулозина (p = 0,53).

В группе лечения силодозином по сравнению с тамсулозином чаще отмечалась ретроградная эякуляция (9,7% против 1%; p = 0,009), в то время как тамсулозин сильнее снижал среднее систолическое давление (-4,2 мм рт. ст. и -0,1 мм рт. ст. соответственно; p = 0,004) [26].

В ряде публикаций, представленных в 2011 г. в виде абстрактов, приводились данные о том, что силодозин быстро уменьшает выраженность симптомов накопления по шкале IPSS независимо от объема простаты (< 35 мл или ≥ 35 мл) при оценке эффекта через 4 нед, хотя через 1 год терапии у пациентов с "большой" простатой симптомы опорожнения усилились по сравнению с первоначальным улучшением через 4 нед [27]. M. Michel и соавт. [28] проанализировали влияние силодозина на ноктурию у 1266 мужчин с не менее чем двумя эпизодами мочеиспускания ночью по данным 3 рандомизированных исследований III фазы: была отмечена клинически более значимая эффективность силодозина относительно плацебо (p < 0,0001).

В работе J. Nickel и соавт. [29] 151 пациенты с умеренно или значительно выраженными симптомами хронического простатита/хронической тазовой боли (средний возраст больных 48 лет) принимали силодозин по 4 мг (n = 52), 8 мг (n = 45) или плацебо (n = 54). Было отмечено, что лечение силодозином в дозе 4 мг/сутки способствовало более значимому уменьшению выраженности симптомов и улучшению качества жизни пациентов по сравнению с плацебо (56% против 29%; p = 0,0069). Прием силодозина в дозе 8 мг не сопровождался достоверным повышением эффективности терапии.

Результаты трех двойных слепых рандомизированных исследований с участием более 800 мужчин продемонстрировали, что силодозин действует достоверно лучше, чем плацебо (p < 0,001) и как минимум не уступает тамсулозину по силе влияния на симптоматику по шкале IPSS (общий балл, а также симптомы накопления и опорожнения). Силодозин оказался эффективнее тамсулозина в отношении влияния на симптомы, в наибольшей степени беспокоящие пациентов, - ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание и ноктурию (p = 0,03). Установлено, что силодозин начинает действовать быстро, при этом избирательно влияет на нижние мочевыводящие пути и предстательную железу, практически не затрагивая сосудистую систему [30].

При лечении 1170 пациентов в течение 40-52 нед отмечалась хорошая безопасность и переносимость терапии. Выраженность нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы была минимальной. Среди всех побочных проявлений наиболее часто встречалась ретроградная эякуляция, явившаяся причиной прекращения приема силодозина менее чем у 4% больных [31].

Таким образом, силодозин является высокоселективным антагонистом α1А-адренорецепторов, предназначенным для лечения расстройств мочеиспускания, обусловленных АПЖ.

Клинико-фармакологический профиль силодозина имеет ряд особенностей и преимуществ, включающих уроселективность, прием 1 раз в сутки, стандартную дозировку 8 мг, не требующую коррекции у мужчин пожилого возраста, а также возможность одновременного применения с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и гипотензивными препаратами [32].

Исследования долгосрочной эффективности лечения силодозином продолжаются в настоящее время.

Литература
1. McVary K. Т., Roehrborn C. G., Avins A. L. et al. Update on AUA Guideline on he management of benign prostatic hyperplasia. J. Urol. (Baltimore) 2011; 185: 1793-1803.
2. Curran M. P. Silodosin. Treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Drugs 2011; 71: 897-907.
3. Shibata K., Foglar R., Horie K. et al. KMD-3213, a novel, potent a1A-adrenoceptor-selective antagonist: characterization using recombinant human a1A-adrenoceptors and native tissues. Mol. Pharmacol. 1995; 48: 250-258.
4. Tatemishi S., Kobayashi K., Maezawa A. et al. a1A-Adrenoceptor subtype selectivity and organ specifi city of silodosin (KMD-3213). Yakugaku Zasshi 2006; 126: 209-216.
5. Tatemishi S., Kiguchi S., Kobayashi M. et al. Cardiovascular effects of the selective a1A-adrenoceptor antagonist silodosin (KMD-3213), a drug for the treatment of voiding dysfunction. Arzneimittel-Forschung 2006; 56: 682-687.
6. Morganroth J., Lepor H., Hill L. A. et al. Effects of the selective a1A-adrenoceptor antagonist silodosin on ECGs of healthy men in a randomized, double-blind, placebo- and moxifl oxacincontrollled study Clin. Pharmacol. Ther. 2010; 87: 609-613.
7. EPARs for authorized medicinal products for human use: Urorec. European Medicines Agency. 8. Lepor H., Hill L. A. Silodosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia: pharmacology and cardiovascular tolerability. Pharmacotherapy 2010; 30: 1303-1312.
9. Strittmatter F., Hedlund P. Silodosin-from preclinical development to clinical trials. Aging Health 2011; 7: 45-57.
10. Okura T., Yamada S., Abe Y. et al. Selective and sustained occupancy of prostatic a1-adrenoceptors by oral administration of KMD-3213 and its plasma concentration in rats. J. Pharm. Pharmacol. 2002; 54: 975-982.
11. Akiyama K., Tatemichi S., Katayama S. et al. Relationship between prostatic a1-adrenoceptor binding and reduction in intraurethral pressure following continuous infusion of KMD-3213 in rats. Pharmacology 2002; 64: 140-147.
12. Kawabe K., Yoshida M., Homma Y. Silodosin, a new alA-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebocontrolled, double-blind study in Japanese men. Br. J. Urol. Int. 2006; 98: 1019-1024.
13. Van Dijk M. M., de la Rosette J. J. M. C. H., Michel M. C. Effects of a1A-adrenoceptor antagonists on male sexual function. Drugs 2006; 66: 287-301.
14. Nagai A., Hara R., Yokoyama T. et al. Ejaculatory dysfunction caused by the new a1A-blocker silodosin: a preliminary study to analyze human ejaculation using color Doppler ultrasonography. Int. J. Urol. 2008; 15: 915-918.
15. Yono M., Yamamoto Y., Imanishi A. et al. Short and long-term effects of silodosin, a selective a1A-adrenoceptor antagonist, on ejacula tory function in rats. Br. J. Urol. Int. 2009; 103: 1680-1685.
16. Roehroborn C. G., Lepor H., Kaplan S. A. Retrograde ejaculation induced by silodosin is the result of relaxation of smooth musculature in the male uro-genital tracts and is associated with greater urodynamic and symptomatic improvements in men LUTS secondary to BPH (abstract). J. Urol. (Baltimore) 2009; 181 (Suppl.): 694.
17. Yukio H., Kazuki K., Masayuki T. et al. Ejaculation disorder is associated with increased effi cacy of silodosin for benign prostatic hyperplasia. Urology 2010; 76: 1446-1450.
18. Avisar R., Weinberger D. Intraoperative fl oppy iris syndrome: possible relationship with alpha-1 adrenergic receptor antagonists. Isr. Med. Assocl. J. 2009; 11: 43-44.
19. Marks L. S., Gittelman M. C., Hill L. A. et al. Rapid effi cacy of the highly selective alpha1A-adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies. J. Urol. (Baltimore) 2009; 181: 2634-2640.
20. Marks L. S., Gittelman M. C., Hill L. A. et al. Silodosin in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: a 9-month, open-label extension study. Urology 2009; 74: 1318-1322.
21. Michel M. C. The pharmacological profi le of the a1A-adrenoceptor antagonist silodosin. Eur. Urol. Suppl. 2010; 9: 486-490.
22. Kobayashi S., Tomiyama Y., Tatemichi S. et al. Effects of silodosin and tamsulosin on the urethra and cardiovascular system in young and old dogs with benign prostatic hyperplasia. Eur. J. Pharmacol. 2009; 613: 135-140.
23. MacDiarmid S. A., Hill L. A., Volinn W. et al. Lack of pharmacodynamic interaction of silodosin, a highly selective alpha a1A -adrenoceptor antagonist, with the phosphodiesterase-5 inhibitors sildenafi l and tadalafi l in healthy men. Urology 2010; 75: 520-525.
24. Chapple C. R., Montorsi F., Tammela T. et al. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur. Urol. 2011; 59: 342-352.
25. Morgia G. Does the use of silodosin to treat benign prostatic hyperplasia really offer something new? Eur. Urol. 2011; 59: 353-355.
26. Yu H. J., Lin A. T., Yang S. S. et al. Non-inferiority of silodosin to tamsulosin in treating patients with lower urinary tract symptoms (LUTS) associated with benign prostatic hyperplasia (BPH). Br. J. Urol. Int. 2011; 108 (11): 1843-1848.
27. Matsukawa Y., Hattori R., Yanamoto T. et al. Long-term effi cacy of silodosin on the lower urinary tract function in patients with benign prostatic hyperplasia according to prostate size: prospective investigation using pressure-fl ow study. Eur. Urol. Suppl. 2011; 10 (2): 121, abstr. 330.
28. Michel M. C., Casi M., Anonellini A. Silodosin consistently improves nocturia in men with LUTS suggestive of BPH. Analysis of three phase III placebo-controlled studies. Eur. Urol. Suppl. 2011; 10 (2): 121-122, anstr. 331.
29. Nickel J. C., O'Leary M. P., Lepor H. et al. Silodosin for men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: results of a phase 11 multicenter, double-blind, placebo controlled study. J. Urol. (Baltimore) 2011; 186: 125-131.
30. Russo A., Hedlund P., Montorsi F. Silodosin from bench to bedside: selectivity, safety, and sustained effi cacy. Eur. Urol. Suppl. 2011; 10: 445-450.
31. Yoshida M., Kudoh J., Homma Y. et al. Safety and effi cacy of silodosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Clin. Interv. Aging 2011; 6: 161-172.
32. Montorsi F. Profi le of silodosin. Eur. Urol. Suppl. 2010; 9: 491-495.