Опубликовано в журнале
«Российский вестник акушера-гинеколога», том 7, №3, 2007, стр.63-66

Результаты сравнительного исследования эффективности применения препаратов местного действия в терапии неспецифических воспалительных заболеваний влагалища

И.С. Сидорова, Е.И. Боровкова

Results of a comparative study of the efficacy of topical agents used in therapy for nonspecific vaginal inflammatory diseases

I.S. Sidorova, E.I. Borovkova

Кафедра акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования (зав. — член-корр. РАМН проф. И.С. Сидорова) Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Обследованы 160 женщин репродуктивного возраста с бактериальным вагинозом с целью выбора наиболее эффективного способа медикаментозного лечения этого заболевания. В 4 группах по 40 человек каждая изучены лечебные эффекты тержинана (1-я группа), нео-пенотрана (2-я группа), далацина (3-я группа) и бетадина (4-я группа). Критериями эффективности лечения больных являлись исчезновение негативных субъективных проявлений клинических симптомов заболевания и нормализация лабораторных показателей. Установлено, что наибольший процент излечиваемости и минимальное число рецидивов наблюдались при применении тержинана и нео-пенотрана. Более предпочтительным является использование тержинана, так как он оказывает самое быстрое клиническое действие, положительно влияет на микроциркуляцию и слизистую оболочку влагалища и не дает системного эффекта.

A hundred and sixty reproductive-aged females with bacterial vaginosis were examined to select the most effective drug treatment for this disease. The therapeutic effects of terginan (Group 1), neo-penotran (Group 2), dalacin (Group 3), and betadine (Group 4) were studied, each group each comprising 40 females. The criteria for therapeutic efficiency were the disappearance of negative subjective manifestations of the disease and the normalization of laboratory indices. The highest cure rate and the minimum number of recurrences were observed in the use of terginan and neo-penotran. Terginan is the drug of choice as it exerts the rapidest clinical effect, and positively affects vaginal microcirculation and mucosa, and produces no systemic effect.

Проблема поиска оптимальных методов терапии инфекционной патологии в акушерстве и гинекологии является чрезвычайно актуальной, что связано с неуклонным ростом ее распространенности в популяции, появлением новых возбудителей, снижением чувствительности микроорганизмов к применяемым антибактериальным препаратам и доминированием в структуре возбудителей ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов.

Бактериальный вагиноз (БВ) является одним из трех наиболее часто встречающихся инфекционных заболеваний нижнего отдела половой системы, составляя от 30 до 35%, наряду с вагинальным кандидозом (20-25%), и вагинитом, вызванным Trichomonas vaginalis (5-25%). У женщин репродуктивного возраста дисбактериоз влагалища встречается в 21-64% случаев, а у беременных этот показатель достигает 26%.

Дисбактериоз влагалища не сопровождается явлениями выраженного воспаления и лейкоцитарной реакции и развивается на фоне значительного подавления флоры молочно-кислых бактерий (палочка Дедерлейна) и факторов местного иммунитета. Он представляет собой клинический синдром, обусловленный патологическим изменением микробиоценоза влагалищной среды, что проявляется чрезмерно высокой концентрацией облигатно- и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием молочно-кислых бактерий.

Применяемые в практике лекарственные средства должны обладать низкой токсичностью и высокой биодоступностью, низкой аллергенностью, достаточным спектром действия, минимальным количеством побочных эффектов, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического действия на плод, а также приемлемой стоимостью. Однако не всегда предлагаемые препараты отвечают изложенным требованиям, а зачастую противоречат им. В арсенале акушера-гинеколога имеется достаточно широкий спектр лекарственных средств, применяя которые необходимо стремиться избегать полипрагмазии (использования нескольких препаратов одновременно), применять препараты с известным и обоснованно необходимым спектром действия, а при терапии моноинфекции использовать монокомпонентные препараты узкого спектра действия. В определенных ситуациях (во время беременности и лактации, при наличии экстрагенитальной патологии) необходимо отдавать предпочтение препаратам местного действия, не дающим системных эффектов.

В связи с регистрируемым неуклонным ростом распространенности инфекционной патологии, вызванной ассоциациями микроорганизмов, и прежде всего условно-патогенных, вызывающих неспецифические воспалительные заболевания, нами было проведено проспективное исследование, целью которого явилось изучение эффективности различных препаратов местного действия при дисбактериозе влагалища.

В качестве критериев оценки эффективности препаратов были выбраны:

1. процент излечиваемости пациенток;
2. частота рецидивов;
3. время клинического и микробиологического улучшения;
4. необходимость в дополнительном применении других препаратов.

Диагностика БВ в настоящее время не представляет трудностей. Нами использовался комплекс диагностических критериев, предложенный R. Amsel. и соавт. (1986):

1. наличие гомогенного сероватого отделяемого;
2. pH влагалищного отделяемого более 4,5;
3. положительный аминный тест — наличие рыбного запаха при воздействии на влагалищное отделяемое 10% раствора гидроксида калия;
4. выявление “ключевых” клеток (более 20%) при микроскопическом исследовании неокрашенного влажного препарата влагалищного отделяемого.

Кроме того, мы проводили расширенное бактериологическое исследование — отделяемого на специфические дифференциально-диагностические среды. Материал из влагалища и шейки матки брали до проведения мануального исследования, после введения зеркал. Микробиологическое исследование проводилось 3-кратно: в момент поступления больной в клинику, через 3-4 дня после начала терапии и спустя 2 нед после прекращения антибактериальной терапии.

Микробиологическое исследование включало в себя исследование влагалищного микробиоценоза. Забор материала производился из заднего свода влагалища цервикальной цитощеткой после предварительной обработки слизистой оболочки стерильным ватным тампоном. Полученный материал помещали в пробирки с транспортной средой и поглотителем кислорода. Пробирки с транспортной средой и помещенным в них материалом в течение 1,5-2 ч доставляли в лабораторию ГУ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, где производили посев материала на питательные среды. При контрольном просмотре мазков, нанесенных тампоном и цитологической щеткой на предметное стекло, в первом случае наблюдались единичные эпителиальные клетки в поле зрения, тогда как при заборе материала цервикальной цитологической щеткой снимался монопласт эпителиальных клеток с адгезированными к нему микроорганизмами. Согласно экспериментальным данным, количество исследуемого материала при заборе тампоном составляло 0,5 г, цитологической щеткой — 0,2 г. Материал тщательно суспензировали в пробирках с предварительно редуцированным бульоном Шедлера в соотношении 1:10 (10-1) и проводили ряд последовательных серийных разведений до 10^-12 в той же среде, с последующим высевом секторами на общие и селективные, дифференциально-диагностические питательные среды: мясо-пептонный агар с добавлением 5% эритроцитов барана для подсчета общего количества аэробных бактерий; агар Шедлера — для определения грамотрицательных анаэробных микроорганизмов; “шоколадный” агар для выделения гемофильных бактерий; сывороточный агар с линкомицином — для нейссерий; ЭДДС (энтерококковая дифференциально-диагностическая среда) — для энтерококков; молочно-желточный солевой агар (МЖСА) — для стафилококков, микрококков и бацилл; среду Эндо — для энтеробактерий; среду Сабуро с полимиксином — для грибов рода Candida; кровяной агар с теллуритом калия — для коринебактерий; среду МРС — для лактобацилл; среду Блаурокка — для бифидобактерий; ЦПХ-агар — для псевдомонад.

Посевы инкубировали в термостате при температуре 37°C в течение 24-96 ч в аэробных или анаэробных условиях в зависимости от исследуемой группы микроорганизмов. Анаэробиоз создавали в анаэростатах с помощью газогенерирующих пакетов емкостью 3,5 л. Идентификацию аэробных и анаэробных микроорганизмов осуществляли на основании изучения их морфологических и биохимических характеристик.

С помощью стереоскопического микроскопа подсчитывали число различных видов колоний в каждом секторе и рассчитывали количество lg КОЕ/мл.

Для БВ характерна общая массивная микробная обсемененность. Среди микроорганизмов преобладают морфотипы облигатных анаэробов и гарднереллы. Лактобациллы либо отсутствуют, либо число их исчисляется единицами (не более 5 в поле зрения). Поскольку заболевание не вызывается единственным микробным фактором, а имеет полимикробную природу в результате нарушения микробиоценоза влагалища и преобладания анаэробных микроорганизмов, при проведении корригирующей терапии возникает необходимость в применении препаратов, обладающих не только выраженной антианаэробной, но и противогрибковой активностью, а также не оказывающих выраженного влияния на активность нормальной микрофлоры и факторов местного иммунитета.

Целью лечения БВ является восстановление нормального микробиоценоза влагалища, терапия должна носить комплексный этиотропный и патогенетически обоснованный характер, а используемые препараты должны оказывать эффективное разнонаправленное действие.

Для достижения поставленной цели нами было проведено проспективное когортное исследование. Рабочую группу составили 160 женщин репродуктивного возраста (25±3 года) с подтвержденным диагнозом бактериального вагиноза. Бактериологическое исследование у пациенток проводилось в первую фазу менструального цикла, лечение начиналось после прекращения менструации.

Пациентки были рандомизированы на 4 группы по 40 человек (табл. 1.).

Таблица 1. Распределение пациенток по группам в зависимости от проводимого лечения

Показатель	1-я группа	2-я группа	3-я группа	4-я групп
Используемый препарат	Тержинан	Нео-пенотран	Далацин	Бетади
Схемы применения	По 1 вагинальной таблетке на ночь в течение 10 дней	По 1 вагинальной свече на ночь в течение 10-14 дней	По 1 вагинальной свече на ночь в течение 6 дней	По 1 вагинальной свече на ночь в течение 14 дней

Итак, 40 пациенток 1-й группы в качестве терапии бактериального вагиноза получали тержинан. Лечебный эффект этого комплексного препарата и его широконаправленный спектр действия обусловлен его составом:

1. тернидазол 200 мг (производное имидазола), по своим свойствам близок к метронидазолу, является более активным представителем нитроимидазолов, чувствительность микроорганизмов к нему достигает 97%;
2. неомицина сульфат 100 мг (аминогликозид широкого спектра действия, высокоактивный антибиотик) действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, является оптимальным антибиотиком для местного введения, так как не дает резорбтивный эффект, резистентность микроорганизмов к нему не развивается или развивается очень медленно;
3. нистатин 100 000 ЕД (полиеновый противогрибковый антибиотик) подавляет рост грибов рода Candida.
4. преднизолон 3 мг (глюкокортикоид) оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее действие, купирует гиперемию, зуд, боль и не всасывается в местный кровоток;
5. масло гвоздики и герани усиливает противовоспалительное действие компонентов препарата и обладает репарционным свойством.

Тержинан назначают интравагинально по 1 таблетке в течение 10 дней. Сочетание тернидазола и нистатина в данной ситуации очень выгодно, так как, во-первых, на фоне применения нитроимидазолов в 60% активируется кандидозная инфекция, во-вторых, преобладание в структуре инфекционных заболеваний бактериально-грибковых ассоциаций в настоящее время превышает 50%. Высокая эффективность тержинана обусловлена также входящим в его состав преднизолоном, который, не всасываясь в местный кровоток, нормализует микроциркуляцию в слизистых оболочек, способствуя притоку компонентов противовоспалительной защиты и оказывает регулирующее действие на факторы местного иммунитета и цитокины. Кроме всего перечисленного, происходит разжижение секрета и оптимизируется доставка антибактериальных препаратов к очагу воспаления.

Пациенткам 2-й группы был назначен нео-пенотран в виде вагинальных свечей. В состав препарата входит 500 мг метронидазола (достаточно высокая доза, при которой отмечается резорбтивное действие препарата) и 100 мг миконазола нитрат. Основная активность миконазола проявляется в отношении возбудителей дерматомикозов, разноцветного лишая, грамположительной флоры; он незначительно эффективен в отношении грибов рода Candida.

Женщины 3-й группы получали далацин в виде влагалищных свечей в течение 6 дней. В состав препарата входит 100 мг клиндамицина фосфата, представляющего собой полусинтетическое производное линкомицина и обладающее широким спектром активности в отношении целого ряда грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий. Среди грамположительных анаэробов наибольшей чувствительностью к препарату обладают Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium и др. Среди грамотрицательных анаэробов препарат эффективен в отношении Bacteroides, Fusobacterium и др.

Пациенткам 4-й группы был предложен бетадин в виде вагинальных свечей, содержащих 200 мг йодата поливинилпирролидона, в течение 14 дней (1 раз на ночь). Препарат активен в отношении многих бактерий, вирусов и грибов, однако оказывает в основном бактериостатическое действие. Использование препарата противопоказано при аллергии к йоду, гипертиреозе и во II и III триместрах беременности.

После назначения лечебных схем на 4-5-й день терапии у пациенток был взят материал из влагалища для проведения контрольного микробиологического исследования с целью оценки эффективности проводимой терапии (табл. 2). После окончания терапии через 14 дней проводилось контрольное исследование с целью установления излеченности и отсутствия рецидива заболевания. Критериями эффективности лечения больных с БВ являются исчезновение негативных субъективных проявлений клинических симптомов заболевания и нормализация лабораторных показателей.

Таблица 2. Результаты сравнительной оценки эффективности применяемых препаратов

Препарат	Излечиваемость, %	Число рецидивов, %	Время наступления клинического улучшения	Время наступления микробиологического улучшения	Необходимость применения дополнительных средств
Тержинан	98,0	2	1-й день	3-й день	Нет
Нео-пенотран	98,0	2	2-й день	4-й день	Нет
Далацин	97,0	3	3-й день	3-й день	Антимикотик
Бетадин	95,0	30	3-4-й день	6-й день	Нет

Итак, на фоне проводимого лечения наиболее эффективным оказались тержинан и нео-пенотран. Клиническое улучшение на фоне их применения отмечалось уже на 1-2-й день от начала лечения. На фоне развившегося воспалительного процесса увеличивается количество продуцируемого секрета, состоящего из отторгнутых эпителиальных клеток, транссудата, погибших микробных клеток, слизи. Все это обволакивает стенки влагалища, препятствуя проникновению лекарственных средств к воспаленному эпителию и замедляет достижение клинического улучшения. Кроме того, обязательным компонентом воспалительной реакции является первоначальная дилатация сосудов, сменяющаяся стойким спазмом сосудов, что, с одной стороны, препятствует распространению возбудителей из очага инфекции в кровоток, а с другой стороны, препятствует проникновению в очаг инфекции факторов противоинфекционной защиты (макрофагов, лейкоцитов). Поэтому, нормализация микроциркуляции является необходимым компонентом повышения эффективности проводимой терапии, что и было показано при применении тержинана.

Однако не всегда удается добиться быстрого клинического улучшения заболевания, а зачастую и излечения. По данным литературы, на фоне проводимой терапии в 20-60% случаев развивается рецидив бактериального вагиноза, что требует повторного проведения лечения. В нашей работе наибольшее число рецидивов заболевания развивались на фоне терапии бетадином (30%), что, видимо, связано с преобладанием бактериостатического действия препарата.

Необходимость в дополнительном назначении лекарственых средств возникала только при применении далацина, не имеющего в своем составе антимикотического компонента. Пациенткам 3-й группы дополнительно назначался дифлюкан в дозе 150 мг.

Итак, проведенное нами сравнительное исследование показало следующее:

1. Все используемые в работе препараты эффективны при бактериальном вагинозе.
2. Оптимальными препаратами являются тержинан и нео-пенотран. При применении этих средств отмечались наибольший процент излечиваемости и минимальное число рецидивов. Однако тержинан обладает еще и другими положительными свойствами: отсутствием системного эффекта, самым быстрым клиническим действием, положительным влиянием на микроциркуляцию и слизистую оболочку влагалища, безопасностью при применении во время беременности.
3. Далацин высоко эффективен при БВ, однако требует дополнительного использования антимикотических средств.
4. Бетадин не является препаратом выбора при лечении больных с бактериальным вагинозом.