Опубликовано в журнале:
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 13 | №3 с.3-6

Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена.
Альтернативные и дополнительные методы терапии в климактерии
(обзор литературы)

О.Р.Григорян, Е.Н.Андреева
Федеральное государственное учреждение «Эндокринологический научный центр» МЗ и СР РФ (директор – акад. РАН, президент РАМН Дедов И.И.)

Резюме

Наличие сахарного диабета не влияет на показания к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ). При противопоказа- ниях к проведению ЗГТ оправданны альтернативные методы терапии климактерического синдрома. Препарат Клималанин обладает двойным механизмом действия, блокируя как периферический, так и центральный механизмы развития приливов. Результаты лечения Клималанином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявлялся как при лег- ких, так и среднетяжелых и тяжелых приливах.

Ключевые слова: менопауза, метаболический синдром, заместительная гормональная терапия, альтернативные методы терапии, Клималанин

Menopausal syndrome in women with impaired glucose metabolism. Alternative and complementary therapies in menopause (literature review)
O.R.Grigoryan, E.N.Andreeva
Federal State Institution Endocrinology Research Center, MoH of the Russian Federation
Summary
Diabetes mellitus should not be viewd as a contrainidication to HRT. If some contraindications were identified, then alternative therapies of menopausal symptoms should be considered). Klimalanin has a dual mechanism of action, blocking both peripheral and central mechanisms of hot flashes. Efficacy of therapy does not depend on the type of menopause (natural or induced), and the effect of the drug was evident in the entire spectrum of hot flashes severity, i.e. from mild through moderate and to severe cases.
Key words: menopause, metabolic syndrome, hormone replacement therapy, alternative therapies, Klimalanin.

Сведения об авторах
Григорян Ольга Рафаэльевна – д-р мед. наук, гинеколог-эндокринолог, гл. науч. сотр. лечебно-диагностического отделения эндокринной гинекологии ФГУ ЭНЦ
Андреева Елена Николаевна – д-р мед. наук, гинеколог-эндокринолог, проф., рук. лечебно-диагностического отделения эндокринной гине- кологии ФГУ ЭНЦ

Период менопаузы – естественный биологический процесс перехода от репродуктивного периода жизни женщины к старости, который характеризуется постепенным угасанием функции яичников, снижением уровня эстрогенов, прекращением менструальной и репродуктивной функции. Средний возраст наступления менопаузы для женщин Европейского региона и РФ составляет 50–51 год. При этом в условии дефицита эстрогенов женщины живут практически 1/3 своей жизни (4, 5, 6).

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более миллиарда человек на планете имеют избыточную массу тела или ожирение. При этом в странах Западной Европы 20–25% женщин страдают ожирением (16). Статистические данные показывают, что избыточный вес выявляется у 54% населения России. Особенностью ожирения является то, что оно часто сочетается с тяжелыми заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни пациентов: с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), артериальной гипертензией, дислипидемией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, синдромом апноэ во сне, некоторыми видами злокачественных новообразований, нарушениями репродуктивной функции, заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Но наиболее важным аспектом проблемы ожирения является его взаимосвязь с СД 2-го типа (1, 2, 8).

Риск развития СД 2-го типа значительно возрастает прямо пропорционально индексу массы тела (ИМТ) и выраженности дислипидемии. В настоящее время численность больных СД составляет 200 млн человек, причем 90% больных – пациенты с СД 2-го типа. Практически за последние 20 лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. К 2020 г. прогнозируется увеличение количества больных до 300 млн человек. В связи с тем, что в течение длительного времени СД 2-го типа может быть не диагностирован, предполагается, что его фактическая распространенность в 2–3 раза больше регистрируемой. Следует отметить, что женщины старше 45 лет болеют СД в 2 раза чаще мужчин (15, 19).

Статистические данные показывают, что избыточным весом страдает 61% населения в США, 54% – в России, 51% – в Великобритании и 50% в Германии. В США, по данным на период 2001 г., ожирение наблюдалось у 22,9 млн женщин. Распространенность СД 2-го типа в 1990 г. составила 4,9%, а уже в 2001 г. – 7,9%. Таким образом, в 2001 г. 16,7 млн человек взрослого населения США имели диагностированный СД 2-го типа, из них 9,8 млн составили женщины. При этом каждый «лишний» килограмм массы тела выше нормы увеличивает риск развития СД вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности: при увеличении массы тела на 5 кг популяционный риск развития СД составляет 27%. Взрослые с ИМТ >40 кг/м² имеют более чем семикратное увеличение риска развития нарушений углеводного обмена (14, 15, 19, 20).

Проведенные эпидемиологические исследования показали, что менопауза увеличивает распространенность СД в женской популяции (15, 19). У женщин старше 45 лет риск развития СД, сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в несколько раз. В консенсусах европейских и российских кардиологов и гинекологов (2007, 2008), на основании данных Фремингемского исследования и крупного наблюдательного исследования здоровья медсестер (Nurses Health Study), констатирован серьезный факт: у женщин с СД риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в период пери- и постменопаузы возрастает в 3–7 раз по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста (12, 13).

К сожалению, наступление постменопаузы у женщин очень часто сопровождается увеличением массы тела и/или показателей объема талии и коэффициента объема талии/объема бедер. Ошибочно это связывают с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в данный период, ссылаясь на данные некоторых исследований, где у женщин, использующих ЗГТ, была выявлена более высокая масса тела, чем у женщин, не применяющих данный вид терапии.

Женщины с СД, как и женщины общей популяции, имеют те же показания к назначению ЗГТ. Однако соотношение женщин с СД и без него, у которых применяется ЗГТ, неодинаково: 17 и 39% соответственно (2, 17, 18). К настоящему времени не существует убедительных данных, полученных в ходе рандомизированных исследований, свидетельствующих о том, что альтернативные и различные дополнительные методы терапии купируют менопаузальные синдромы так же эффективно, как и гормональные препараты. Тем не менее многие женщины предпочитают альтернативную терапию, полагая, что эти препараты являются более безопасными и натуральными. Более того, существует когорта женщин, для которых использование ЗГТ является абсолютно противопоказанным (2, 17, 18).

Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation – чередование, смена) – это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышение тромбогенного потенциала крови).

К альтернативным методам лечения относят:

1) селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ): ралоксифен, тамоксифен (Нолвадекс);
2) натуральные продукты:

• фитоэстрогены,
• фитогормоны;

3) бисфосфонаты;
4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
5) тканевую инженерию (6, 9, 10).

Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР; ЭР-альфа и ЭР-бета). Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов, и являются основными факторами транскрипции. Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находится под контролем корепрессоров и коактиваторов. Взаимодействие комплекса лиганд–рецептор со специфическим коактиватором происходит, если лиганд является агонистом ЭР. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не происходит.

В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (AF). Наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AFII. Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AFII, не затрагивая AFI. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AFI достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен проявляет эстрогенные эффекты.

Функциональные различия AFI и AFII объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органы-мишени явились основой для создания СЭРМ. Возможности проявления эстрогенной активности в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенного действия в молочной железе и эндометрии – необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств (6, 9, 10). Альтернативными ЗГТ свойствами обладают лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно. Их выделили в группу СЭРМ (7).

СЭРМ – новый класс фармакологических средств, которые, в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов, обладают смешанным и селективным принципами действия, зависящими от пораженной ткани.

Фармакологическая задача СЭРМ заключается:
  · в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе, печени;
  · в проявлении свойств антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии.

Классические примеры – препараты, обладающие антиэстрогенным действием на молочную железу: тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов), ралоксифен (II поколение тензотиадинов).

Идеальный СЭРМ должен:
  · положительно влиять на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, урогенитальный тракт, костную ткань;
  · не оказывать эстрогенного эффекта на молочную железу и эндометрий.

Однако создание идеального СЭРМ – задача будущего (7).

Фитогормоны – лекарственные растения (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома.

Фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, функционально близкие 17 бета-эстрадиолу или вызывающие эстрогенные эффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз слабее. К ним относятся изофлавоны, лигнаны и куместаны.

Однако следует учесть тот факт, что эффективность этих препаратов в лечении симптомов менопаузы остается невыясненной, и для окончательного выяснения этого вопроса необходимо проведение дополнительных масштабных исследований.

Изофлавоны (экстракт красного клевера, экстракт сои) не относятся к группе лекарственных препаратов, это БАД. Поэтому при их назначении необходимо соблюдать крайнюю осторожность, поскольку надежность данных средств не гарантирована, а их безопасность не оценивалась (10).

Необходимо помнить, что изофлавоны, подобно эстрадиолу, в эксперименте на крысах вызывают рост VEGF (vascular endothelial growth factor), ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) и HBEGF (heparin binding epidermal growth factor). E.Jonhson и соавт. описали случаи рака эндометрия у женщины после длительного приема больших доз фитоэстрогенов (сои [генистеина]) (10).

Все шире используются альтернативные фармакологические препараты: избирательные ингибиторы серотонина или норадреналина, габапентин (аналог ГАМК, используемый для лечения различных неврологических расстройств), вералиприд (антидопаминергик) и клонидин (бета-адреноблокатор). Альтернативные методы фармакотерапии, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина снижают частоту и тяжесть приливов на 19–60%.

Лечение препаратом Клималанин (Бушара Рекордати [Франция]) на основе бета-аланина относится к альтернативной по отношению к ЗГТ терапии приливов, эффективность его доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (3, 11).

Первое открытое неконтролируемое исследование бета-аланина было проведено более 40 лет назад. В него были включены 70 женщин, жаловавшихся на приливы. Бета-аланин применяли по 400–800 мг. Длительность терапии составляла от 5 дней до 1–2 мес. Результаты лечения оказались хорошими или удовлетворительными у 35 (70%) из 48 пациенток с естественной менопаузой, у 7 (50%) из 14 пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу фибромы, у 2 (66%) из 3 пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу кист или сальпингита, и у 7 (50%) из 14 пациенток, получавших лечение по поводу злокачественных опухолей женских половых органов или рака молочной железы. Уменьшение приливов было отмечено в целом у 70% женщин, в то время как частота ответа на плацебо составила всего 33% (3, 11).

По данным ФГУ ЭНЦ, у 40 женщин с СД 2-го типа в фазе декомпенсации и ИМТ более 40 кг/м² использование Клималанина с целью купирования вазомоторных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома в 40% случаев нивелировало приливы жара и потливость уже к первому месяцу использования; а у 80% женщин – к 3-му месяцу проводимой терапии. Жалобы на возникновение побочных эффектов на фоне применения Клималанина не предъявляла ни одна пациентка. 80% женщин продолжили использование аминокислоты в течение 12 мес. с улучшением субъективной симптоматики и полным исчезновением ранних проявлений климактерического синдрома. Следует отметить достаточно высокую эффективность Клималанина у оперированных женщин с раком молочной железы или матки, у которых гормональная терапия невозможна. По мнению авторов, перед назначением ЗГТ целесообразно провести пробный курс лечения бета-аланином (2, 3, 11).

Рассматривая механизмы действия Клималанина, а точнее, его действующего начала бета-аланина (C₃H₇NO₂), следует начать с того, что это бета-аминокислота, синтезируемая в организме человека. В отличие от распространенного в белках альфа-аланина, в бета-аланине амидная группа присоединена не к атому С^?, а к атому С^?. Подобная химическая структура бета-аланина приводит к тому, что эта аминокислота не включается в состав белков. Тем не менее бета-аланин весьма важен для метаболизма тканей и функционирования нервной системы.

В организме бета-аланин образуется в результате деградации дигидроурацила (метаболизм нуклеотидов) и карнозина. Бета-аланин необходим для синтеза карнозина и пантотеновой кислоты. Бета-аланин также является агонистом глициновых рецепторов головного мозга. Принятый непосредственно в момент приливов бета-аланин противодействует резкому высвобождению гистамина и брадикинина из тучных клеток, способствующих быстрому расширению сосудов кожи и покраснению. При этом бета-аланин не блокирует Н₁-гистаминовые рецепторы и не обладает никакими эффектами, присущими блокаторам Н₁-гистаминовых рецепторов. Противодействие высвобождению гистаминолибераторов происходит по пути прямого стабилизирующего действия бета-аланина на мембраны тучных клеток.

Бета-аланин необходим для синтеза пантотеновой кислоты (витамин В₅). Пантотеновая кислота, в свою очередь, необходима для синтеза ацилкоэнзима А – центрального кофермента биохимических путей, вовлеченных в метаболизм жиров, белков и углеводов. Ацилкоэнзим А необходим для ферментов цикла карбоновых кислот (цикл Кребса) и, таким образом, жизненно необходим для синтеза основного субстрата энергетического метаболизма – АТФ. Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов. Клималанин, влияя на уровни карнозина, синтез пантотеновой кислоты и уровни коэнзима А, стабилизирует энергетический метаболизм у женщины и стабилизирует отчасти и уровни глюкозы. Энергетическая стабильность способствует увеличению резервов адаптации организма женщины к пониженному уровню эстрогенов. Именно поэтому препарат Клималанин может быть рекомендован женщинам с приливами в период менопаузы в качестве монотерапии, а также в составе комплексной терапии с эстрогенами для уменьшения дозы последних (2, 3, 11).

Определенное значение имеет и действие бета-аланина на глициновые рецепторы ЦНС, которые могут опосредовать терморегуляцию.

Препарат Клималанин выпускают в таблетках по 400 мг, применяют внутрь по 1–2 таблетки в день. Доза может быть увеличена до 3 таблеток в день (1200 мг бета-аланина).

Длительность лечения составляет от 5–10 дней до исчезновения приливов. При возобновлении симптомов следует провести повторный курс лечения.

Привыкания к препарату нет. Курс лечения может быть назначен на протяжении всего периода вазомоторных клинических проявлений. Препарат Клималанин метаболически нейтрален, поэтому его применение оправдано у женщин с нарушениями углеводного обмена. Особенно следует подчеркнуть, что применение Клималанина у пациенток с генетической предрасположенностью к приливам (нуклеотидные полиморфизмы генов CYP1B1, CYP19, ЭР-альфа и ЭР-бета) является высокоэффективным средством из разряда так называемой персонализированной медицины (3).

Клималанин назначается в следующих ситуациях:

  1. Когда противопоказана ЗГТ.
  2. Всем пациентам, которые отказываются от ЗГТ.
  3. До принятия решения о назначении ЗГТ: на время оценки соотношения польза/риск.
  4. В случае возникновения неблагоприятных лекарственных реакций на фоне приема ЗГТ, потребовавших отмены терапии.

К альтернативным методам терапии относится и лечение травами. Травы должны с осторожностью применяться у женщин, которым противопоказаны эстрогены, поскольку некоторые из них, например женьшень, обладают эстрогеноподобными свойствами. Следствием потенцирующего влияния трав и медикаментов могут явиться кровотечения в случае комбинированного использования варфарина и гинкго билоба или dong quai; слабые проявления серотонинового синдрома могут возникнуть у пациенток, получающих наряду с ингибиторами обратного захвата серотонина экстракт St. John’s Wort. Следует особо подчеркнуть, что не существует достаточного контроля за качеством этих продуктов; не всегда точно известно, что действительно содержится в том или ином препарате из трав или в пищевых добавках. В последнее время получены данные о тяжелых побочных реакциях, включающих печеночную или почечную недостаточность и развитие рака. Некоторые из этих препаратов содержат высокие дозы тяжелых металлов, таких как мышьяк, ртуть и свинец.

Женьшень относится к популярным средствам среди женщин в постменопаузе. Недавно было проведено рандомизированное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с использованием экстракта женьшеня в параллельных группах пациенток. Выявлена тенденция к улучшению общего психологического самочувствия (р<0,1) при приеме экстракта женьшеня по сравнению с плацебо. Кроме того, углубленный анализ данных позволил обнаружить статистически значимое улучшение по нескольким шкалам, отражающим общее состояние здоровья и наличие депрессии (р<0,05). Однако статистически значимого улучшения вазомоторных проявлений не было выявлено.

Такие витамины, как Е и С, а также минерал селен содержатся во многих добавках. Данные о том, что они обладают положительным влиянием у женщин в постменопаузе, крайне ограничены.

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – стероид, который образуется в коре надпочечников. Секреция ДГЭА и его сульфата – дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) значительно снижается с возрастом, так же как и их уровень в крови. Это позволило выдвинуть гипотезу о том, что старость представляет собой синдром дефицита ДГЭА и заместительная терапия этим стероидом, возможно, будет противодействовать процессу старения. В связи с этим в США этот препарат стал широко использоваться наряду с пищевыми добавками с целью противостоять старению без должного медицинского контроля. В ряде исследований было выявлено его положительное влияние на скелет, когнитивную функцию, общее самочувствие и трофику влагалища. Однако краткосрочные, благоприятные эффекты ДГЭА остаются противоречивыми, а потенциальное негативное влияние при длительном применении – не изученным.

Таким образом, при наличии противопоказаний к использованию ЗГТ альтернативные методы терапии климактерического синдрома являются наиболее оправданными. С этой точки зрения наиболее эффективным является препарат Клималанин, который обладает двойным механизмом действия и блокирует как периферический, так и центральный механизмы развития приливов. Бета-аланин дает быстрый эффект и способен купировать вегетососудистые пароксизмы в течение нескольких минут. Результаты лечения Клималанином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявлялся как при легких, так и среднетяжелых и тяжелых приливах. В отличие от препаратов психотропного действия, в частности антидепрессантов и габапентина, Клималанин хорошо переносится и не вызывает какие-либо серьезные нежелательные реакции. В связи с этим препарат можно применять при любой тяжести климактерического синдрома, в том числе при легком его течении, когда особое значение приобретает безопасность лечения.

Резюме

Женщины с СД, как и женщины общей популяции, имеют те же показания к назначению ЗГТ. Тем не менее многие женщины предпочитают альтернативную терапию, полагая, что эти препараты являются более безопасными и натуральными. Более того, существует когорта женщин, для которых использование ЗГТ является абсолютно противопоказанным.

При наличии противопоказаний к использованию ЗГТ альтернативные методы терапии климактерического синдрома являются наиболее оправданными. С этой точки зрения наиболее эффективным является препарат Клималанин, который обладает двойным механизмом действия и блокирует как периферический, так и центральный механизмы развития приливов. Результаты лечения Клималанином не зависят от характера менопаузы (естественная или искусственная), а эффект препарата проявлялся как при легких, так и среднетяжелых и тяжелых приливах.

Литература
1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium medicum. – 2001. – Т. 1, №10. – С. 2, 4, 6–7.
2. Григорян О.Р., Андреева Е.Н. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена: Научно-практическое руководство. – 2-е изд., доп. – М., 2011. – С. 60–69.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия бета-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция // Гинекология. – 2010. – №2. – С. 29–36.
4. Программа здоровья для женщин старше 35 лет: Практическое руководство. – М., 2007. – С. 215–220.
5. Руководство по климактерию / Под ред. В.П.Сметник, В.И.Кулакова. – М., 2001. – С. 39–57.
6. Сметник В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии // Пробл. репрод. – 1996. – № 3. – С. 32–37.
7. Сметник В.П. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы – альтернатива заместительной гормонотерапии / В кн.: «Руководство по остеопорозу». Под ред. Л.И.Беневоленской. – М.: Бином, 2003. – С. 236–244.
8. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. – 2003. – Т. 5, № 9. – С. 543–546.
9. Сметник В.П. Альтернатива заместительной гормонотерапии // Медицина климактерия. – М.: ООО «Издательство «Литера». – 2006. – С. 166–186.
10. Сметник В.П., Карелина С.Н. Альтернативные пути коррекции климактерических расстройств // Климактерий. – 2004. – №4. – С. 3–6.
11. Юренева С.В., Моисеев С.В. Негормональные методы лечения вазомоторных симптомов менопаузы с позиции медицины, основанной на доказательствах // Клин. фармакол. и тер. – 2010. – №2. – С. 69–74.
12. Abraira С., Colwell J., Nutall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial // Arch. Jntern. Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 181–188.
13. Barrett-Connor E., Laakso M. Ishemic heart disease risk in postmenopausal women / Effect of estrogen use on glucose and insulin level // Arteriosclerosis. – 1990. – Vol. 10, №4. – P. 531–534.
14. Brussaard H.E., Gevers Leuven J.A., Fr. Eolich M. et al. Short-term oestrogen replacement therapy improver insulin resistance, lipids and fibrinolysis in postmenopausal women with NIDDM // Diabetologia. – 1997. – Vol. 40(7). – P. 843–849.
15. Eaker E.D., Chesebro J.H., Sacks P.M. et al. Cardiovascular disease in women // Circulation. – 1993. – Vol. 88(4). – P. 1999–2009.
16. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) // Diabetes. – 1992. – Vol. 41, №6. – P. 715–722.
17. Jovanovic-Peterson L. Hormone replacement therapy and diabetes // Clin. Diabetes. – 1996. – Vol. 142. – P. 146–151.
18. Kafonek S.D. Postmenopausal hormone replasement therapy and cardiovascular risk reduction (A review) // Drugs. – 1994. – Vol. 47. – P. 16–24.
19. Laakso M. Dyslipidemia, morbidity, and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lipoproteins and coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. – 1997. – Vol. 11(2). – P. 137–141.
20. Yasuda M., Kurabayashy Т., Yamamoto Y. et al. Effect of hormone replacement therapy on bone and lipid metabolism in women oophorectomized for the treatment of gynecologic malignancies // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 1994. – Vol. 47(2). – P. 151–156.