Опыт применения ломексина в лечении больных с острым вульвовагинальным кандидозом

Опубликовано в журнале:
«РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА», 2012, № 4, с. 76-80
Опыт применения ломексина в лечении больных с острым вульвовагинальным кандидозом

Д.м.н., проф. Л.С. Логутова, д.м.н. Н.В. Зароченцева, к.м.н. Н.В. Дуб, к.м.н. Н.С. Меньшикова
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии (дир. — акад. РАМН, проф. В.И. Краснопольский)
Experience with lomexine in the treatment of patients with acute vulvovaginal candidiasis

L.S. Logutova, N.V. Zarochentseva, N.V. Dub, N.S. Menshikova
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
Ключевые слова: острый вульвовагинальный кандидоз, лечение, ломексин.
Key words: acute vulvovaginal candidiasis, treatment, lomexine.

В настоящее время во многих странах мира, в том числе и в России, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости. Одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачу является поражение слизистой оболочки влагалища и наружных половых органов, обусловленное дрожжеподобными грибами — вульвовагинальный кандидоз (ВВК) [3, 6,10].
ВВК — заболевание слизистой оболочки влагалища, обусловленное грибковой инфекцией и нередко распространяющееся на слизистую оболочку наружных половых органов, которое может приводить к самым разнообразным поражением, начиная от вульвита до развития уретритов, циститов, бартолинитов, эндоцервицитов с последующими осложнениями в виде кандидозных эндометритов, сальпингоофоритов с развитием нарушений менструальной функции [4].
Пристальный интерес европейских и американских врачей к изучению грибковых заболеваний обусловлен значительным повышением их частоты в последние годы. Это связано с резким увеличением числа факторов риска развития микозов на фоне внедрения в практику новых достижений медицинской науки, а также изменением окружающей среды. Одной из главных причин этого является увеличение количества иммунодефицитных состояний на фоне ухудшения экологической обстановки, неправильного питания, частых стрессов, фармакологического бума с бесконтрольным применением лекарственных средств: в первую очередь, антибактериальных препаратов и гормональных контрацептивов [5, 10].
К 25 годам более чем половине современных женщин хотя бы один раз ставили диагноз «вагинальный кандидоз» [6, 8]. По данным зарубежных исследований [3, 12], 75% женщин репродуктивного возраста переносят, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза, а 50% — и повторный. У беременных данное заболевание встречается в 30—40% случаев, перед родами может достигать 45-50% [6, 12].
В Америке от ВВК страдают свыше 100 млн женщин и девочек. Частота кандидозного вульвовагинита в России за последние 10 лет увеличилась почти в 2 раза и составила 30—45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища [10]. Носительство дрожжеподобных грибов на слизистой влагалища небеременных женщин достигает 11-12,7% [7, 8].
Возбудители кандидоза — дрожжеподобные грибы рода Candida — насчитывают более 180 видов. Это условно-патогенные микроорганизмы, широко распространенные во внешней среде. В качестве сапрофитов они обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. Грибы рода Candida — бластоспоры, размножаются путем почкования, являются аэробами. Помимо С. albicans, для человека патогенны и другие представители этого рода: С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. crusei, С. parapsilosis и т.д. Наибольшее значение в возникновении заболевания имеет С. albicans, являясь его возбудителем в 85—90%. При обследовании женщин группы риска развития заболеваний, передающихся половым путем, чаще всего выделяли штаммы С. albicans (89,3%), затем— С.glabrata (2,7%), С.parapsilosis(1,2%) иSaccaromyces cerevisiae (0,4%). Некоторыми авторами отмечается тенденция к увеличению частоты инфекций, вызванных другими (не albicans) видами Candida.
При ВВК определяется четкая корреляция между степенью адгезии грибов к вагинальному эпителию и симптомами кандидозного вульвовагинита [9], при его хроническом рецидивирующем течении не удается выявить какое-либо состояние, однозначно предрасполагающее к инфекции.
Факторы, способствующие развитию ВВК:

физиологические: беременность, менструация;
механические: внутриматочная спираль, синтетическое белье, первый половой контакт, травматические повреждения тканей влагалища;
эндокринные: сахарный диабет, гипотиреоз;
ятрогенные: антибиотики, иммуносупрессоры, гормональные препараты, химиотерапия, лучевая терапия;
иммунодефициты: состояния, связанные с иммунодефицитом;
прочие: аллергические заболевания, гиповитаминоз, хронические заболевания гениталий, хронические заболевания ЖКТ.

Особенности течения вулъвовагиналъного кандидоза:

высокая частота;
длительное течение;
частое рецидивирование процесса;
возможность распространения на другие органы и системы с развитием генерализованных форм;
высокая резистетность возбудителей к антимико-тических препаратам.

Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина [4]. В развитии кандидоза различают следующие этапы: прикрепление (адгезия) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение (инвазия) в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. При ВВК инфекционный процесс чаще локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду возникновения динамического равновесия между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим их агрессию, но не способным полностью элиминировать возбудитель. Нарушение этого равновесия приводит либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению [9].
Защитные факторы макроорганизма:

нормальный состав микрофлоры влагалища;
местные противогрибковые и противомикробные факторы;
иммунная система в целом.

Основные клинические формы ВВК:

кандиданосительство (отсутствие клинических появлений при лабораторном обнаружении дрожжеподобного гриба в незначительных количествах);
острый ВВК (ярко выраженные воспалительные изменения слизистой оболочки, сопровождающиеся обильными характерными «творожистоподобными» белями, при длительности заболевания не более 2 мес);
хронический (рецидивирующий) ВВК (при длительности заболевания свыше 2 мес на слизистой оболочке преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, атрофичности тканей) является формой осложненного течения урогенитального кандидоза, который характеризуется наличием четырех или более эпизодов доказанной инфекции в год;
рецидивирующий ВВК — особый вариант течения хронической формы заболевания, довольно частое (не менее 4 раз в год) возникновение, чередующееся с периодами ремиссии;
персистирующий ВВК — вариант хронического кандидоза (симптомы заболевания сохраняются постоянно с той или иной степенью выраженности, стихая только после проведенного лечения).

Согласно рекомендациям по ведению больных с патологическими выделениями из влагалища Международного союза по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (International Union against Sexually Trasmit-ted Infections — IUSTI) [2, 11] в зависимости от клинических проявлений, микробиологических характеристик, иммунных факторов организма и ответа на лечение можно подразделить на неосложненный и осложненный [2, 11].
Неосложнвнный ВВК (диагностируется при наличии всех критериев) включает:

спорадический или нечастый ВВК;
легкий или среднетяжелый ВВК;
ВВК, вызванный С. albicans;
ВВК у пациенток с нормальным иммунным ответом.

Осложненный ВВК (диагностируется при наличии хотя бы одного критерия) подразделяется на:

рецидивирующий ВВК;
ВВК тяжелой степени;
кандидоз, вызванный не С. albicans;
ВВК у пациенток с подавленным иммунным ответом (например, в случаях декомпенсированного сахарного диабета, лечения глюкокортикоидами, беременности).

Приблизительно у 10—20% женщин имеет место осложненный ВВК, который требует анализа диагностических и терапевтических аспектов.
Диагностика вульвовагинального кандидоза включает:

микроскопию вагинального мазка — почкующиеся клетки, псевдомицелий и споры дрожжеподобного гриба (важен правильный сбор материала);
микроскопию нативного мазка после обработки 10% раствором КОН;
культуральный метод (посев влагалищного содержимого на искусственные питательные среды: среда Са-буро, рисовый агар);
ДНК-диагностику (ПЦР);
серологическую диагностику — определение антител при системной инфекции (титры более 1:160).

Критерии диагностики вульвовагинального кандидоза представляют собой обновленную версию рекомендаций, изданных IUSTI в 2001 г. (уровень доказательности — III, степень В) [2].
К таковым относят следующие:

отсутствие запаха (в тесте с КОН) является косвенным признаком, так как кандидоз и бактериальный вагиноз или трихомониаз обычно не встречаются одновременно, однако это не может служить достоверным диагностическим критерием;
наличие спор или мицелия дрожжеподобных грибов при анализе нативного мазка вагинальных выделений (чувствительность 40—60%);
наличие спор или мицелия дрожжеподобных грибов при окрашивании мазка вагинальных выделений по Граму (чувствительность до 65%);
положительный результат культурального исследования на Candida. Если возможно, следует различать принадлежность бактерий к виду С. albicans или к другим видам; при непосредственном посеве на среду Сабуро результаты должны быть классифицированы как слабый, средний или интенсивный рост, так как это коррелирует со специфичностью;
повторное получение культуры того же вида, не относящейся к С. albicans, может указывать на присутствие другого вида Candida (обычно С. glabrata), возможно, свидетельствующее о сниженной чувствительности к противогрибковым препаратам.

В России также отмечен рост вагинальных инфекций, занимающих ведущее место в структуре акушерско-гинекологических заболеваний, отмечается тенденция к увеличению частоты рецидивов ВВК, что может быть обусловлено как недостаточной эффективностью этиотропного лечения, так и снижением чувствительности дрожжеподобных грибов к антимикотическим препаратам. Несмотря на развитие фармакологической индустрии и огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения ВВК не теряет своей актуальности.
Лекарственные средства, применяемые для лечения ВВК должны отвечать следующим требованиям [1]:

иметь широкий спектр действия;
обладать избирательным противогрибковым (фунгицидным или фунгистатическим) действием;
иметь минимальную частоту выработки резистентности у возбудителей;
быть хорошо совместимыми с препаратами других фармакологических групп;
быть нетоксичными даже в случае длительного применения;
хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта;
длительно действовать;
быть экономически доступными.

В последние годы в лечении генитального кандидоза используют 4 группы антимикотических средств:

препараты полиенового ряда: нистатин, леворин, натамицин;
препараты имидазолового ряда: кетоконазал, клотримазол, миконазол, сертаконазол;
препараты триазолового ряда: флуконазол, итраконазол;
прочие: гризеофульвин, флуцитозин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.

По данным В.Н. Прилепской [2], лечение неосложненного вульвовагинального кандидоза должно проводиться следующим образом (уровень доказательности — II, степень А).
При вагинальном кандидозе внутривагинальный и пероральный способ терапии одинаково эффективны. Лечение азоловыми антимикотиками, независимо от способа их применения (перорально или местно), позволяет ослабить симптомы и получить отрицательные результаты бактериологического исследования по завершении терапии у 80—90% пациенток. При беременности должны использоваться только средства для местного применения. В целом стандартное лечение однократной дозой так же эффективно, как и длительные курсы терапии.
Пероральные препараты включают:

флуконазол 150 мг однократно;
итраконазол 200 мг 2 раза в день в течение одного дня.

Внутривагинальное лечение включает:

клотримазол, вагинальные таблетки, 500 мг однократно или 200 мг 1 раз в день ежедневно в течение 3 дней;
миконазол, вагинальные суппозитории, 100 мг ежедневно в течение 7 дней;
эконазол, вагинальные суппозитории, 150 мг в течение 3 дней.

Существует ряд других пероральных и внутривагинальных лекарственных средств. Не доказано, что дополнительное использование местных препаратов для лечения вульвита в какой-либо степени улучшает результаты внутривагинального лечения, однако некоторые пациентки предпочитают их использовать. В случаях, когда значительный дискомфорт вызван зудом, быстрое облегчение состояния может быть достигнуто с помощью гидрокортизона для местного применения. Положительный эффект могут оказать также смягчающие средства. При использовании пероральных противогрибковых препаратов разумно местно применять увлажняющий крем: он имеет более низкую стоимость и реже вызывает реакцию раздражения. Следует учитывать, что кремы и суппозитории могут производиться на масляной основе и нарушать прочность латексных презервативов и диафрагм. Дополнительную информацию пациентки и медицинские специалисты могут найти в инструкции по применению презервативов.
Женщины, у которых был диагностирован ВВК, не всегда способны в дальнейшем ставить себе диагноз самостоятельно. В связи с этим любой женщине с персистированием симптомов после применения безрецептурных препаратов или рецидивом симптомов, наблюдающимся в течение 2 мес после лечения, следует пройти амбулаторное обследование. Безрецептурные препараты часто используются без необходимости или неправильно, что может привести к отсрочке устранения других причин вульвовагинита и неблагоприятным клиническим исходам.
Учитывая широкий спектр штаммов кандид, являющихся возбудителями заболевания, а также их резистентность к значительному количеству антимикотических препаратов, перспективным является применение производных триазола.
Ломексин (фентиконазол) — противогрибковый препарат широкого спектра действия для местного применения в гинекологии, оказывает местное фунгицидное и фунгистатическое действие. Обладает антибактериальным и противовоспалительным эффектом. Ингибирует синтез эргостерола, регулирующего проницаемость клеточной мембраны грибов. Активен в отношении дрожжевых грибов рода Candida spp. (включая Candida albicans) и грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), а также в отношении Trichomonas vaginalis. В отличие от других известных азольных соединений фентиконазол ингибирует биосинтез кислых протеаз Candida spp.
Ломексин является оригинальным противогрибковым препаратом с уникальным двойным механизмом действия:

это — инновационный препататдля местного лечения при вульвовагинальном кандидозе с широким спектром действия;
имеет уникальный двойной механизм противогрибкового действия, короткий курс двухшаговой терапии;
обладает длительной антирецидивной защитой;
длительной экспозицией в очаге.

Возросший интерес к этому препарату объясняется тем, что он отвечает всем критериям, определяющим идеальный препарат для лечения поверхностных грибковых инфекций и обладает:

широким спектром действия;
эффективностью при низких концентрациях;
более выраженным фунгицидным, чем фунгистатическим эффектом;
эффективностью при местном применении;
высоким сродством к эпителиоцитам вульвы и влагалища;
хорошей переносимостью;
отсутствием сенсибилизирующего действия;
действием, не провоцирующим развитие резистентности;
режимом дозирования, увеличивающим комплаентность;
продолжительным протективным эффектом — препарат проникает в слизистую оболочку, местно создавая там высокую концентрацию, которая сохраняется до 72 ч, что обеспечивает возможность его однократного применения.

Цель исследования — оценка эффективности лечения больных с острым вагинальным кандидозом с помощью применения вагинального крема «Ломексин».
Материал и методыды
Под наблюдением находились 30 женщин репродуктивного возраста (от 21 года до 52 лет), обратившихся по поводу острого вульвовагинального кандидоза.
Лечение состояло в проведении аппликаций 2% вагинального крема ломексина в течение 7 дней.
Критерии включения в исследование:

наличие подтвержденного диагноза ВВК по данным клинико-лабораторных методов у пациенток, подтвердивших готовность соблюдать предписания врача и давших добровольное письменное согласие;
применение пациентками адекватного метода контрацепции.

Критериями исключения являлись:

острые или хронические (в стадии обострения) заболевания органов малого таза;
ИППП (гонорея, трихомониаз, хламидиоз);
наличие у пациентки психического заболевания, не позволяющего проводить оценку эффективности терапии;
женщины в период беременности и лактации;
индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
указание в анамнезе на лекарственную зависимость или постоянное употребление алкоголя.

Результаты и обсуждение
В анамнезе у 10 (33,3%) пациенток имелись заболевания, предрасполагающие к развитию кандидоза: сахарный диабет — у 2 (6,6%), заболевания щитовидной железы — у 3 (10%); бронхиальная астма — у 1 (3,3%%); заболевания желудочно-кишечного тракта — у 6 (20%), ожирение — у всех 10 (33,3%). Провоцирующими факторами развития ВВК явились ношение синтетического белья у 13 (43,3%) пациенток в настоящее время и у 18 (60%) пациенток в анамнезе применение антибактериальной терапии по поводу урогенитальной инфекции.
Нарушения менструального цикла наблюдались у 28 (93,3%) пациенток, среди них синдром поликистозных яичников — у 8 (28,5%), гиперандрогения смешанного генеза — у 9 (32,1%), гиперпролактинемия — у 2 (6,7%), метаболический синдром — у 10 (35,7%), перименопаузальные расстройства — у 7 (23,3%) привычное невынашивание беременности в анамнезе — у 5 (16,6%), применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в предшествующий год — у 12 (40%), применение ВМК — у 4(13,3%).
В связи с выявленными гормональными нарушениями все обследованные пациентки применяли различные гормональные препараты:

КОК - 12 (40,0%) пациенток,
утрожестан интравагинально использовали 4 (13,3%) пациентки,
дюфастон — 2 (6,7%),
метипред — 5 (16,7%),
заместительную гормональную терапию — 7 (23,3%).

Известно, что эстрогены способны повышать содержание гликогена в эпителиоцитах, усиливать авидность вагинального эпителия к грибам, оказывать прямое стимулирующее действие на рост грибов. Поэтому гормональные нарушения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе (нарушения менструального цикла, нейро-эндокринные синдромы, гормонально-зависимые заболевания — миома, эндометриоз), а также соматическая патология являются факторами риска развития острого ВВК.
Основными жалобами пациенток:

влагалищные выделения, белого цвета, густые или хлопьевидные, творожистые, пленчатые — у 30 (100%) пациенток;
жжение и зуд вульвы и влагалища — у 25 (83,3%) пациенток;
жжение и зуд перианальной области отмечали 6 (20%) больных;
дизурические явления беспокоили 4(13,3%);
диспареуния — 3 (10%);
гиперемия, отечность вульвы, слизистой оболочки влагалища наблюдались практически у всех пациенток.

Основные жалобы больных (обильные выделения, жжение и зуд во влагалище, боли при половом акте, боль при мочеиспускании) и клинические симптомы острого ВВК (гиперемия, отечность слизистой, наличие характерных белей) оценивались по 3-балльной шкале: 0 баллов означало отсутствие симптомов, 1 балл — легкая степень их выраженности, 2 балла — умеренные проявления и 3 балла — тяжелая степень заболевания. 12 (40%) пациенток предъявляли жалобы на умеренные бели, сопровождающиеся зудом, которые оценивались 2 баллами, 18 (60%) пациенток отмечали выраженные симптомы заболевания, соответствующие 3 баллам. Это не всегда соответствовало клиническим проявлениям ВВК. При гинекологическом осмотре воспалительные изменения слизистой оболочки влагалища и влагалищной части шейки матки умеренной степени (2 балла) отмечались у 14 (46,7%) пациенток, тяжелой степени (3 балла) — в 16 (53,3%) случаях. Следует отметить, что в настоящем наблюдении не встречались пациентки с субъективной и клинической оценкой симптомов кандидозного вагинита, соответствующей 0 и 1 баллам, более характерным для кандиданосительства.
При микроскопии мазков из влагалища у всех женщин обнаруживались дрожжеподобные грибы рода Candida, культуральный анализ выявил их наличие в количестве 5 х 10³- 5 х 10^7>7 КОЕ/мл.
На фоне проводимого лечения подавляющее большинство пациенток (29—96,7%) отмечали исчезновение симптомов заболевания уже в 1-й день после приема препарата. Слабо выраженные клинические проявления кандидозного вагинита через 7 дней после лечения определялись лишь у 1 (6,6%) больной. Аллергических реакций при применении свечей не было ни у одной женщины.
После лечения через 10 дней при микроскопическом и культуральном исследованиях содержимого влагалища дрожжеподобные грибы в незначительном количестве обнаруживались только у 1 (3,3%) пациентки.
Таким образом, через 7—10 дней после лечения клиническая эффективность у пациенток составила 96,7%, микологическая эрадикация — 96,7%. Терапевтическая эффективность через 1 и 3 мес составила 96,7%.
Таким образом, терапия ВВК должна быть комплексной, поэтапной, включать не только этиотропное лечение, но и ликвидацию предраспологающих факторов и лечение сопутствующих заболеваний. Внедрение таких современных высокоэффективных противогрибковых препаратов, как ломексин (фентиконазол), в клиническую практику позволяет повысить эффективность терапии больных с острым ВВК и снизить число рецидивов заболевания.
Выводы
1. Ломексин высокоэффективен в лечении пациенток с острым вульвовагинальным кандидозом, развившимся на фоне различных гормональных нарушений.
2. Высокое сродство ломексина в виде крема к эпителиоцитам вульвы и влагалища обеспечивает пациенткам хорошую переносимость и продолжительный протективный эффект.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ефимов Б.А, В.Л. Тютюнник, Меджидова М.К. Основные принципы терапии вульвовагинального кандидоза. РМЖ 2011;20:1253-1256.
2. Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: новые критерии и международные рекомбинации для врача-клинициста, основанные на принципах доказательной медицины. Доктор.РУ 2011; 9: 12-17.
3. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Вульвовагинальный кандидоз. Клиника, диагностика, принципы терапии. М: ГЭО-ТАР-Медиа2010;80.
4. Сергеев Ю.В., Сергеев Ю.В. Кандидоз Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. М: Триада-Х 2001; 140.
5. Серое В.Н., Тютюнник В.Л. Вульвовагинальный кандидоз: особенности течения и принципы лечения. Фарматека 2005; 15:5:110:38-43.
6. Тютюник В.Л, Карапетян Т.Э., Балушкина А.А. Современные принципы профилактики и лечения вульвовагинального кандидоза. РМЖ 2010; 18: 19: 1186-1190.
7. Bytb J.L. Understanding vulvodynia. Wesley Med Centte, Wesley Hospital. Brisbane: Australia. Quiz 149—150. Austr J Dermatol 2008; 39: 3: 139-148.
8. Esim Buyukbayrak E., Kars В., Karsidag A.Y., Karadeniz B.I., Kaymaz O., Gencer S., Pirimoglu Z.M., Unal O., Turan M.C. Diagnosis of vulvovaginitis: comparison of clinical and microbiological diagnosis. Arch Gynec Obstet 2010; 282: 5: 515-519.
9. Kubota T. Cbronic and rekurrent vulvovaginal candidiasis. Nippon Isbink Gakkai Zassibi 1998; 39:4: 213-218.
10. Paulitsch A., Weger W., Ginter-Hanselmayer G., Marth E., Buzina W. A 5-year (2000-2004) epidemiological survey of Candida and non-Candida yeart species causing vulvovaginal candidiasis in Graz, Austria. Mycoses 2006; 49: 6: 471-475.
11. Sobel J.D., Chaim W., Nagappan V., Teaman D. Treatment of vaginitis caused by Candida glabrata use of topical boric acid and ilu-cytoside. Am J Obstet Gynec 2003; 189: 5: 1297-1300.
12. Us E. Cengiz S.A. Prevalens and phenotypic evaluation of Candida dubliniensis in pregnant women with vulvovaginal candidosis in a university hospital in Ankara. Mycoses 2007; 50: 1: 13—20.

Август 2012 г.