Опубликовано:
Российский вестник акушера-гинеколога 6, 2010

Медикаментозные методы лечения пациенток с вазомоторными симптомами климактерия

Д.м.н., проф. Т.В. Овсянникова, д.м.н., проф. И.О. Макаров, к.м.н., доц. Е.И. Боровкова, к.м.н., доц. Н.А. Шешукова
Кафедра акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального обучения врачей (зав. — проф. И.О. Макаров) 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Medicament treatments in patients with vasomotor symptoms of the climacterium

T.V. Ovsyannikova, I.O. Makarov, E.I. Borovkova, N.A. Sheshukova

В статье приведены сведения о лечении женщин с вазомоторными проявлениями («приливы» жара) климактерического синдрома негормональным лекарственным препаратом Клималанином (β-аланином). Показана эффективность применения Клималанина у пациенток, которым противопоказана гормональная терапия или на фоне гормональной терапии развиваются нежелательные реакции.
Ключевые слова: климактерический синдром, вазомоторные симптомы, Клималанин.

The paper gives data on the treatment the nonhormonal drug Klimalanin (β-alanine) in women with vasomotor manifestations (hot flushes) of the climacteric syndrome. It shows the efficacy and benefits of the drug that may be given if there are any contraindications to hormonal therapy or if the therapy-associated adverse effects occur.
Key words: climacteric syndrome, vasomotor symptoms, Klimalanin.

Климактерический период (климактерий) — естественный биологический процесс перехода женщины от активного репродуктивного периода к периоду старости. Климактерий занимает длительный отрезок времени и включает постепенное угасание функции яичников, снижение уровня эстрогенов, наступление последней самостоятельной менструации и развитие симптомов, характерных для менопаузы.

Вопросы выбора метода терапии в климактерии обсуждаются достаточно широко, ввиду стойкой тенденции к увеличению продолжительности жизни женщины на протяжении последних десятилетий [2, 6]. Так, если средняя продолжительность жизни женщины составляла в 1990 г. 62 года, то после 2000 г. она увеличилась до 80 лет. Это означает, что при наступлении менопаузы у большинства женщин в 50 лет она значительную часть своей жизни проводит в условиях дефицита эстрогенов.

Общие изменения, сопровождающие процессы старения на фоне значительного снижения уровня эстрогенов, ассоциируются со следующим:

• возрастными изменениями,
• изменениями гемодинамических показателей крови,
• снижением утилизации глюкозы,
• снижением памяти в результате сосудистых нарушений,
• нарушениями сердечно-сосудистой системы, повышением риска развития атеросклероза и его последствий,
• изменениями костной системы и скелета (остеопения, остеопороз),
• урогенитальными расстройствами.

Климактерический период включает в себя 3 периода: пременопаузу, менопаузу и постменопаузу [6].

Пременопауза начинается в 45—47 лет и включает промежуток времени от появления первых симптомов до прекращения самостоятельных менструаций. Только 5—10% женщин не ощущают наступления менопаузы: до прекращения менструаций у них сохраняется регулярный ритм менструаций и отсутствуют ранние вазомоторные и психоэмоциональные симптомы.

Диагноз менопаузы ставится ретроспективно, в отсутствие самостоятельных менструаций в течение 1 года. Для женщин Центральной Европы и Российской Федерации возраст менопаузы составляет 50—51 год.

Постменопауза (menopauzal transition) — период с момента начала менопаузы и до смерти женщины.

Перименопауза — хронологическое определение промежутка времени угасания функции яичников включает период с появления первых симптомов климактерия + 2 года после последней менструации.

Климактерический синдром — комплекс патологических симптомов, развивающихся в период угасания репродуктивной функции и сопровождающих климактерический период. Различают 3 группы симптомов: ранние, средневременные и поздние (отдаленные).

Ранние и средневременные симптомы климактерия появляются у большинства женщин в пременопаузе и у 50% из них продолжаются более 10 лет. Наибольшая частота и интенсивность этих симптомов наблюдаются в пременопаузе и в первые годы постменопаузы. Поздние симптомы постменопаузы (органические и метаболические изменения) развиваются постепенно на протяжении 15 лет.

Ранние симптомы менопаузы в основном проявляются в виде «приливов» жара и повышенной потливости, тахикардии, лабильности АД, экстрасистолии, головокружения.

«Приливы» и повышенная потливость имеют вазомоторную природу и характеризуются повышением температуры кожных покровов, расширением периферических сосудов, транзиторным учащением сердцебиения. Периодически возникающее чувство жара появляется внезапно в области лица и в виде волн распространяется на шею, грудь и верхние конечности. У большинства женщин «приливы» сочетаются с покраснением кожи и появлением пота на лице и шее. В результате термографических исследований было установлено, что во время «прилива» температура кожи повышается приблизительно на 5 °С, но ощущается только в области лица и верхней половины грудной клетки. Чаще всего «приливы» провоцируются эмоциональным стрессом, возбуждением, страхом [3]. Продолжительность «приливов» колеблется от нескольких минут до получаса. Частота «приливов» варьирует от нескольких раз в месяц до 5—20 эпизодов в течение суток. У 25—30% женщин они сопровождаются сердцебиением и повышением АД. Ночные «приливы» вызывают нарушение сна, а впоследствии раздражительность и снижение работоспособности [4].

У большинства женщин вазомоторные симптомы появляются за несколько лет до наступления менопаузы и впервые регистрируются при задержке менструации. Пик «приливов» приходится на 2—3-й год постменопаузы, а затем их частота и интенсивность постепенно уменьшаются. У 75—80% женщин «приливы» сохраняются от 1 года до 7 лет, а у 15% из них — более 10 лет.

Механизмы возникновения «приливов» до настоящего времени окончательно не изучены [1, 4]. Многочисленные исследования, демонстрирующие связь между резким падением уровня эстрогенов и появлением вазомоторных симптомов у женщин в климактерии, позволяют считать, что в основе этих нарушений лежит нарушение нейроэндокринных механизмов регуляции менструального цикла. В настоящее время феномен «приливов» рассматривается как типичное проявление гипоталамической дисфункции. Известно, что между нейронами аркуатных ядер гипоталамуса, секретирующих гонадолиберин, и нейронами преоптических ядер, регулирующих температуру в организме женщины, существует тесная взаимосвязь. Таким образом, не исключено, что нарушение циркадного ритма секреции гонадолиберина, повышение его уровня и активности нейротрансмиттеров влияет на терморегулирующие центры [1]. Если в норме каждая женщина имеет определенные границы терморегуляторной зоны, то у женщин с «приливами» наблюдается их значительное сужение. В результате даже незначительное повышение температуры тела вызывает расширение сосудов и гипертермическую реакцию организма. В ряде исследований показано, что снижение уровня эстрогенов приводит к изменению уровня норадреналина, который является нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны. Учитывая, что секреция норадреналина в ядре гипоталамуса подавляется эндорфинами и катехолэстрогенами, становится понятным, почему снижение содержания последних вызывает нарушение терморегуляции и появление «приливов». Еще одним нейротрансмиттером, участвующим в процессах терморегуляции, считают серотонин, уровень которого снижается одновременно со снижением концентрации эстрогенов у женщин после двусторонней овариэктомии и в постменопаузе [5].

В последние годы внимание ученых было обращено на кальцитониноподобный пептид (КПП), который определяется в центральной и периферической нервной системе и дает выраженный сосудорасширяющий эффект [8]. Показано, что прием эстрогенов увеличивает уровни КПП и метионинэнкефалина в организме женщины. Сравнительное исследование экскреции КПП показало достоверное повышение суточной экскреции КПП с мочой у женщин с «приливами» по сравнению с таковым у здоровых женщин. Эти данные нашли свое подтверждение при суточном мониторинге женщин, у которых на фоне «приливов» выявлено повышение КПП и нейропептида Y.

Согласно данным опросов и клинических исследований, более 70% женщин при наступлении климактерия, особенно при появлении первых признаков вазомоторных симптомов, хотели бы по-прежнему хорошо себя чувствовать, оставаться привлекательными и активными. В настоящее время для лечения климактерического синдрома предлагаются различные методы. Наряду с соблюдением диеты, занятиями спортом рекомендуются различные медикаментозные методы терапии. Патогенетически обоснованными и максимально эффективными считают гормональные препараты (эстрогены, комбинированные эстроген-прогестагенные препараты, тиболон). Тем не менее существует ряд проблем, ограничивающих назначение этой терапии в постменопаузе, и главное — наличие противопоказаний к гормональным препаратам [6]. К альтернативным методам терапии относятся фитопрепараты, селективные ингибиторы серотонина и др.

Одним из препаратов, недавно зарегистрированных в России, для лечения женщин в климактерии с вазомоторными симптомами является негормональный лекарственный препарат Клималанин (β-аланин). Во Франции препарат известен под названием абуфен.

Клималанин является β-аминокислотой, которая синтезируется в организме человека и необходима для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Карнозин максимально концентрируется в головном мозге и в мышечной ткани, регулирует уровень внутриклеточного кальция и силу мышечных сокращений. Предполагают, что достаточное количество карнозина нормализует работу мышечного слоя сосудов и способствует нормализации терморегуляции.

Пантотеновая кислота (витамин В5) необходима для синтеза ацилкоэнзима А — центрального кофермента биохимическох процессов, вовлеченных в метаболизм белков, жиров и углеводов. Симптомы дефицита витамина В5 — астения, раздражительность, утомляемость, апатия, парестезии, спазм мышц и др. Клималанин способствует накоплению пантотеновой кислоты, вызывая стабилизацию энергетического метаболизма, что приводит к регуляции терморегуляции и уменьшению «приливов».

Этот препарат, назначаемый непосредственно во время «приливов», противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом β-аланин не блокирует Н1-рецепторы к гистамину [1, 4, 7].

Таким образом, комплексное воздействие негормонального препарата клималанина (β-аланин), которое он оказывает в организме человека (синтез пантотената и накопление карнозина, активация глициновых рецепторов), способствует сохранению границ терморегуляторной зоны, стабилизации энергетического метаболизма и торможению выброса гистамина и брадикинина.

Клималанин выпускается в таблетках по 400 мг и назначается по 1—2 таблетки, а при выраженных «приливах» — 3 таблетки в сутки. Терапия проводится курсами от 5—10 дней до исчезновения клинических проявлений вазомоторных нарушений. Эффективность клималанина изучена в ряде клинических исследований. Первое исследование было проведено Y. Barre в 1964 г. Под наблюдением находились 70 женщин с естественной, хирургической менопаузой и пациентки после оперативного лечения рака молочной железы и женских половых органов. Доза препарата составляла 400—800 мг, длительность терапии колебалась от 5 дней до 1—2 мес. Эффективность терапии оценивалась по снижению частоты «приливов» и составляла 70% в группе женщин, получавших β-аланин, и 33% в группе получавших плацебо. Авторы отмечают, что β-аланин может назначаться пациенткам с вазомоторными симптомами до начала заместительной гормональной терапии. Заслуживает внимания возможность применения негормонального препарата β-аланина у пациенток после оперативного вмешательства по поводу онкологических заболеваний женских половых органов и молочных желез, когда гормональные препараты категорически противопоказаны. Побочные эффекты β-аланина не выявлены ни у одной женщины.

Двойное слепое контролируемое исследование (P. Delaroix, 1978) проведено у женщин с естественной и искусственной менопаузой и вазомоторными симптомами различной частоты и интенсивности. Клималанин в дозе 1200 мг/сут (3 таблетки) и плацебо назначали в течение 60 дней. При оценке клинической эффективности терапии учитывались снижение частоты, интенсивности, переносимость «приливов», а также снижение степени тяжести климактерического синдрома. Частота и интенсивность «приливов» к концу 1-го месяца лечения была достоверно ниже в группе женщин, получавших β-аланин, по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо, и этот уровень эффективности сохранялся в течение 2 мес. Выводы данного исследования свидетельствуют о том, что хорошие и очень хорошие результаты были отмечены у женщин с вазомоторными симптомами на фоне терапии β-аланином (84%). В группе женщин, получавших плацебо, положительный эффект составил лишь 3%.

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании J. Roueche и соавт. (1991) продемонстрировали эффективность применения β-аланина по сравнению с плацебо у женщин с климактерическим синдромом и выраженными «приливами». Клималанин в дозе 400 мг 3 раза в сутки или плацебо назначали в течение 8 нед. Эффективность терапии оценивали по результатам еженедельного изменения частоты и интенсивности «приливов» в обеих группах женщин. Достоверное снижение частоты «приливов» было отмечено на 4-й неделе приема β-аланина, и этот эффект сохранялся на протяжении последующих 8 нед проводимой терапии. У женщин, принимавших плацебо, снижение частоты «приливов» на фоне терапии было статистически недостоверным по отношению к исходным показателям. Полное исчезновение «приливов» отмечено на 8-й неделе терапии у 40% женщин, принимавших β-аланин, и у 12% пациенток, принимавших плацебо, причем различия между группами по данному показателю были статистически достоверными уже на 7-й неделе лечения.

Таким образом, в результате клинических исследований показана способность клималанина (β-аланина) оказывать патогенетическое воздействие на основные звенья развития вазомоторных симптомов климактерия. Клималанин положительно влияет на периферическую вазодилатацию, которая является причиной вегетативных реакций у женщин с климактерическим синдромом. Противодействуя резкому высвобождению гистамина, препарат не обладает антигистаминной активностью и не вызывает такие побочные реакции, как сонливость, слабость, снижение работоспособности. Клималанин не взаимодействует с половыми гормонами, не приводит к задержке жидкости и прибавке массы тела и не нуждается в постоянном приеме.

Клималанин показан женщинам с вазомоторными симптомами при естественной и искусственной менопаузе. Клималанин может быть назначен в следующих клинических ситуациях:

1. при наличии противопоказаний к заместительной гормональной терапии;
2. до принятия решения о назначении заместительной гормональной терапии;
3. всем пациенткам, которые отказываются от заместительной гормональной терапии;
4. в случае возникновения неблагоприятных лекарственных реакций на фоне приема заместительной гормональной терапии, потребовавших отмены терапии.

Курсы лечения клималанином могут назначаться на протяжении от 5—10 дней до исчезновения вазомоторных нарушений у женщины в климактерии.

Литература

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманов О.А. и др. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия β-аланина: новая клинико-фармакологическая концепция. Гинекология 2010; 12: 2: 3—1.
2. Руководство по климактерию. Под ред. В.И. Кулакова, В.П. Сметник. М: МИА 2001; 125—432.
3. Cметник В.П. Приливы: загадка климактерия. Климактерий 2009; 1: 5—12.
4. Andricoula V., Prelevic G. Menopausal hot flashes revisited. Climacteric 2009; 12: 12: 3—15.
5. Berensen H.H. The role of serotonin in hot flashes. Maturitas 2000; 30: 3: 155—164.
6. Heine R., Schmidt G., Knoch R. et al. Postmenopausal hormone therapy. J of Clin Endocr Metab 2010; 95: 1: 7: 1—65.
7. Shanafelt T.D., Barton D.L., Adjei A.A., Loprinzi C.L. Pathophysiology and treatment of hot flahes. Mayo Clin Proc 2002; 77: 11: 1207—1218.
8. Valentini A., Petraglia F., De Vita D. et al. Changes of plasma calcitonin gene-related peptide levels in postmenopausal women. Am J Obstet Gynec 1996; 175: 1: 638—642.