Опубликовагл в журнале, Урология, 2012, № 4

Силодозин. От исследований к клиническому применению: селективность, безопасность и длительная эффективность

Андреа Руссо¹, Петер Хедлунд², Франческо Монторси^1
1Университет Сан Рафаэль, Милан, Италия
²Отделение клинической фармакологии, университет госпиталя Линчепинг, Швеция

Введение.
Расстройства мочеиспускания распространены среди мужчин с аденомой предстательной железы (АПЖ) и оказывают значительное влияние на качество их жизни [1, 2]. Зарегистрированный уровень заболеваемости АПЖ составляет более 80% среди мужчин в возрасте 70 лет и старше, при этом частота возникновения симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) растет от 56% (среди мужчин в возрасте 50-79 лет) до 70% (среди мужчин в возрасте 80 лет) [3]. Классическая клиническая картина АПЖ у мужчин возникает в результате увеличения предстательной железы, что приводит к сужению просвета простатической части мочеиспускательного канала, что приводит к нарушению пассажа мочи [4]. Развитие СНМП также сопровождается прогрессирующей денервацией и гипертрофией стенки мочевого пузыря, изменением уротелия. На основании данных, полученных при использовании экспериментальных моделей, был сделан вывод о наличии устойчивых изменений в регулировании мочеиспускательного рефлекса центральной нервной системой [4-6]. СНМП при АПЖ связаны как с увеличением массы предстательной железы, так и с динамическим компонентом, зависящим от тонуса гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря [4]. Плотная сеть адренергических нервов и постсинаптические ɑ1A-адренорецепторы представляют собой основную систему регулирования тонуса в области мочеиспускательного канала [4]. На данный момент выделены и описаны три подтипа ɑ1A-адренорецепторов: ɑ1A, ɑ1B, ɑ1D. Предстательная железа человека содержит все три подтипа, при этом считают, что ɑ1A-адренорецепторы обеспечивают сократительную функцию как у здоровых людей, так и у пациентов с гиперплазией предстательной железы [4]. Снижение тонуса, вызванного ɑ1A-адренорецепторами, приводит к расслаблению гладкомышечных тканей предстательной железы. В клинических исследованиях было показано, что антагонисты ɑ1A-адренорецепторов способны более эффективно по сравнению с плацебо увеличивать максимальную скорость потока мочи (Qmax) и облегчать симптомы АПЖ у мужчин [4, 7, 8]. При блокировании ɑ1A-адренорецепторов для лечения больных АПЖ необходимо учитывать влияние препаратов на функции других органов, в особенности на сердечно-сосудистую систему [7]. При использовании альфузозина, теразозина и доксазозина было отмечено увеличение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. Напротив, при приеме тамсулозина было отмечено лишь незначительное увеличение такого риска [7]. При контролировании системного артериального давления наибольшее значение имеют ɑ1B-адренорецепторы [9]. Для снижения действия антагонистов ɑ1-адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему при терапии больных АПЖ основное внимание было сосредоточено на разработке молекул, которые бы обладали селективностью к определенным подтипам адренорецепторов. Для того чтобы применение экспериментально одобренных фармакологических препаратов при терапии в реальной практике стало возможным, отношение их селективности к различным подтипам адренорецепторов должно составлять не менее 1:100. Кроме того, необходимо учитывать такие факторы, как дозировка, фармакокинетика препарата, а также распределение и активность рецепторов в тканях [10].

Из всех клинически доступных антагонистов ɑ1-адренорецепторов силодозин является единственным препаратом, обладающим выраженной селективностью к рецепторам подтипа ɑ1A. [11] Для тамсулозина характерны более высокая селективность к подтипу ɑ1A по сравнению с ɑ1B и отсутствие селективности к подтипу ɑ1D. Прочие препараты (например, теразозин, альфузозин, доксазозин) не обладают селективностью к различным подтипам ɑ1-адренорецепторов [12].

В данном обзоре приводится анализ публикаций, посвященных препарату силодозин, причем особое внимание уделено профилю селективности препарата на этапе доклинических исследований, а также описанию эффективности и безопасности при лечении пациентов.

Сбор данных.
В базе данных Medline был проведен поиск публикаций на следующие темы: доклиническая фармакология, клиническая эффективность и безопасность силодозина. Были отобраны работы, опубликованные с 1995 по 2011 г. Наибольшее внимание было уделено публикациям, прошедшим экспертную оценку и посвященным клиническим исследованиям по силодозину. Кроме того, использовали данные из официальных документов Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency). Чтобы подчеркнуть релевантную информацию о силодозине, в обзор включены результаты открытых исследований.

В работах с использованием синтезированных подтипов ɑ1-адренорецепторов человека силодозин проявлял достаточно высокую активность (значение Ki 0,036 нМ) и высокую селективность к подтипу ɑ1A, при этом его аффинность к ɑ1B-адренорецепторам была ниже в 582 раза, а к ɑ1D-адренорецепторам - в 56 раз [11]. Необходимо отметить, что аффинность тамсулозина к подтипу ɑ1B в 15 раз ниже, чем к подтипу ɑ1A. К подтипу ɑ1D тамсулозин вообще не проявляет селективности. В экспериментах по радиолигандному связыванию с использованием ɑ1-адренорецепторов человека, крысы и хомяка силодозин проявлял аффинность только к подтипам ɑ1A, в то время как его аффинность по отношению к подтипам ɑ1B и ɑ1B при оценке констант диссоциации была незначительной [11].

Силодозин обладает избирательным сродством к подтипам ɑ1-арадренорецепторов, исходно экспрессируемых в печени (ɑ1F, ɑ1B) и простате (ɑ1A) человека, причем его аффинность была сходной с результатами, полученными в работах, посвященных исследованию клонированных рецепторов [11]. Радиоактивно меченный силодозин в тканях крысы проявлял высокую аффинность к ɑ1-рецепторам (в простате) и практически не связывался с ɑ1B-рецепторами (в печени) [15]. В свою очередь тамсулозин связывался с обоими подтипами рецепторов, что авторы объяснили более низкой селективностью препарата [11]. В экспериментах по конкурентному связыванию было выявлено, что аффинность силодозина, тамсулозина и празозина к клеткам простаты человека ниже аффинности к клеткам аорты человека в 214, 8,4 и 0,3 раза соответственно [16].

Согласно данным фармакологических исследований влияния силодозина и тамсулозина на ткани предстательной железы человека и кролика, эффективность ингибирования функционирования ɑ1-адренорецепторов была практически одинаковой (при равных концентрациях препаратов) [17, 18], Силодозин препятствовал сокращению простаты кролика, вызванному воздействием на ɑ1-адренорецепторы, при этом концентрация препарата была ниже, чем в экспериментах с использованием клеток аорты кролика или крысы [17]. Данный факт свидетельствует о различном действии силодозина на ткани простаты и аорты [17].

При внутривенном, интрадуоденальном или пероральном введении силодозина самцам крыс наблюдали эффективное и дозозависимое снижение фенилэфрин-индуцированного внутриуретрального давления (ВУД) [19]. Снижение ВУД сохранялось спустя 12, 18 и 24 ч после перорального введения силодозина [19]. В данной модели силодозин демонстрировал наивысшую уроселективность по сравнению со всеми остальными исследуемыми препаратами (как при внутривенном, так и при интрадуоденальном введении) [19].

В работах нескольких исследователей были показаны эффекты ɑ1-адренорецепторов на зоны головного и спинного мозга, отвечающих за регуляцию мочеиспускания. Было сделано предположение, что ɑ1-адренорецепторы сильнее действуют на центральную нервную систему при гиперфункции детрузора, включая обструкцию мочевыводящих путей [4, 5]. Было показано, что при пероральном введении силодозина емкость мочевого пузыря и интервалы между мочеиспусканиями возросли как у здоровых крыс, так и у крыс с обструкцией мочевыводящих путей, причем препарат оказывал более сильное влияние именно на вторую группу крыс. Все это говорит о том, что супраспинальные ɑ1A-адренорецепторы имеют значение для регуляции мочеиспускания [23, 24]. Также были продемонстрированы изменение транскрипции am-адренорецепторов и тенденция к изменению транскрипции ɑ1A-рецепторов в слизистой оболочке мочевого пузыря у пациентов с АПЖ с выраженными симптомами накопления по сравнению с пациентами с АПЖ, у которых симптомы накопления менее выражены [29]. Введение силодозина внутрь мочевого пузыря приводило к нормализации интервалов между мочеиспусканиями у крыс, вызванными действием норадреналина [28].

У 139 здоровых мужчин ежедневный прием плацебо или силодозина в дозе 8 или 24 мг в течение 5 дней не оказывал влияния на ЧСС, интервал QT, интервал PR или комплекс QRS и не приводил к каким-либо изменениям ЭКГ [30]. При приеме силодозина головокружение было отмечено у 3,2-5,1% пациентов, а при приеме плацебо - у 1,1-4,5% пациентов. Головную боль испытывали 0,9% (силодозин) и 2,4% (плацебо) пациентов [31, 32], ортостатическую гипотензию наблюдали у 1,5 и 2,6% пациентов соответственно [31]. В работе C. Chapple и соавт. [32] было показано, что силодозин не влияет на ЧСС; кроме того, его прием не приводил к изменению результата ортостатической пробы. В работе по оценке влияния силодозина (4 или 8 мг 1 раз в день) на абактериальный простатит частота отмечаемых случаев головокружения и головной боли была аналогичной частоте нежелательных эффектов при приеме плацебо для обеих дозировок [33]. В работе K. Kawabe и соавт. [34] для групп пациентов, получавших силодозин и тамсулозин, клинически значимых изменений систолического/диастолического артериального давления отмечено не было [34]. В работе C. Chapple и соавт. не было выявлено каких-либо значимых изменений артериального давления в результате приема силодозина и плацебо. Однако в работах [32] было отмечено незначительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине (-2,2 мм рт. ст.; p=0,022 против плацебо) в результате приема тамсулозина (0,4 мг).

В открытом расширенном клиническом исследовании, проведенном L. Marks и соавт. в 2009 г., в результате приема силодозина не было отмечено каких-либо нежелательных эффектов со стороны сердца, ни увеличения интервала QT. При проведении двойного слепого исследования было показано, что частота возникающих ортостатической гипотензии и головокружения вследствие приема силодозина и плацебо одинакова [35].

Согласно данным Комитета по медицинской продукции для применения у человека (Committee for Medicianl Products for Human Use) при Европейском медицинском агентстве, результаты исследования безопасности силодозина, полученные с участием пациентов, которые одновременно получали силодозин и антигипертензивную терапию, свидетельствовали об отсутствии увеличения риска возникновения ортостатической гипотензии [36]. У здоровых мужчин одновременный прием 8 мг силодозина и максимальной терапевтической дозы силденафила или тадалафила не приводил к каким-либо клинически значимым ортостатическим изменениям артериального давления, частоты сердечных сокращений или развитию ортостатических симптомов [37].

Клиническая эффективность.
В работе L. Marks и соавт. [31] в рамках многоцентрового двойного слепого исследования, проведенного в США, на две группы были рандомизированы 923 пациента в возрасте 50 лет и старше, у которых значение баллов по международной шкале симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS) было 13 и выше, а показатель Qmax составил от 4 до 15 мл/с. Пациенты 1-й группы получали силодозин в дозе 8 мг ежедневно в течение 12 нед, 2-й группы - аналогичную дозу плацебо. Первой конечной точной в исследовании служило изменение значения индекса IPSS. Также оценивали симптомы накопления, опорожнения и качество жизни. Спустя всего лишь 3-4 дня лечения у пациентов, получавших силодозин, наблюдали улучшение общего балла IPSS (силодозин - 4,2; плацебо - 2,3; p<0,001). На 12-й неделе лечения у пациентов, получавших силодозин, снижение общего балла по шкале IPSS было более выраженным, чем у пациентов, получавших плацебо. В середине 1-й и к 12-й нед исследований прием силодозина вызывал более эффективное снижение баллов по IPSS по под-шкалам накопления и опорожнения по сравнению с плацебо. Спустя 2-6 ч после введения первой дозы препарата у получавших силодозин пациентов было обнаружено значительное улучшение Qmax по сравнению с его начальным уровнем (+2,8 мл/с), тогда как у пациентов, получавших плацебо, изменений зарегистрировано не было. Данный эффект наблюдали на протяжении всего исследования. Прием силодозина также повышал качество жизни пациентов. В начальный момент исследования о своей неудовлетворенности самочувствием сообщили 66% всех пациентов, получавших силодозин и плацебо, а к 12-й нед значение этого пункта опросника упало до 38% для силодозина и до 54% для плацебо [31].

В рамках многоцентрового двойного слепого исследования параллельных групп, проведенного в странах Европы, 955 пациентов мужского пола в возрасте 50 лет и старше (IPSS 13 и более, Qmax от 4 до 15 мл/с) были рандомизированы в 3 группы. Пациенты первой группы получали силодозин в дозе 8 мг ежедневно в течение 12 нед, а пациенты 2-й и 3-й групп - тамсулозин в дозе 0,4 мг или плацебо [32]. Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать, что при лечении пациентов с симптоматической АПЖ силодозин более эффективен по сравнению с плацебо и по своей эффективности не уступает тамсулозину, на примере изменения параметров первичной эффективности препарата согласно общему баллу опросника IPSS. Параметры вторичной эффективности заключались в улучшении следующих подшкал опросника IPSS: "накопление мочи", "нарушение опорожнения мочевого пузыря", "качество жизни вследствие нарушения мочеиспускания", "скорость потока мочи - Qmax", а также числа пациентов, отметивших положительный ответ лечения (%). Через 2 нед после начала лечения исследователи отмечали снижение общего балла по опроснику IPSS, причем при последующих плановых визитах было установлено, что силодозин обладает более высокой эффективностью по сравнению с плацебо (p<0,001). Так, в результате приема силодозина произошло значительное увеличение числа пациентов, отметивших положительный ответ на лечение, снижение баллов по IPSS по подшкалам накопления и опорожнения, а также улучшение качества жизни по сравнению с плацебо. Действие сидолозина и тамсулозина было аналогичным. В обеих подгруппах пациентов наблюдали более сильное увеличение Qmax по сравнению с группой плацебо. При проведении анализа данных в подгруппах отмечали более высокую эффективность силодозина по сравнению с тамсулозином или плацебо в подгруппе пациентов с ноктурией. По результатам предварительной оценки объединенного анализа данных, полученных при проведении в Европе и США трех исследований с участием 1266 пациентов, у которых на начальном этапе отмечено не менее двух ночных мочеиспусканий, терапия силодозином привела к значительному сокращению количества ночных мочеиспусканий (на 1 эпизод и более в течение ночи) у 35% пациентов. При этом у пациентов, получавших плацебо, этот показатель составил 23% [38].

В двух недавно опубликованных клинических исследованиях была изучена эффективность силодозина при лечении больных АПЖ - представителей азиатской расы [34, 39]. В данном обзоре результаты этих исследований рассмотрены отдельно, поскольку используемая доза тамсулозина (0,2 мг ежедневно) несопоставима с дозой, рекомендуемой в настоящее время в странах Европы и США. В двух многоцентровых двойных слепых исследованиях участвовали 457 пациентов (возраст 40 лет и старше, IPSS 8 баллов и более, Qmax менее 15 мл/с) и 209 пациентов (возраст 40 лет и старше, IPSS 13 баллов и более, Qmax менее 15 мл/с), которые получали терапию в течение 12 нед. Первичной конечной точкой при анализе эффективности было выбрано изменение общего балла IPSS по сравнению с начальным уровнем. За вторичные конечные точки принимали изменения в подпунктах "Qmax", "нарушения опорожнения мочевого пузыря", "накопление мочи", а также "качество жизни". Через 1 нед после начала исследования уже были получены данные о большей эффективности силодозина по сравнению с плацебо (по результатам снижения общего балла IPSS), причем данное действие сохранялось на протяжении всего исследования. По снижению параметров вопросника IPSS "накопление мочи" и 'нарушение опорожнения мочевого пузыря" силодозин также оказался эффективнее плацебо (р<0,001).

После завершения одного из двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по силодозину, проведенных в США с участием пациентов с симптоматическим АПЖ, пациенты получали силодозин в течение 40 нед ежедневно 1 раз в день в дозе 8 мг. Среднее изменение балла по IPSS в период между начальным моментом и 40-й нед составило -4,5 (р<0,0001) при назначении препарата впервые (347 пациентов, ранее получавших плацебо) и -1,6 (p<0,01) 314 пациентам, которые продолжили терапию силодозином [35].

После проведения в странах Европы двойной слепой фазы 12-недельного исследования 500 пациен тов приняли участие в открытой фазе исследования. Хотя статистический анализ проведен не был, у ранее получавших плацебо пациентов при первом визите спустя 14 нед после исследования было отмечено снижение общего балла IPSS на -2,7, в то время как у пациентов, ранее получавших силодозин или тамсулозин, изменения были не столь значительны (соответственно -0,82 и -0,83). Эффект от терапии сохранялся вплоть до 52-й нед.

Было также проведено 4 открытых исследования (продолжительностью 4 нед или 3 мес ) с участием 326 пациентов, получавших силодозин в дозе 8 мг. Результаты этих исследований подтверждают, что прием силодозина приводит к улучшению симптомов нарушения мочеиспускания и снижению объема накапливаемой мочи у пациентов с АПЖ, причем эффективность силодозина аналогична таковой других антагонистов ɑ1-адренорецепторов [40-43].

Было также проведено открытое исследование с участием 36 мужчин с АПЖ, которым из-за серьезной степени заболевания или неэффективности других антагонистов ɑ-адренорецепторов было назначено оперативное вмешательство. В результате приема силодозина (ежедневно 2 раза в день в дозе 4 мг) уменьшился общий балл по IPSS и баллы по подшкалам "накопление мочи", "нарушение опорожнения мочевого пузыря", "остаточный объем мочи после мочеиспускания" и "качество жизни". У 29 из этих пациентов уродинамический анализ выявил, что терапия с использованием силодозина привела к увеличению максимальной цистометрической емкости и устранению гиперактивности детрузора у 40% пациентов. В исследовании зависимости потока мочи от давления участвовали 27 пациентов. После проведения терапии у 56% пациентов наблюдали улучшение параметров обструкции и снижение (р< 0,01) показателей давления детрузора и давления открытия, давления детрузора при максимальном оттоке мочи. На протяжении всего исследования случаев острой задержки мочеиспускания отмечено не было. При этом 44% всех пациентов принимали силодозин более 1 года. Авторы исследования сделали вывод, что силодозин допустимо использовать в отдельных случаях для лечения СНМП и с целью предотвращения оперативного вмешательства, однако для подтверждения этого заявления необходимо проводить дополнительные расширенные исследования [44]. В работах других авторов представлены аналогичные результаты [40].

Частота развития серьезных нежелательных эффектов в слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в США и странах Европы, была невысокой. Серьезные нежелательные эффекты, возможно связанные с применением силодозина, отмечали лишь для 3 пациентов из 1878 [31, 32]. Наиболее распространенными нежелательными эффектами были нарушения эякуляции, наблюдаемые у 9,7-28,1% получавших силодозин пациентов, при этом данные показатели составили 1,0-2,1 и 0-1,1% соответственно при приеме тамсулозина и плацебо [31, 32, 39]. Лишь 1,3-3,9% получавших силодозин пациентов прекратили участие в исследовании из-за развития нарушений эякуляции [31, 32, 39], что свидетельствует о том, что ее нельзя рассматривать как серьезный нежелательный эффект.

Также лишь 1 из 418 пациентов, получавших тамсулозин ежедневно в дозе 0,8 мг, прекратил участие в 40-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, при этом частота нарушения эякуляции составила 10% (тамсулозин в дозе 0,4 мг) и 26% (тамсулозин в дозе 0,8 мг) [45]. Был проведен дополнительный расширенный анализ нежелательных эффектов у 923 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях по силодозину. В основном нарушения эякуляции имели следующие проявления: оргазм без семяизвержения (23,4%), оргазм с пониженной интенсивностью семяизвержения (4,7%) и ретроградная эякуляция (0,4%) [46]. В двойном слепом перекрестном исследовании с участием 50 мужчин, которые случайным образом принимали однократную дозу 4 мг силодозина или плацебо, было отмечено снижение объема семени на 1,8 мл, что рассматривается как нежелательный эффект лечения [47].

Прочие нежелательные эффекты, отмеченные у менее чем 2% пациентов, принимавших силодозин, включали умеренную и продолжительную жажду, диарею, назофарингит и заложенность носа [32, 34, 39].

Заключение. В исследованиях было выявлено, что селективность силодозина по отношению к ɑ1A адренорецепторам является основной фармакологической причиной его низкой активности в сосудах и высокой в предстательной железе. Полученные данные были подтверждены результатами нескольких клинических исследований, продемонстрировавших быстрое начало действия, продолжительную эффективность силодозина при лечении больных АПЖ и хороший профиль безопасности препарата в отношении сердечно-сосудистой системы.

Литература
1. Girman C. J., Jacobsen S. J., Rhodes Т., Guess Н. А., Roberts R. O., Lieber M. M. Associаtion of health-related quality of life and benign prostatic enlargement. Eur Urol 1999; 35:277-84.
2. Wei J. T, Calhoun Е, Jacobsen S. J. Urologic diseases in America project: benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;173:1256-61
3. Parsons J. K., Bergstrom J., Silberstein J., Barrett-Connor E. Prevalence and characteristics of lower urinary tract symptoms in men aged > or = 80 years. Urology 2008;72:318-21.
4. Andersson K. E, Gratzke С. Pharmacology of alphal-adrenoceptor antagonists in the lower urinary tract and central nervous system. Nat Clin Pract Urol 2007;4:368-78.
5. Andersson K. E. Treatment-resistant detrusor overactivity underlying pharmacology and potential mechanisms. Int J Clin Pract Suppl 2006;151:8-16.
6. Roosen А, Chapple C. R, Dmochowski R. R. et аЬ А refocus on the bladder as the originator of storage lower urinary tract symptoms: а systematic reviewof the latest literature. Eur Urol 2009;56:810-20.
7. Nickel J. C.,SanderS.,Moon T.D. Ameta-analysis ofthevascularrelated safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int 3 Clin Pract 2008; 62;1547-59.
8. Schilit S, Benzeroual K. E. Silodosin: а selective alphalA-adrenergic receptor antagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia. din Ther 2009;31;2489-502.
9. Guimara'es S., Moura D. Vascular adrenoceptors; an update. Pharmacol Rev 2001;53:319-56.
10. Andersson K. E., Lepor Н., Wyllie M. G. Prostatic alpha 1-adrenoceptors and uroselectivity. Prostate 1997;30:202-15.
11. Shibata К., Foglar R., Horie К. et а! KMD-3213, а novel, potent, alpha lа-adrenoceptor-selective antagonist; characterization using recombinant human alpha 1-adrenoceptors and native tissues. Mol Pharmacol 1995;48:250-58.
12. Martin D. J. Preclinical pharmacology of alpha l-adrenoceptor antagonists. Eur Urol 1999;36(Suppl 1):35-41.
13. Lepor Н., Hill Ь. А. Silodosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia: pharmacology and cardiovascular olerability. Pharmacotherapy 2010;30:1303-12.
14. Strittmatter F., Hedlund P. Silodosin - from preclinical development Го clinical trials. Aging Health 2011;7:45-57.
15. Murata S., Taniguchi Т., Muramatsu I. Pharmacological analysis of the novel, selective alphal-adrenoceptor antagonist, KMD-3213, and its suitability as а tritiated radioligand. Br J Pharmacol 1999;127:19-26.
16.Murata S., Taniguchi Т., Takahashi M., Okada К., Akiyama К., Muramatsu I. Tissue selectivity of KMD-3213, an alpha(l)- adrenoreceptor antagonist, in human prostate and vasculature. J Urol 2000;164;578-83.
17.Yamagishi R, Akiyama К, Nakamura S et al. Effect of KMD-3213, an alpha la-adrenoceptor-selective antagonist, on the contractions of rabbit prostate and rabbit and rat aorta. Eur J Pharmacol 1996; 315: 73-9.
18. Moriyama N., Akiyama K., Murata S. et al. KMD-3213, а novel alphalAadreuoceptor antagonist, potently inhibits the functional alphal-adrenoceptor in human prostate. Eur J Pharmacol 1997;331:39-42.
19. Akiyama К., Нот М., Tatemichi S. et al. KMD-3213, а uroselective and long-acting alpha(la)-adrenoceptor antagonist, tested in а novel rat model. J Pharmacol Exp Ther 1999;291:81-91.
20. Akiyama К., Noto Н., Nishizawa О. et al. Effect of KMD-3213, an alphalA-adrenoceptor antagonist, on the prostatic urethral pressure and blood pressure in male decerebrate dogs. Int J Urol 2001; 8:177-83.
21. Tatemichi S., Tomiyama Y., Maruyama I. et al. Uroselectivity in male dogs of silodosin (KMD-3213), а novel drug for the obstructive component of benign prostatic hyperplasia. Neurourol Urodyn 2006;25:792-99.
22. Kobayashi S., Tomiyama Y., Tatemichi S., Hoyano Y., KobayashiМ., Yamazaki Y. Effects of silodosin and tamsulosin on the urethra and cardiovascular system in young and old dogs with benign prostatic hyperplasia. Eur J Pharmacol 2009;613;135-40.
23. Gu B. J., Ishizuka О., Igawa Y., Nishizawa О., Anderson K. E. Role of supraspinal alphal-adrenoceptors for voifling in conscious rats with and without bladder outlet obstruction. J Urol 2002;167:1887-91.
24. Yoshizumi М., Matsumoto-Miyai К., Yonezawa А., Kawatani M. Role of supraspinal and spinal alphal-adrenergic receptor subtypes in micturition reflex ш conscious rats. Am 3 Physiol Renal Physiol 2010;299:F785-91.
25. Yazaki J., Aikawa К., Shishido К. et al. Alphal-adrenoceptor antagonists improve bladder storage function through reduction of afferent activity ш rats with bladder outlet obstruction, Neurourol Urodyn 2011;30;461-67.
26. Yokoyama О., Ito Н., Aoki Y., Oyama N., Miwa Y., AkinoН. Selective alA-blocker improves bladder storage function in rats via suppression of С-fiber afferent activity. World 1Urol 2010;28:609-14.
27. Sun Y., MaLossi, Jacobs С, Chai T. C. Effect of doxazosin on stretchactivated adenosine triphosphate release in bladder urothelial cells from patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60; 351-56.
28. Yanase H., Wang Х., Momota Y., Nimura T., Kawatani М. The involvement of urothelial alphalA adrenergic receptor in controlling the micturition reflex. Biomed Res 2008;29:239-44.
29. Kurizaki Y., Ishizuka О., Imamura T. et а!. Relation between expression of а(1)-adrenoceptor mRNAs in bladder mucosa and urodynamic findings in men with lower urinary tract symptoms. Scand J Urol Nephrol 2011;45:15-9.
30. Morganroth J., Lepoe Н., HillL A., Volinn W., Hoel G. Effects of theselective alpha ^-adrenoceptor antagonist silodosin on ЕСGs of healthy men in а randomized, double-blind, placebo-and moxifloxacincontrolled study. Clm Pharmacol Ther 2010; 87:609-13.
31. Marks L. S., Gittelman M. C., Hill L. A. et al. Rapid efficacy of the highly selective a1A-adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies. J Urol 2009;181:2634-40.
32. Chapple C. R.,Montorsi F., Tammela T. L. J. et al. on behalf of the Еогореап Silodosin Study Group. Silodosin Study Group therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placeboand active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol 2011;59:342-52.
33. Nickel J. C., O'Leary M. P., Lepor Н. et al. Silodosin for men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: results of а phase П multicenter, double-blind, placebo controlled study. J Urol 2011; 186:125-31.
34. Kawabe К., Yoshida М., Нопппа Y, Silodosin Clinical Study Group. Silodosin, а rau alphalA-adrenoceptor-selective antagonist for treating benigu prostatic hyperplasia: results of а phase Ш randomized, placebo-controlled, double blind study in Japanese men. BJU Int 2006;98:1019-24.
35. MarksL. S., Gittelman M. C., HillL. A., Volinn W., Hoel G. Silodosin in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: а 9-month, ореп-label extension study. Urology 2009; 74: 1318-22.
36. European Medicines Agency. COMP Assessment report for Silodyx. Doc. Refs ЕМА!72316/2010.
37. MacDiarmid S. A., Hill L. A., Volinn W., Ное G. Lack of pharmacodynamic interaction of silodosin, а highly selective alphalaadrenoceptor alphalaadrenoceptor antagonist, with the phosphodiesterase-5 inhibitors sildenafil and tadalafil in healthy men. Urology 2010;75:520-25.
38. Michel M. C., Casi M., Antonellini А. Silodosin consistently improves nocturia in men with LUTS suggestive of ВРА, Analysis of three phase Ш placebo controlled studies. Eur Urol Suppl 2011;10; 121-22.
39. Yu H.J., Lin A.T., Yang S.S. et al. Non-inferiority of silodosin to tamsulosin ш treating patrents with lower urinary tract symptoms (LUTS) associated with benign prostatic hyperplasia (BPH). BJU Int. hi press. DOI:10.1111/j.1464-410X.2011.10233.
40. Магадана Y., Gotoh М., Komatsu T., Funahashi Y. et al. Efficacy of silodosin for relieving berugn prostatic obstruction: prospective pressure Мои study. J Urol 2009;182:2831-35.
41. Takao T., Tsujimura А., Kiuchi Н. et al. Early efficacy of silodosin in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Int 1Urol 2008;15;992-96.
42. Miyakita Н., Yokoyama E., Onodera Y. et al. Short term effects of crossover treatment with silodosin and tardsulosin hydrochloride for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2010;17:869-75.
43. Yokoyama Т., Нага R., Fukumoto К. et al. Effects of tluee types of alpha-1 adrenoceptor blocker on lower urinary tract symptoms and sexual function in males with benign prostatic hyperplasia. Int 1Urol 2011;18 225-30.
44. Yamanishi T., Mizuno Т., Tatsumiya К., Watanabe M., Kamai T., Yoshida К. Urodynamic effects of silodosiu, а new alpha IAadrenoceptor selective antagonist, for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Neurourol Urodyn 2010;29:558-62.
45. Lepor Н. Long term evaluation of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia: placebo-controlled, double-blind extension of phase III trial. Tamsulosin Investigator Group. Urology 1998; 51;901-906.
46. Roehrborn C. G., Kaplan З. А., Lepor Н., Volinn W. Symptomatic and urodynamic responses in patients with reduced or по seminal emission during silodosin treatment for LUTS and BPH. Prostate Cancer Prostatic Dis 2011;14:143-48.
47. Shimizu F., TaguriМ., Harada Y., Matsuyama Y., Sase К., Fujime M. Impact of dry ejaculation caused by highly selective alpha1Ablocker: randomized, double-blind, placebo-controlled crossover pilot study in healthy volunteer men. 7 Sex Med 2010;7:1277-83.