Опубликовано в журнале:
«Drugs», 2011, № 71 (7), с. 897-907

Силодозин
Лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Monique P. Curran
Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand

Резюме

Силодозин представляет собой антагонист a-адренорецепторов с высокой селективностью к подтипу a_1A по сравнению с подтипом a_1B.

В трёх исследованиях III фазы, проведённых в Европе и США у мужчин старше 50 лет, страдающих ДГПЖ, силодозин в дозе 8 мг 1 раз в сутки статистически значимо по сравнению с плацебо улучшал общий показатель по шкале IPSS, а также показатели IPSS, относящиеся к функциям накопления и опорожнения. В европейском исследовании силодозин был по меньшей мере столь же эффективен в отношении улучшения общего показателя IPSS, как и тамсулозин в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки.

Согласно post hoc анализу, силодозин статистически достоверно превосходил плацебо (все три исследования III фазы) и тамсулозин (европейское исследование III фазы) в отношении одновременного уменьшения никтурии, частоты мочеиспускания и неполного опорожнения мочевого пузыря.

Долговременные открытые исследования продемонстрировали, что силодозин поддерживает ослабление симптомов ДГПЖ в течение 1 года.

Как правило, силодозин хорошо переносится, а нежелательные явления (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы выражены минимально. Нарушения эякуляции (феномен, характерный для всего класса a_1A-адреноблокаторов) — самый частый побочный эффект силодозина, однако лишь отдельные пациенты отказываются из-за этого НЯ от приема препарата.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — одно из самых распространенных заболеваний у мужчин; его частота нарастает с возрастом [1,2]. ДГПЖ—это гистологический диагноз; она характеризуется пролиферацией гладкомышечных и эпителиальных клеток в переходной зоне предстательной железы [3, 4]. Клинически ДГПЖ проявляется симптомами нижних мочевых путей (СНМП). СНМП разделяются на три категории: нарушения накопления мочи (симптомы раздражения), расстройства опорожнения (обструктивные симптомы) и симптомы, возникающие после мочеиспускания [5]. При тяжелой степени ДГПЖ наступает инфравезикальная обструкция, которая ведет к острой или хронической задержке мочи. СНМП, обусловленные ДГПЖ, могут значительно снижать качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем [3].

Ведение пациентов с ДГПЖУ СПНМП зависит от тяжести симптомов и включает выжидательное наблюдение, медикаментозную терапию, минимально инвазивные вмешательства и, наконец, хирургическое лечение [2, 3, 6, 7]. Медикаментозное лечение состоит в назначение a₁-адреноблокаторов (например, силодозина [Rapaflo^®; Silodyx^®; Silosin^®; Thrupas^®; Urief^®; Urorec^®], альфузозина, доксазозина, тамсулозина или теразозина) либо ингибиторов 5а-редуктазы (финастерида, дутастерида).

У человека описано три типа a₁-адренорецепторов: a_1A, a_1B и a_1D [8]. a_1A-адренорецепторы (они локализуются в предстательной железе, в основании и шейке мочевого пузыря, а также в простатической части уретры) опосредуют сокращение гладкомышечных клеток в тканях этих органов [9, 10]. Первые из a₁-адреноблокаторов были неселективными и часто вызывали нежелательные явления (например, ортостатическую гипотензию), обусловленные снижением АД. Лечение ДГПЖ высокоселективными a_1A-адреноблокаторами редко сопровождается НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы.

В настоящей статье анализируются фармакологические характеристики, терапевтическая эффективность, а также переносимость силодозина у мужчин с ДГПЖ. Использованы данные исследований, в которых силодозин применялся в дозе 8 мг 1 раз в сутки (эта доза одобрена в США [ 11 ] и Европе [12]).

Поиск медицинской литературы (опубликованной и неопубликованной) по терапии симптомов ДГПЖ силодозином, начиная с 1996 г., проводился по базам данных (включая MEDLINE, EMBASE и внутреннюю базу AdisBase), спискам литературы опубликованных статей, регистрам/базам данных клинических исследований и на веб-сайтах (в т. ч. на сайтах регионарных регуляторных органов и на сайте производителя препарата). Кроме того, у компании-производителя силодозина была затребована дополнительная информация (в т. ч. неопубликованные данные). Результаты поиска последний раз были обновлены 28 апреля 2011 г.

1. Фармакодинамический профиль

Механизм действия

• Силодозин представляет собой антагонист постсинаптических a₁-адренорецепторов, которые находятся в капсуле предстательной железы, мочеиспускательном канале и треугольнике мочевого пузыря [13-19]. Блокада a₁-адренорецепторов силодозином препятствует их связыванию с нейромедиатором норадреналином, в результате чего происходит расслабление гладкомышечной ткани мочевого пузыря и предстательной железы, что приводит к облегчению мочеиспускания.
• Исследования in vitro показали, что сродство силодозина к подтипу адренорецепторов a_1A больше, чем к подтипам a_1B (> 100 раз) и a_1D- (> 50 раз) (рис. 1) [17, 18, 20, 21]. Предполагается, что повышенная избирательность силодозина в отношении a_1A-адренорецепторов по сравнению с a_1B-адренорецепторами снижает риск возникновения сердечно-сосудистых НЯ.
• Согласно результатам исследования in vitro, селективность силодозина в отношении a_1A-адренорецепторов по сравнению с a_1B-адренорецепторами примерно в 17 раз больше, чем у тамсулозина (см. рис. 1) [20].
• Как показал ряд исследований in vitro и in vivo, силодозин обладает большей селективностью в отношении тканей нижних мочевых путей по сравнению с тканями аорты, селезёнки и печени. [15, 20, 22, 23]. В исследовании in vitro [15] продемонстрировано, что сродство силодозина к ткани предстательной железы человека примерно в 200 раз выше, чем к ткани аорты. Согласно исследованию, в котором оценивалось сокращение гладкомышечных клеток в ответ на норадреналин, сродство силодозина к ткани предстательной железы человека в 100 раз выше, чем к ткани брыжеечной артерии человека [15].

Рис. 1. Селективность силодозина в отношении адренорецепторов подтипа а1Д по сравнению с подтипами a_1В- и a_1D-. Исследование связывания с рецепторами было выполнено на полученных от мышей клетках LM (tk-), на которых экспрессировались различные подтипы а1-адренорецепторов человека [20,21]

Влияние на уродинамику

• Силодозин быстро улучшает функцию опорожнения мочевого пузыря [24-26]. Анализ данных двух крупных исследований III фазы, в которых участвовали мужчины с ДГПЖ (более подробное описание дизайна см. в разд. 4), показал, что силодозин приводит к статистически значимо большему улучшению максимальной скорости потока мочи (Qmax) по срав нению с плацебо (2,8 vs 1,5 мл/с; р < 0,0001); оценка проводилась через 2-6 ч после приема начальной дозы, исходная Qmax равнялась 8,7 и 8,9 мл/с соответственно [24]. Улучшение Qmax у лиц, принимавших силодозин, сохранялось в течение всех 12 нед. исследования (см. разд. 4).
• Согласно открытому несравнительному проспективному исследованию давления в мочевом пузыре и мочеиспускания у 57 мужчин с ДГПЖ, силодозин уменьшал инфравезикальную обструкцию [25]. Через 4 нед. лечения силодозином в дозе 8 мг/сут средний индекс инфравезикальной обструкции снизился статистически значимо — с 60,6 до 33,8 (р< 0,0001).
• Силодозин улучшает функцию накопления мочевого пузыря [25]. В проспективном исследовании по изучению давления в мочевом пузыре и функции мочеиспускания показано, что средний объем мочевого пузыря в момент первого позыва к мочеиспусканию повысился со 113 (исходно) до 140 мл (через 4 нед. терапии силодозином). Подробности влияния силодозина на функцию накопления мочевого пузыря по данным исследований приводятся в разд. 4. Исследования in vivo наводят на мысль, что силодозин улучшает функцию накопления мочевого пузыря, подавляя активность афферентных С-волокон, идущих от мочевых путей; этот эффект опосредован антагонизмом препарата с а_1D-адренорецепторами [27].

Влияние на сердечно-сосудистую систему

• Применение a₁-адреноблокаторов связано с ортостатическим снижением АД, однако в клинических исследованиях силодозина частота возникновения ортостатической гипотензии была низкой (см. разд. 5).
• Анализ объединенных данных двух 12-не-дельных исследований III фазы, в которых участвовали мужчины с ДГПЖ (дизайн этих работ описан в разд. 4) [11], показал, что тест на ортостатическую гипотензию через 1 и 3 мин после вставания был положителен соответственно у 1,3 и 1,9 % из 466 пациентов, получавших силодозин, и у 0,4 и 0,4 % из 457 лиц, принимавших плацебо. Тесты на постуральную гипотензию проводились через 2-6 ч после приема препарата. Положительным результатом теста считалось снижение систолического артериального давления (САД) > 30 мм рт. ст., диастолического артериального давления (ДАД) > 20 мм рт. ст. или повышение ЧСС > 20 уд./мин. При использовании критериев снижения САД или ДАД > 20 мм рт. ст. либо изменения ЧСС > 20 уд./мин ортостатический тест был положительным у 1,5 и 3 % пациентов, принимавших силодозин, и у 0,8 и 0,4 % лиц, получавших плацебо, через 1 и 3 мин после вставания соответственно [11, 28]. Следует отметить, что ортостатическая гипотензия в анамнезе была одним из критериев исключения из этих исследований.
• Как показало исследование у 183 здоровых мужчин, силодозин не влияет на параметры ЭКГ, в частности на интервал QT [29]. 5-дневное лечение терапевтическими (8 мг/сут) или повышенными терапевтическими (24 мг/сут) дозами силодозина по сравнению с плацебо не привело к каким-либо статистически или клинически значимым изменениям ЧСС, сегмента PR. комплекса QRS или морфологии ЭКГ. Скорректированное среднее изменение между группами силодозина и плацебо по скорректированному интервалу QT от исходного к 5-му дню составило менее 5 мс во все моменты времени (-0,2 ... +3,4 мс на фоне приема 8 мг/сут силодозина и -2,9 ... +1,6 мс — при дозе 24 мг/сут), нижняя граница всех 90%-х доверительных интервалов была ниже 10 мс.
• У пациентов с ДГПЖ, получавших силодозин в рамках исследований III фазы или длительных исследований (см. разд. 5), клинически значимых изменений ЭКГ не отмечено [18, 24, 30].

Влияние на эякуляцию

• Нарушения эякуляции — ПЯ, характерное для всего класса a₁-адреноблокаторов [31]. Антагонизм силодозина в отношении a_1A-адренорецепторов, находящихся в семявыносящих протоках и семенных пузырьках, связан с нарушениями эякуляции, т. е. частичным или полным отсутствием выброса спермы; данные получены у здоровых добровольцев [32, 33]. После отмены силодозина средний объем эякулята восстанавливается [11, 12, 18,33].
• Частота нарушений эякуляции в исследованиях III фазы приведена в разд. 5.

2. Фармакокинетический профиль

• Силодозин быстро всасывается [11, 12]. Средние равновесные фармакокинетические параметры при приеме 8 мг/сут силодозина вместе с пищей у здоровых мужчин приведены в табл. 1. При наращивании дозы фармакокинетические параметры силодозина меняются линейно [11,12].
• Абсолютная биодоступность силодозина составляет приблизительно 32 % [11, 12].
• При приеме вместе с пищей пиковая концентрация в сыворотке Сmax снижается примерно на 30 %, время до достижения Сmax увеличивается примерно на 1 ч, однако площадь под фармакокинетической кривой (AUC) меняется незначительно [12]. Рекомендуется принимать силодозин вместе с пищей (см. разд. 6). Объем распределения силодозина равен 0,81 л/кг, препарат примерно на 97 % связывается с белками [12]. Силодозин не проникает в клетки крови [12].
• Силодозин метаболизируется УДФ-глюкуронозилтрансферазой-2В7 (UGT2B7), алкоголь- и альдегиддегидрогеназой, а также цитохромом Р450 ЗА4 (CYP3A4) [11, 12]. Основной циркулирующий метаболит силодозина — это конъюгат с глюкуроновой кислотой, который метаболически активен и имеет большую AUC, чем силодозин [11]. Силодозина глюкуронид связывается с белками на 91% [11].
• Силодозин экскретируется (преимущественно в виде метаболитов) с мочой (- 34 %) и калом (- 55 %) [12]. Период полу выведения (Т1/2) силодозина и его конъюгата с глюкуроновой кислотой составляет около 11 и 18 ч соответственно, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки (см. разд. 6) [12]. Суммарный клиренс силодозина равен 0,28 л/ч/кг [11].
• Фармакокинетический профиль силодозина и его метаболитов у пожилых пациентов (в т. ч. старше 75 лет) не меняется [12].
• Фармакологический профиль силодозина не меняется у пациентов с умеренным снижением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда— Пью) по сравнению со здоровыми мужчинами [11, 12]. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика силодозина не изучалась.
• У мужчин с умеренным снижением функции почек по сравнению со здоровыми лицами AUC для общего силодозина (связанного и несвязанного) увеличивается примерно в 3 раза, а Т — в 2 раза [11, 12]. У пациентов со сниженной функцией почек по сравнению с лицами с нормальной функцией повышен уровень a₁-кислого гликопротеида (который связывает силодозин); этот показатель положительно коррелирует с возрастанием общей концентрации силодозина в плазме [13]. Однако плазменная AUC для несвязанного силодозина (более чувствительный показатель повышенного риска НЯ) увеличивается в меньшей степени (примерно в 2 раза) [11, 12]. При умеренном снижении функции почек рекомендуется уменьшить дозу силодозина; при тяжелой почечной недостаточности применять силодозин не следует (см. разд. 6).

Таблица 1. Фармакокинетические показатели силодозина у 16 здоровых мужчин (средний возраст 55 лет), получавших 8 мг препарата 1 раз в сутки вместе с пищей в течение 7 дней [12]

Показатель	Среднее значение
Cmax	87 нг/мл
tmax	2,5 ч
t1/2b	-11 ч
AUC24	433 нг/ч/мл

AUC24 — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» за 24 ч; Cmax — максимальная концентрация в плазме; t1/2b — период полувыведения; tmax — время до достижения Cmax.

3. Лекарственные взаимодействия

• Силодозин метаболизируется при посредстве ферментов CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7, а также служит субстратом для гликопротеида Р, поэтому вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, могут влиять на концентрацию в плазме силодозина и его метаболитов [11, 12].
• Прием силодозина вместе с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом или ритонавиром) или гликопротеида Р (например, циклоспорином) может увеличить Сгтх и AUC данного препарата. Поэтому силодозин не рекомендуется применять совместно с сильными ингибиторами С YP3A4 [11, 12]. Совместный прием силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4 (например, дилтиазема) повышает AUC силодозина примерно на 30 %, но Cmax и Т1/2 при этом не меняются и коррекции дозы силодозина не требуется [12].
• Потенциальное взаимодействие между силодозином и другими антагонистами а-адренорецепторов не изучалось [11, 12]. Совместно применять эти препараты и силодозин не рекомендуется.
• Перекрестное исследование, в котором участвовали 22 мужчины в возрасте 45-78 лет с нормальным АД, продемонстрировало, что одновременное применение силодозина и ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафила и тадалафила в максимальной рекомендуемой дозе) не сопровождалось клинически значимыми изменениями САД, ДАД или ЧСС по данным ортостатических тестов [11,12, 34]. Всего было проведено 154 ортостатических теста в каждый 12-часовой период после совместного приема по одной дозе силодозина и силденафила, тадалафила или плацебо; число положительных на 1-й минуте ортостатических тестов составило 34, 35 и 34, на 3-йминуте—23,24 и 19 соответственно [34]. Максимальное среднее снижение ортостатического САД или ДАД либо повышение ортостатической ЧСС для силденафила по сравнению с плацебо к 1-й минуте составило - 1,3 мм рт. ст., -0,1 ммрт. ст. и +1,7 уд./мин соответственно. Максимальная разница между тадалафилом и плацебо равнялась -2,3 мм рт. ст. для САД, -2,2 мм рт. ст. для ДАД и +0,6 уд./мин для ЧСС.

4. Терапевтическая эффективность

Исследования III фазы

Характеристика больных и дизайн исследований

Эффективность силодозина у мужчин в возрасте 50 лет и старше с умеренными или тяжелыми симптомами ДГПЖ оценивалась в трех 12-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы, в которых использовались плацебо (американские [11, 12, 18, 24] и европейское исследования [11, 12, 18, 30]) или активный препарат сравнения (только европейское исследование [24, 30]).

Средний возраст участников равнялся 64-66 годам, большинство из них относилось к европеоидной расе (89 % в американских исследованиях и 100 % — в европейском) [11, 18, 24, 30]. Критерии включения и исключения перечислены в табл. 2.

Таблица 2. Критерии включения и исключения в исследованиях силодозина III фазы, касавшиеся мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (см. также табл. 4, где приведена дальнейшая информация о дизайне этих исследований) [11, 12, 18, 24, 30]

	Первое американское [11, 18, 24], второе американское [11, 12, 18, 24] и европейское [12, 18, 30] исследования
Критерии включения	ОП IPSS ≥ 13 баллов Qmax 4-15 мл/с Минимальный объем выделенной мочи ≥ 125 мл
Критерии исключения	Объем остаточной мочи > 250 мл исключения (данные УЗИ) Ортостатическая гипотензия в анамнезе Некоторые заболевания (например, рак предстательной железы или мочевого пузыря) Прием препаратов (например, а-адреноблокаторов, ингибиторов 5а-редуктазы), могущих исказить результаты исследования
	Американские	Европейское
	> 30 % снижение ОП IPSS или повышение Qmax на 3 мл/с во время вводного периода	> 25 % снижение ОП IPSS во время вводного периода
IPSS — International Prostate Symptom Score; Qmax — максимальная скорость потока мочи; ОП — общий показатель.

В двух исследованиях, проведенных в США, 923 мужчины были рандомизированы для получения 8 мг силодозина 1 раз в сутки вместе с пищей или плацебо [11, 12, 18, 24]. В европейском исследовании было рандомизировано 955 мужчин для приема 8 мг силодозина 1 раз в сутки вместе с пищей, тамсулозина в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки или плацебо [12, 24, 30]. Во всех исследованиях 12-недельному периоду лечения предшествовал 4-недельный период приема плацебо.

Детали оценки эффективности в этих исследованиях приведены в табл. 3 [18, 24, 30]. Основным оцениваемым показателем во всех трех исследованиях III фазы было изменение общего показателя IPSS к 12-й неделе по сравнению с исходным.

Таблица 3. Оценка эффективности силодозина в исследованиях III фазы, в которых участвовали мужчины с доброкачественной гиперплазией предстательной железы [18,24,30]

Описание	Показатель
IPSS	Общий показатель Сумма баллов по 7 вопросам (максимально 6 баллов каждый), оценивающих симптомы ДГПЖ Клинически значимым считалось снижение общего показателя IPSS > 4 баллов Шкала функции накопления мочевого пузыря Сумма баллов по 3 вопросам, оценивающих учащенное мочеиспускание, императивные позывы и никтурию Шкала нарушений мочеиспускания Сумма баллов по 4 вопросам, касающимся затрудненного начала мочеиспускания, неполного опорожнения мочевого пузыря, прерывистости мочеиспускания и вялой струи Качество жизни, связанное со здоровьем 8-й вопрос IPSS, ответ на который оценивается от 0 (отличное) до 6 баллов (ужасное)
Qmax	Максимальная скорость потока мочи в мл/с
Пациенты с ответом по IPSS	Доля пациентов (%) со снижением показателей IPSS ≥ 25 % по сравнению с исходными
Пациенты с ответом по Qmax	Доля пациентов (%) с повышением Qmax ≥ 30 % по сравнению с исходной
IPSS — International Prostate Symptom Score; Qm мальная скорость потока мочи.

Результаты исследований

Сравнение с плацебо

• Силодозин более эффективно, чем плацебо, ослаблял симптомы ДГПЖ у мужчин старше 50 лет. Изменения общего показателя IPSS к 12-й неделе по сравнению с исходным во всех трех исследованиях III фазы для силодозина были статистически значимо большими, чем для плацебо (р < 0,001; табл. 4) [11, 12, 18, 24, 30]. Кроме того, к 12-й неделе изменения показателей IPSS, оценивающих функции накопления и опорожнения мочевого пузыря, у получавших силодозин мужчин были более выраженными, чем у принимавших плацебо (см. табл. 4).
• Силодозин быстро ослабляет симптомы ДГПЖ [18, 24,30]. Через 3-4 дня силодозин по сравнению с плацебо вызывал статистически значимо более сильное снижение общего показателя IPSS (—4,2 vs -2,3; р < 0,0001), показателей функции накопления (-1,4 vs -0,8; р = 0,0002) и опорожнения (-2,8 vs -1,4; р < 0,0001), согласно анализу объединенных данных американских исследований [24]. Аналогично в европейском исследовании силодозин по сравнению с плацебо обеспечивал статистически значимо более сильное снижение общего показателя IPSS в первую неделю лечения (р < 0,001) [30]. Силодозин также улучшал Qmax в первую неделю лечения по сравнению с плацебо в обоих американских исследованиях III фазы (р < 0,001; см. разд. 1) [24].
• В обоих американских исследованиях среднее изменение к 12-й неделе Qmax по сравнению с исходным значением было статистически значимо более выраженным у принимавших силодозин по сравнению с получавшими плацебо (р < 0,001) [18, 24]; в то же время в европейском исследовании различия не достигли статистически значимой величины (см. табл. 4) [18, 30].
• Согласно post hoc анализу всех трех исследований III фазы [14], доля пациентов, сообщивших об одновременном улучшении в от ношении неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенного мочеиспускания и никтурии, среди получавших силодозин была выше, чем среди получавших плацебо; это касалось как изученной выборки в целом (30,5 vs 20,2 %; р < 0,0001), так и подгруппы мужчин, у которых исходно количество мочеиспусканий за ночь составляло 2 и более (34,9 vs 23,2 %; р < 0,0001).
• У отдельных пациентов наличие нарушений эякуляции (см. разд. 5) может свидетельствовать о более высокой эффективность силодозина [31,35, 36]. Согласно post hoc анализу двух американских исследований III фазы, вероятность достичь улучшения общего показателя IPSS на 3 балла и более, а также Q — минимум на 3 мл/с к концу лечения была в 1,75 раза выше у 131 мужчины с нарушениями эякуляции во время терапии силодозином, чем у 335 пациентов, у которых такие нарушения не возникли (р = 0,0127) [35]. Для подтверждения этих выводов необходимы проспективные исследования, чтобы продемонстрировать статистически значимые различия результатов лечения силодозином у пациентов с нарушениями эякуляции и без них.
• В целом силодозин связан с улучшением качества жизни (КЖ). В европейском исследовании во все моменты времени улучшение КЖ вследствие симптомов, связанных с мочеиспусканием (8-й вопрос IPSS; см. табл. 3), было статистически более выражено у пациентов, получавших силодозин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (-1,1 vs -0,8 к 12-й неделе; р = 0,002) [30]. Кроме того, post hoc анализ показал, что силодозин по сравнению с плацебо статистически значимо улучшал КЖ в течение одного из 12-недельных американских исследований и на 1, 2 и 4-й неделях другого американского исследования (значение р не приводится) [18].

Таблица 4. Эффективность силодозина в дозе 8 мг 1 раз в сутки у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы [11, 12, 18, 24, 30]. Исследования были рандомизированными двойными слепыми многоцентровыми и проводились в США или Европе. Доза тамсулозина составляла 0,4 мг/сут. Все препараты применялись в виде капсул. Анализы данных за 12-ю неделю касались популяции «intent-to-treat»; использовался перенос данных последнего наблюдения вперед

Исследование	Препарат	Число пациентов	IPSS Общий показатель, баллы		IPSS Функция накопления, баллы		IPSS Нарушения мочеиспускания, баллы		Qmax, мл/с
			исходно	среднее изменение vs исходно	исходно	среднее изменение vs исходно	исходно	среднее изменение vs исходно	исходно	среднее изменение vs исходно
Первое американское [11, 12, 18,24]	Силодозин	233	22	–6,5**	9,3a	–2,3**	12,0a	–4,2**	9,0	2,2**
	Плацебо	228	21	–3,6	9,3a	–1,4	12,0a	–2,2	9,0	1,2
Второе американское [11, 12, 18,24]	Силодозин	233	21	–6,3**	9,3a	–2,4**	12,0a	–3,9**	8,4	2,9**
	Плацебо	229	21	–3,4	9,3a	–1,3	12,0a	–2,1	8,7	1,9
Европейское [12, 18,30]	Силодозин	371	19	–7,0**	7,9	–2,5*	11,3	–4,5**	10,78	3,8
	Тамсулозин	376	19	–6,7**,b	7,9	–2,4*	11,0	–4,2**	10,27	3,5
	Плацебо	185	19	–4,7	8,0	–1,8	11,3	–2,9	10,32	2,9
a Исходные значения в обоих исследованиях [24]. b Скорректированное среднее различие по общему показателю IPSS в популяции «per-protocol» было равно 0,4 (95% ДИ –0,4 ... +1,1); это свидетельствует о том, что силодозин не уступал тамсулозину (пограничное значение не меньшей эффективности –1,5). IPSS — International Prostate Symptom Score; Qmax — максимальная скорость потока мочи. * p = 0,002 vs плацебо; ** p < 0,001 vs плацебо.

Сравнение с тамсулозином

• Согласно данным европейского исследования, силодозин по меньшей мере не уступает по эффективности тамсулозину в отношении снижения общего показателя IPSS (см. табл. 4) [30]. Как силодозин, так и тамсулозин статистически значимо по сравнению с плацебо снижали показатели IPSS к 12-й неделе (р < 0,001; см. табл. 4). К 12-й неделе силодозин количественно более выраженно снижал общий показатель IPSS, чем тамсулозин, но различия не достигли статистически значимой величины (см. табл. 4).
• Доля пациентов с улучшением по шкале IPSS (определение приведено в табл. 3) была статистически значимо больше в группе силодозина (66,8 %) или тамсулозина (65,4 %), чем в группе плацебо (50,8 %; в обоих случаях p < 0,001) [30]. Доля пациентов с ответом по показателю Qmax (определение см. в табл. 3) в группе силодозина была равна 46,6 %, тамсулозина — 46,5 % по сравнению с 40,5 % в группе плацебо, однако статистически значимые различия между группами активных препаратов отсутствовали [18, 30].
• Согласно post hoc анализу европейского исследования, доля пациентов, которые сообщили об одновременном улучшении чувства неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенного мочеиспускания и никтурии, была статистически значимо выше у принимавших силодозин по сравнению с получавшими тамсулозин или плацебо (в обоих случаях р < 0,05); это было справедливо как для исследованной выборки в целом, так и подгруппы пациентов, у которых исходно количество мочеиспусканий за ночь составляло 2 и более (рис. 2) [14].

Рис. 2. Доля мужчин (%), сообщивших об одновременном ослаблении чувства неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенного мочеиспускания и никтурии, согласно post hoc анализу европейского исследования III фазы (его дизайн подробно описан в разд. 4), в рамках которого пациенты получали силодозин (SIL), тамсулозин (ТАМ) или плацебо (PL) [14].. Приводятся данные для всех пациентов и для подгруппы пациентов, у которых имелось 2 и более мочеиспускания за ночь. ^a р < 0,05 vs PL; ^bр < 0,05 vs ТАМ.

Длительное лечение

По завершении 12-й недели двойных слепых исследований III фазы пациенты могли продолжить лечение силодозином в дозе 8 мг/сут в рамках одного из двух длительных открытых исследований [18, 37]. После завершения американских исследований III фазы в первое из длительных исследований был набран 661 мужчина [37], а после завершения европейского исследования III фазы во второе длительное исследование было набрано 509 пациентов [18]. Хотя главной целью этих длительных исследований была оценка переносимости силодозина при длительном приеме, оценивалась также и его эффективность [18, 37].

• Длительное (до 52 нед.) лечение силодозином обеспечивало устойчивое ослабление симптомов ДГПЖ [18, 37]. У мужчин, ранее получавших силодозин в рамках 12-недельных двойных слепых исследований III фазы, улучшение общего показателя IPSS сохранялось и в ходе терапии силодозином в рамках 40-недельных длительных исследований. Среднее снижение показателей по шкале IPSS во время дли тельных исследований было небольшим: -1 балл в американском (р < 0,01 vs по сравнению с исходным [37]) и -0,82 балла в европейском (значение р не приводится [18]). Во время длительных исследований у пациентов, которые ранее принимали плацебо в рамках двойных слепых исследований, после перевода на силодозин достигнуто среднее снижение общего показателя IPSS > 2 баллов: -3,0 (р < 0,001) [37] и-2,7 (значение р не приводится) [18].

5. Профиль переносимости

Информация о переносимости доступна из плацебоконтролируемых двойных слепых исследований (включивших 931 мужчину, получавшего 8 мг/сут силодозина, и 733 — плацебо) и двух открытых длительных исследований [11, 12, 14, 18, 24, 30, 37]. В общем анализе переносимости силодозина использованы данные 1581 пациента, принимавшего силодозин в дозе 8 мг/сут, 961 из которых получал препарат минимум 6 мес, а 384 — в течение 1 года [12, 18].

Общий профиль переносимости

• В целом силодозин хорошо переносится [11, 12, 14, 18, 30, 37]. Анализ плацебо-контролируемых исследований показал, что НЯ наблюдались у 268/931 (28,8 %) пациентов, получавших силодозин, у 111/384 (28,9 %) — тамсулозин и у 66/733 (9 %) — плацебо [14, 18]. Согласно общему анализу переносимости, 32 % из 1581 мужчины, принимавшего силодозин, сообщили хотя бы об одном НЯ, возникшем во время лечения [14].
• Как показал анализ плацебо-контролируемых исследований, самыми частыми НЯ (> 1 %) при терапии силодозином были нарушения эякуляции, головокружение, ортостатическая гипотензия, заложенность носа, головная боль и диарея (рис. 3) [12, 14,18].
• Нарушения эякуляции — побочный эффект, характерный для всего класса антагонистов a₁-адренорецепторов [31]. Нарушения эякуляции (также описываемые как ретроградная эякуляция согласно Medical Dictionary for Regulatory Activities [38]) были самым частым побочным эффектом (21,5 %) в плацебо-контролируемых исследованиях [12, 14, 18]. В европейском исследовании нарушения эякуляции значительно чаще отмечались при приеме силодозина (14 %), чем тамсулозина (2 %) или плацебо (1,1 %) (значение р не приводится) [18, 30]. Согласно общему анализу переносимости, о нарушении эякуляции сообщило 23,6 % из 1581 пациента, 3,9 % пациентов из-за этого НЯ прервали прием препарата. Нарушения эякуляции могут отрицательно сказаться на фертильности мужчины, однако они исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата (см. разд. 1) [12].
• Интраоперационный синдром вялого зрачка (ИСВЗ, вариант синдрома малого зрачка) описан при операциях по поводу катаракты у некоторых больных, получавших антагонисты a₁-адренорецепторов [12]. Силодозин не рекомендуется применять у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты [12]. ИСВЗ зарегистрирован в длительном открытом американском исследовании (единственный случай) [11], а также при пострегистрационном наблюдении в Японии [18] — это произошло до того, как исследователи были предупреждены об этом НЯ. В европейском исследовании пациентов предупреждали о риске ИСВЗ, ни одного случая этого синдрома отмечено не было [30].

Профиль переносимости со стороны сердечнососудистой системы

• Профиль переносимости силодозина в этом отношении благоприятен [39]: так, частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых исследованиях составила 1,2 % для силодозина и 1 % для плацебо (см. рис. 3 и разд. 1) [11, 12, 18, 30]. Однако стоит отметить, что наличие ортостатической гипотензии в анамнезе было одним из критериев исключения из этих исследований (см. табл. 2). При наличии ортостатической гипотензии в анамнезе назначать силодозин не рекомендуется (см. разд. 6). В редких случаях снижение АД сопровождается обмороками [12].
• У пациентов, одновременно получавших антигипертензивные препараты (в большинстве случаев — средства, действующие на систему ренин-ангиотензин, антагонисты а-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов и диуретики), силодозин не повышал частоту возникновения ортостатической гипотензии [14, 18]. В плацебо-контролируемых исследованиях ортостатическая гипотензия зарегистрирована у 1,7 % из 286 мужчин, получавших силодозин и антигипертензивные препараты, у 1,9 % из 212 — плацебо и антигипертензивные препараты, у 0,9 % из 645 получавших силодозин без антигипертензивных препаратов и у 0,6 % из 521 получавших плацебо без антигипертензивных препаратов [40]. Комбинированный анализ данных пациентов, которые получали силодозин во всех исследованиях, показал, что частота возникновения ортостатической гипотензии составила 1,4 % у 500 лиц, принимавших силодозин и антигипертензивные препараты, и у 1,2 % из 1081 человека, получавшего силодозин без таких препаратов [18, 40].
• Согласно данным плацебо-контролируемых и длительных исследований, терапия силодозином не была связана с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей, основных физиологических показателей, а также параметров ЭКГ [18]. В европейском исследовании не отмечено клинически или статистически значимых изменений АД или ЧСС по сравнению с плацебо [30]. См. также разд. 1, где содержится обзор влияния силодозина на ЭКГ в исследовании у здоровых добровольцев.

Рис. 3. Доля участников (%) плацебо-контролируемых исследований, сообщивших о нежелательных явлениях. Данные получены из объединенного анализа рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы, в рамках которых мужчины с ДГПЖ получали силодозин в дозе 8 мг/сут (n = 931) или плацебо (n = 733) [14, 18]. Переносимость оценивалась у всех рандомизированных пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу силодозина или плацебо

6. Дозировка и прием

Доза силодозина, рекомендованная в США и Европе для облегчения симптомов ДГПЖ, составляет 8 мг внутрь 1 раз в сутки вместе с пищей, принимать препарат предпочтительно в одно и то же время [11, 12].

При умеренном снижении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется (США [11], Европа [12]) назначать 4 мг силодозина 1 раз в сутки. Согласно европейским рекомендациям [12], в зависимости от переносимости препарата у таких пациентов через 1 нед. приема дозу можно повысить до 8 мг 1 раз в сутки.

Силодозин не рекомендуется применять у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе, а также в комбинации с другими антагонистами а-адренорецепторов [11, 12].

Симптомы рака предстательной железы и ДГПЖ частично совпадают, более того, эти заболевания могут развиваться одновременно, поэтому перед началом терапии силодозином пациента нужно обследовать, чтобы исключить наличие рака предстательной железы [11, 12].

Детальные сведения об использовании силодозина у особых групп больных, противопоказаниях, предосторожностях и лекарственных взаимодействиях содержатся в рекомендациях по применению, выпущенных производителем [11, 12].

7. Статус в настоящее время

Силодозин был зарегистрирован в 2006 г в Японии, в 2008 г. в США [11] и в 2009 г в Европе [18]. По данным 12-недельных клинических исследований III фазы, силодозин в дозе 8 мг 1 раз в сутки значительно превосходит плацебо и, по меньшей мере, не уступает тамсулозину в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки по улучшению общего показателя IPSS, а также показателей IPSS, относящихся к функции накопления и опорожнения мочевого пузыря. Силодозин по сравнению с плацебо быстро облегчает симптомы ДГПЖ, причем улучшение общего показателя по шкале IPSS отмечалось уже в течение первой недели после начала приема силодозина. Устойчивый эффект силодозина продемонстрирован в двух длительных исследованиях, в которых более 900 пациентов получали силодозин минимум 6 мес, а у более 300 лиц продолжительность терапии составила 12 мес. Результаты post hoc анализов свидетельствуют, что силодозин статистически значимо превосходит плацебо (все три исследования) и тамсулозин (европейское исследование) по одновременному ослаблению никтурии, учащенного мочеиспускания и неполного опорожнения мочевого пузыря.

Силодозин в целом хорошо переносится, и риск возникновения осложнений со стороны сердечнососудистой системы минимален. Самым частым НЯ силодозина, зарегистрированным в клинических исследованиях, было нарушение эякуляции (НЯ, характерное для всего класса a_1A-адреноблокаторов), однако лишь отдельные пациенты прерывали терапию из-за него.

Благодарности и конфликты интересов

Рукопись рецензировали: J.M. Flack, Wayne State University, Детройт (США); S. Gravas, Department of Urology, University Hospital of Larissa, Ларисса (Греция); M.C. Michel, Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Academic MedicalCenter, Амстердам (Нидерланды).

M.C. Michel — консультант в Recordati.

При подготовке настоящего обзора внешние источники финансирования не использовались. Во время внешнего рецензирования производителю препарата была предоставлена возможность комментировать эту статью. На основании полученных комментариев в статью внесены изменения, оправданные с научной и редакторской точек зрения.

Адрес для переписки: Monique P. Curran, Adis, a Wolters Kluwer Business, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Mairangi Bay, North Shore 0754, Auckland, New Zealand.

ЛИТЕРАТУРА
1. Roehrborn CG. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH). Med Clin North Am 2011 Jan; 95(1): 87-100
2. Sausville J, Naslund M. Benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: an overview for primary care physicians. Int J Clin Pract 2010 Dec; 64 (13): 1740-5
3. American Urology Association. American Urology Association guideline: management of benign prostatic hyperplasia (revised 2010) [online]. Available from URL: http://www. auanet.org [Accessed 2011 Mar 1]
4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Prostate enlargement: benign prostatic hyperplasia. NIH, 2006; Publication no. 07-3012
5. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. AmJ Obstet Gynecol 2002 Jul; 187 (1): 116-26
6. Chappie C. Overview of evidence for contemporary management of lower urinary tract symptoms presumed due to benign prostatic hyperplasia in males. Eur Urol 2010; Suppl. 9: 482-5
7. Nickel JC, Mendez-Probst CE, Whelan TF, et al. 2010 update: guidelines for the management of benign prostatic hyperplasia. Can Urol Assoc J 2010 Oct; 4 (5): 310-6
8. Guimaraes S, Moura D. Vascular adrenoceptors: an update. Pharmacol Rev 2001 Jun; 53 (2): 319-56
9. Michel MC. The pharmacological profile of the a_1A-adrenoceptor antagonist silodosin. Eur Urol 2010; 4 Suppl. 9: 486-90
10. Roehrborn CG, Schwinn DA. a₁-Adrenergic receptors and their inhibitors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004 Mar; 171 (3): 1029-35
11. Watson Laboratories Inc. US prescribing information: Rapaflo^® (silodosin) [online]. Available from URL: http://www.watson. com [Accessed 2011 Mar 2]
12. European Medicines Agency. Summary of product characteristics: Urorec^® (silodosin) [online]. Available from URL: http://www.ema.europa.eu [Accessed 2011 Feb 20]
13. Yoshida M, Homma Y, Kawabe K. Silodosin, a novel selective a_1A-adrenoceptor selective antagonist for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Investig Drugs 2007 Dec; 16(12): 1955-65
14. Montorsi F. Profile of silodosin. Eur Urol 2010; 4 Suppl. 9: 491-5
15. Murata S, Taniguchi T, Takahashi M, et al. Tissue selectivity of KMD-3213, an a1-Adrenoreceptor antagonist, in human prostate and vasculature. J Urol 2000 Aug; 164 (2): 578-83
16. Yamada S, Kato Y, Okura T, et al. Prediction of a₁-Adrenoceptor occupancy in the human prostate from plasma concentrations of silodosin, tamsulosin and terazosin to treat urinary obstruction in benign prostatic hyperplasia. Biol Pharm Bull 2007 Jul; 30 (7): 1237-41
17. Shibata K, Foglar R Horie K, et al. KMD-3213, a novel, potent a_1A-adrenoceptor-selective antagonist: characterization using recombinant human a₁-adrenoceptors and native tissues. Mol Pharmacol 1995 Aug; 48 (2): 250-8
18. European Medicines Agency. CHMP assessment report for Urorec^®: procedure no EMEA/H/C/001092 [online]. Available from URL: http://www.ema.europa.eu [Accessed 2011 Mar 2]
19. Morishima S, Suzuki F, Nishimune A, et al. Visualization and tissue distribution of a1L-adrenoceptor in human prostate by the fluorescently labeled ligand Alexa-488-silodosin. J Urol 2009 Dec 22; 183:812-9
20. Tatemichi S, Kobayashi K, Maezawa A, et al. a1-Adrenoceptor subtype selectivity and organ specificity of silodosin (KMD-3213) [in Japanese]. Yakugaku Zasshi 2006 Mar; 126: 209-16
21. Lepor H. Pathophysiology of benign prostatic hyperplasia: insights from medical therapy for the disease. Rev Urol 2009 Fall; ll(Suppl. 1): S9-13
22. Akiyama K, Noto H, Nishizawa O, et al. Effect of KMD-3213, an а1Д-adrenoceptor antagonist, on the prostatic urethral pressure and blood pressure in male decerebrate dogs. Int J Urol 2001 Apr; 8 (4): 177-83
23. Yamada S, Okura T, Kimura R. In vivo demonstration of a_1A-adrenoceptor subtype selectivity of KMD-3213 in rat tissues. J Pharmacol Exp Ther 2001 Jan; 296 (1): 160-7
24. Marks LS, Gittelman MC, Hill LA, et al. Rapid efficacy of the highly selective a_1A-adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: pooled results of 2 phase 3 studies. J Urol 2009 Jun; 181 (6): 2634-40
25. Matsukawa Y, Gotoh M, Komatsu T, et al. Efficacy of silodosin for relieving benign prostatic obstruction: prospective pressure flow study. J Urol 2009 Dec; 182 (6): 2831-5
26. Kawabe K, Yoshida M, Homma Y Silodosin, a new a_1A-adre- noceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men. BJU Int 2006 Nov; 98 (5): 1019-24
27. Yokoyama O, Ito H, Aoki Y, et al. Selective a_1A-blocker improves bladder storage function in rats via suppression of C-fiber afferent activity. World J Urol 2010 Oct; 28 (5): 609-14
28. US Food and Drug Administration. New drug application: medical review (silodosin capsules) [online]. Available from URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2008/022206s000_MedR_Pl.pdf [Accessed 2011Mar 12]
29. Morganroth J, Lepor H, Hill LA, et al. Effects of the selective aiA-adrenoceptor antagonist silodosin on ECGs of healthy men in a randomized, double-blind, placebo- and moxifloxacin-controlled study. Clin Pharmacol Ther 2010 May; 87 (5): 609-13
30. Chappie CR, Montorsi F, Tammela TLJ. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspect benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol 2011; 59: 342-52
31. Kaplan SA. Side effects of a-blocker use: retrograde ejaculation. Rev Urol 2009 Fall; 11 Suppl. 1: S14-8
32. Shimizu F, Taguri M, Harada Y, et al. Impact of dry ejaculation caused by highly selective alA-blocker: randomized, double-blind, placebo-controlled crossover pilot study in healthy volunteer men. J Sex Med 2010 Mar; 7 (3): 1277-83
33. Kobayashi K, Masumori N, Hisasue S, et al. Inhibition of seminal emission is the main cause of anejaculation induced by a new highly selective alA-blocker in normal volunteers. J Sex Med 2008 Sep; 5 (9): 2185-90
34. MacDiarmid SA, Hill LA, Volinn W, et al. Lack of pharmacodynamic interaction of silodosin, a highly selective aiA-adrenoceptor antagonist, with the phosphodiesterase-5 inhibitors sildenafil and tadalafil in healthy men. Urology 2010 Mar; 75 (3): 520-5
35. Roehrborn CG, Kaplan SA, Lepor H, et al. Symptomatic and urodynamic responses in patients with reduced or no seminal emission during silodosin treatment for LUTS and BPH. Prostate Cancer Prostatic Dis. Epub 2010 Dec 7
36. Homma Y, Kawabe K, Takeda M, et al. Ejaculation disorder is associated with increased efficacy of silodosin for benign prostatic hyperplasia. Urology 2010 Dec; 76 (6): 1446-50
37. Marks LS, Gittelman MC, Hill LA, et al. Silodosin in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: a 9-month, open-label extension study. Urology 2009 Dec; 74 (6): 1318-22
38. MedDRAMSSO. Medical Dictionary for Regulatory Activities [online]. Available from URL: http://www.med dramsso.com/ index.asp [Accessed 2011 Mar 21]
39. Lepor H, Hill LA. Silodosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia: pharmacology and cardiovascular tolerability Pharmacotherapy 2010 Dec; 30 (12): 1303-12
40. Silodosin 4 mg, 8 mg capsules; summary of clinical safety. Recordati; Milan, 2009 (Data on file)