Опубликовано в журнале, Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2012, т. 11, №3.

Новое в лечении кандидозного вульвовагинита

А.В.Степанян¹, И.И.Иванова², Э.М.Джобава¹, Ю.Э.Доброхотова¹
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва;
²Родильный дом №4 Департамента здравоохранения г. Москвы

Изложены современные представления об этиологии, патогенезе и эпидемиологии кандидозного вульвовагинита. Представлена современная классификация форм кандидоза влагалища, подходы к диагностике этого заболевания и подробно описаны антимикотические группы препаратов. Особое внимание уделено фентиконазолу - как новому имидазолу в лечении кандидозного вульвовагинита. Описан собственный опыт применения Ломексина (фентиконазола) в гинекологической практике.

Ключевые слова: антимикотики, вульвовагинит, кандидоз, Ломексин, фентиконазол

New in treatment of a candidosis vulvovaginitis

A.V.Stepanjan¹, I.I.Ivanova², E.M.Dzhobava¹, J.E.Dobrohotova^1
11N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow;
²Maternity Hospital No.4, Moscow Department of Public Health

In article modern representations about etiology, pathogenesis and epidemiology candidias is vulvovaginitis are stated. Modern classification of forms of a candidiasis of a vagina and approaches to diagnostics of this disease is supmitted. As are in detail described antimicoticgroups of preparations. The special attention is given phenticonazol - as new imidazoliin treatment candidiasis vulvovaginitis. Own experience of application lomexin (phenticonazol) in gynecology to practice is described.

Key words: antimicoticgroups of preparations, vulvovaginitis, candidiasis, Lomexin, phenticonazol

Кандидозный вульвовагинит - инфекционное поражение слизистой вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Чаще всего заболевание поражает женщин репродуктивного возраста, реже встречается в ювенильном и перименопаузальном периоде. В последние годы распространенность кандидозного вульвовагинита неуклонно растет, его частота составляет 30-45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Сам процесс воспаления возникает при нарушении гормонального фона или ослаблении иммунной системы человека. Грибы рода Candida - условно-патогенные микроорганизмы, которые в качестве сапрофитов обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей, входят в состав микрофлоры ротовой полости, кишечника, влагалища.

В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85-90%) возбудителем является C. albicans.

Значительное учащение случаев кандидозного вульвовагинита обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, в частности, данная нозология с полным основанием может называться "болезнью цивилизации", поскольку распространенность ее в развитых странах в несколько раз выше, чем в странах третьего мира. В США ежегодно регистрируется до 13 млн случаев этого заболевания. По данным J.L.Byth, 75% женщин репродуктивного возраста отмечают, по крайней мере, один эпизод кандидозного вульвовагинита в течение жизни, а у 50% встречаются 2-4 эпизода, 5% женщин планеты страдают рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом [1].

К предрасполагающим факторам развития относятся как бытовые, так и ятрогенные факторы. Генитальному кандидозу нередко сопутствуют бессимптомная кандидоурия, уретрит и другие заболевания мочевых путей. В патогенезе генитального кандидоза определенную роль играет длительное использование гормональных (оральных) контрацептивов, влияющих на соотношение гормонов, регулирующих репродуктивную функцию. Вирулентность C. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости). Поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок являются триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагают к колонизации грибов рода Candida.

За последние несколько лет в десятки раз увеличилось количество пациентов, получающих кортикостероиды, иммуносупрессоры, химиотерапию онкологических заболеваний, а также принимающих оральные контрацептивны и антибиотики, что способствует развитию и рецидивированию кандидоза. Кандидозный вульвовагинит обнаруживают у 30% онкологических больных и у 64% больных с различными эндокринными нарушениями.

Применение антибиотиков широкого спектра действия может приводить к подавлению роста лактобактерий, являющихся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление грибов Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате рН влагалищного содержимого увеличивается (сдвигается в щелочную сторону), процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания, при этом создаются благоприятные условия для активного их размножения в половых органах женщины.

Хорошо известен и факт развития кандидозного вульвовагинита при беременности. Первый эпизод кандидозного вульвовагинита отмечается у многих женщин именно во время беременности. Частота кандидозного вульвовагинита у беременных достигает 40-46% и является одной из причин развития различных осложнений беременности (число самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности, угроза прерывания беременности увеличиваются в 1,5 раза, инфицирование плода и новорожденного - в 2,4 раза) [2].

Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Генитальный кандидоз характеризуется в основном поражением слизистой оболочки влагалища (кольпит), многослойного плоского эпителия влагалищной части шейки матки (цервицит), вульвы (вульвит). Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и до сих пор недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы C. albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии кандидозного вульвовагинита, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма-хозяина [3]. В развитии кандидоза различают следующие этапы: прикрепление (адгезию) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение (инвазию) в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем. При вагинальном кандидозе инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища.

В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе выделяют 3 формы Candida-инфекции влагалища:

1. бессимптомное носительство;
2. острая форма кандидозного вульвовагинита;
3. хронический (рецидивирующий) кандидозный вульво-вагинит.

Носительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в небольшом количестве (<10⁴ КОЕ/мл).

Бессимптомное носительство Candida отмечается у 15-20% небеременных женщин репродуктивного возраста [4]. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при непосредственном контакте с экзогенными источниками инфекции (больные, носители), через инфицированные предметы. Заражение возможно при половых контактах, но этот путь инфицирования к числу основных не относится.

Острая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемия, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Candida присутствуют в высоком титре (>10⁴ КОЕ/мл). Хронический кандидозный вульвовагинит характеризуется длительностью заболевания более 2 мес. А на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей. После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Хронический рецидивирующий кандидозный вульвовагинит определяется как 4 и более обострения заболевания, доказанных микологически, в течение 12 мес. Развивается примерно у 5% пациенток с кандидозным вульвовагинитом. При этом у 50% женщин с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения острой формы [2, 5]. Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и др. Для генитального кандидоза характерны следующие клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации и неприятный запах, усиливающийся после половых контактов. Характерный признак заболевания -налеты серовато-белого цвета на пораженной слизистой оболочке влагалища и эктоцервиксе, которые могут быть точечными или очаговыми (до 3-5 мм), имеют округлые или неправильные очертания и состоят из псевдомицелия гриба, слущившихся клеток эпителия и лейкоцитов (обычно сегментоядерных).

Таблица. Данные микроскопического исследования пациенток с кандидозным вульвовагинитом в процессе терапии, абс. (%)

Показатели	До лечения	Через 5 дней после терапии
Лейкоциты, покрывают сплошь все поле зрения	30 (60)	10 (20)
Микрофлора - обильная, кокки	20 (40)	5 (10)
Candida albicans	35 (70)	5 (10)
Ключевые клетки	5 (10)	3 (6)

Ведущая роль в диагностике кандидозного вульвовагинита наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования (микроскопия мазков вагинального отделяемого и культуральный метод исследования), диагностическая ценность которых достигает 95% [6]. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Культуральный метод, позволяющий определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антимикотическим препаратам, а также наличие, характер и степень микстинфекции, целесообразнее использовать при хроническом рецидивирующем процессе.

Лечение вагинального кандидоза должно быть направлено на ликвидацию возбудителя, а также включать в себя терапию сопутствующих заболеваний. Половым партнерам лечение проводят в случаях персистенции или рецидивов инфекции у женщин, даже при отсутствии симптомов заболевания. Несмотря на развитие фармакологической индустрии и огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения кандидозного вульвовагинита не теряет своей актуальности. Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, самое широкое применение в лечении кандидозного вульвовагинита нашли противогрибковые препараты имидазолового ряда.

В последние годы за рубежом широкое применение в гинекологической практике получил препарат Ломексин (фентиконазол) - имидазольное производное с широким спектром противогрибковой, а также противотрихомонадной и антибактериальной активности, синтезированное компанией RECORDATI (Milan, Italy) для местного лечения поверхностных микозов и вагинальных кандидозов.

Вновь возросший интерес к этому препарату объясняется тем, что он отвечает всем критериям, определяющим идеальный препарат для лечения поверхностных грибковых инфекций: обладает широким спектром действия, эффективностью при низких концентрациях, высоким сродством к эпителиоцитам вульвы и влагалища и не провоцирует развитие резистентности.

Высокая эффективность препарата обусловлена уникальным двойным механизмом противогрибкового действия: наличием как фунгицидного, так и фунгистатического эффекта. Фунгицидный механизм действия совпадает с действием флуконазола. Так же как флуконазол, фентиконазол угнетает синтез грибковых стеролов, связывает группу гемазависимого от цитохрома Р450 фермента ланостерол-14-деметилазы грибковой клетки, нарушает синтез эргостерола, в результате чего ингибируется рост клеточной стенки. Цитотоксичность препарата связана не только с нарушением синтеза эргостерола, но и с нарушением цито мембранной проницаемости и блокадой цитохромоксидазной активности в результате потери энергетического потенциала. В отличие от других известных азольных соединений, фентиконазол блокирует синтез ферментов дрожжеподобными грибами при концентрациях ниже минимальных пороговых величин, то есть оказывает лечебное действие при применении минимальных доз лекарственного вещества (в разы меньше по сравнению с другими фунгицидами). Фентиконазол нарушает структуру клеточной мембраны грибка и провоцирует его саморазрушение за счет ингибирования синтеза ферментов, отвечающих за адгезию патогенного гриба к эпителиоцитам слизистых оболочек, а также дезактивацию важного антимикробного барьера - иммуноглобулина (Ig) A. В результате препарат блокирует фактор патогенности дрожжевого гриба - гифы, на чем и основан его фунгистатический эффект. Ломексин обладает также выраженным антибактериальным действием, угнетая размножение грамположительной флоры (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), обладает активностью в отношении Trichomonas vaginalis, Trichophyton ssp., Microsporum ssp., Epidermophyton floccosum, Bacillus suptilis, Gardnerella vaginalis и, следовательно, может применяться при микст-инфекциях [7, 8]. Фентиконазол равен или превосходит по эффективности другие антимикотики местного действия во всех проведенных исследованиях (проведено более 40 исследований, с участием более 4000 человек), что выражается в более быстром разрешении симптомов и в эрадикации возбудителя через 24-48 ч после однократного или двукратного применения. Ломексин также обладает длительным протективным и антирецидивным эффектом. Концентрация препарата в тканях репродуктивной системы через 72 ч после приема превышает минимальную ингибирующую концентрацию на патогенные дрожжевые грибы, что создает возможность однократного применения препарата. Через 4 нед после проведенного лечения отмечается практически такой же процент отрицательных посевов, как и на 5-7-й день после проведенной терапии, что характеризует низкий риск развития рецидивов при местном применении. Препарат выпускается в двух формах: вагинальный крем и вагинальные капсулы. Крем рассчитан на однократные аппликации в течение 7 дней, вагинальные капсулы -1-2 на курс. При недостаточной эффективности однократного использования (при хроническом, часто рецидивирующем течении заболевания) возможно повторное применение вагинальной капсулы через 3 дня. Следует отметить увеличение эффективности лечения кандидозного вульвовагинита примерно на 10-12% после двукратного применения фентиконазола (одна капсула 600 мг 1 раз в 3 дня) по сравнению с однократным приемом, эффективность достигает 94-95%. Нами было проведено клинико-микробиологическое обследование и лечение 50 пациенток с кандидозным вульвовагинитом, подтвержденным микроскопическим и культуральным методами исследования. Большинство пациенток (70%) при первичном обращении предъявляли жалобы на обильные выделения, несколько реже встречались жалобы на зуд и жжение во влагалище - 54 и 38% соответственно. Все женщины получали вагинальные капсулы Ломексин в дозе 600 мг однократно. Через неделю вновь оценивались субъективные данные и данные микро- скопического исследования. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3-4-й день лечения. Микологическая санация и полное клиническое выздоровление были достигнуты у 90% пациенток. При микроскопическом исследовании отмечалась положительная динамика у большинства пациенток (таблица).

Что касается субъективной оценки жалоб, лишь у 10% сохранился зуд, и в 3% случаев отмечалось наличие обильных выделений. При дальнейшем динамическом контроле группы исследования у 3 пациенток отмечался рецидив заболевания, причем у одной через 6, а у другой через 8 нед после окончания лечения. Возможно, это связано с перенесенной острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) у одной из них. Побочных эффектов (аллергических или местных реакций: жжение, зуд, раздражение в месте применения) ни в одном случае выявлено не было.

Предложенный метод лечения кандидозного вульвовагинита имеет высокую эффективность, быстро купирует симптомы, уменьшает процент рецидива, способствует повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания, что позволяет рекомендовать данную терапию для лечения как острого, так и хронического кандидозного вульвовагинита у небеременных и некормящих женщин. Удобство однократного применения как для пациента, так и для врача играет важную роль при выборе препарата и делает Ломексин примером инновационного подхода к фармакотерапии заболеваний. Этот препарат отвечает самым современным требованиям к эффективности и безопасности терапии. Применение свечей и крема Ломексин позволяет в кратчайшие сроки избавиться от кандидозного вульвовагинита.

Литература
1. Byth JL. Understanding vulvodynia. Wesley Med Centre, Wesley Hospital, Brisbane, Australia. Australas J Dermatol. 2008 Aug;39(3):139-48.
2. Прилепская ВН. Вагинальный кандидоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, принципы терапии. Контрацепция и здоровье женщины. 2002;1:3-8.
3. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 1998;39(4):213-8.
4. Giraldo P, Neur A, von Nowakonskietal. Vaginal colonization by Candida in asymptomatic women with and without a history of recurrent vulvovaginitis (RVV). Weill Med College of Cornell Univ., NY, USA. 13th Meeting of ISSTDR, July 11-14.-1999, Denver, Colorado, USA. Abstract Guide: 69.
5. Касабулатов НМ. Вагинальный кандидоз. Рус мед журн. 2003;11; 17(189):985-9.
6. Анкирская АС, Муравьева ВВ, Фурсова СА, Миронова ТГ. Некоторые аспекты лечения урогенитального кандидоза. Вест Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1995;1:106-9.
7. Sobel JD. Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis. Ann NY Acad Sci. 2007;544:547-57.
8. Periti P. et al. Summary of Product Characteristics. J Chemotherapy. 1999;11 (Suppl 3):3-4.

References
1. Byth JL. Understanding vulvodynia. Wesley Med Centre, Wesley Hospital, Brisbane, Australia. Australas J Dermatol. 2008 Aug;39(3):139-48.
2. Prilepskaya VN. Kontratseptsiya i zdorovye zhenshchiny. 2002;1:3-8 ssian. 3. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 1998;39(4):213-8.
4. Giraldo P, Neur A, von Nowakonskietal. Vaginal colonization by Candida in asymptomatic women with and without a history of recurrent vulvovaginitis (RVV). Weill Med College of Cornell Univ., NY, USA. 13th Meeting of ISSTDR, July 11-14.-1999, Denver, Colorado, USA. Abstract Guide: 69.
5. Kasabulatov NM s med zhurn. 2003;11;17(189):985-9 ssian.
6. Ankirskaya AS, Muravyeva VV, Fursova SA, Mironova TG. Vest Rossiyskoy assotsiatsii akusherov-ginekologov. 1995;1:106-9 ssian.
7. Sobel JD. Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis. Ann NY Acad Sci. 2007;544:547-57.
8. Periti P. et al. Summary of Product Characteristics. J Chemotherapy. 1999; 11(Suppl 3):3-4.