Современное лечение кандидозного вульвовагинита

Профессор А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник
Кафедра акушерства и гинекологии ФПДО МГМСУ

Кандидозный вульвовагинит - одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота кандидозного вульвовагинита за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30-45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время описано свыше 170 биологических видов дрожжеподобных грибов. Самыми частыми возбудителями вульвовагинального кандидоза у 85-90% пациенток являются C.albicans (Sobel J.D., 1998). Среди других видов Candida клиническое значение имеют C.glabrata, по старой классификации - C.torulopsis (5-10%), C.tropicalis (3-5%), C.parapsilosis (3-5%), C.crusei (1-3%), сравнительно редко - C.pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae (Redondo-Loper V., 1990).

Значительное учащение случаев кандидозного вульвовагинита обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный и бесконтрольный прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия, тяжелые инфекционные заболевания, эндокринные нарушения, иммунодефицитные состояния и др. При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов. В результате рН влагалищного содержимого увеличивается (сдвигается в щелочную сторону), процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины. Увеличению рН влагалищного секрета способствуют также гормональные препараты.

При сахарном диабете отмечается не только увеличение глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия, но и дистрофия последнего. Это способствует размножению дрожжеподобных грибов, их внедрению в клетки эпителия и его разрушению с формированием эрозий.

Иммунодепрессивные препараты способны изменять биологические свойства грибов. Доказано, например, что преднизолон усиливает патогенные и антигенные свойства Candida, тогда как азатиоприн и циклофосфамид угнетают их, но при этом повышают устойчивость микроорганизмов к противогрибковым препаратам. На фоне иммунодепрессивной терапии частота обсемененности грибами возрастает в 2-3 раза. Цитостатические (иммунодепрессивные) препараты снижают синтез агглютининов, комплементосвязывающих антител, противогрибковых преципитинов. Под влиянием циклофосфамида, используемого при лечении онкогинекологических больных, уменьшается продукция ферментов агрессии: плазмокоагулазы, фибринолизина, гемолизина, дермонекротоксина и др. Азатиоприн и в большей степени циклофосфамид способствуют уменьшению содержания В-лимфоцитов и иммуноглобулинов основных классов в крови больных, что неблагоприятно сказывается на течении кандидоза.

Значительное увеличение в последние годы частоты кандидозного вульвовагинита связано главным образом с применением оральных контрацептивов (преимущественно комбинированных). Выявлено, что при приеме гормональных препаратов повышается концентрация гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление и снижение резистентности, рН сдвигается в щелочную сторону. У 20% женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе, что способствует кандидозной инфекции (Leegard М., 1984).

О связи кандидозного вульвовагинита с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60%) частоты положительных результатов при исследовании на Candida в послеродовом периоде по сравнению с дородовым.

Кандидозный вульвовагинит - одна из болезней современной цибилизации. Развитию кандидозного вульвовагинита способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, где среди грибов рода Candida наиболее частый возбудитель кандидозного вульвовагинита C.albicans составляет свыше 95% (Антоньев А.А., 1985)

Грибы рода Candida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Однако четкие критерии разграничения носигельства и стертых форм патологии отсутствуют. По мнению некоторых авторов, при наличии существенных факторов риска, например, при беременности, всякое обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии кандидозного вульвовагинита, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами C.albicans из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений (Carrol C.J., 1973).

Несмотря на наличие многочисленных исследований, способ заражения и пути передачи возбудителя при кандидозном вульвовагините остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно, как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Возможно также заражение половым путем, хотя эта точка зрения все еще остается дискутабельной.

Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и недостаточно изучен. Учитывая, что штаммы C.albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма, а не свойств возбудителя в развитии кандидозного вульвовагинита. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина.

В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы:

• адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки;
• колонизация грибами слизистой оболочки;
• инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов;
• проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем

В этой схеме отражены все этапы развития тяжелого кандидоза, однако в более легких случаях инфекция может стабилизироваться на одном из этих этапов.

При кандидозном вульвовагините инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макрорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель - инфекция может персистировать десятки лет. А сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению.

Интересные данные были получены о первом этапе развития кандидозного вульвовагинита - адгезии грибов рода Candida к поверхности слизистой оболочки. Доказано, что адгезия возникает вследствие специфического взаимодействия адгезинов гриба, расположенных на его стенке, и комплементарных им рецепторов эпителиоцитов влагалища. Из всех видов Candida наибольшей адгезией обладает C.albicans. Адгезия клеток Candida максимальна при 37°С и рН 6,0 (Sobel J.D., 1981). Клетки гриба наиболее активно прикрепляются к эпителиоцитам влагалища беременных и больных диабетом женщин (Segal Е., 1984). Высокие концентрации cахаров усиливают эти свойства. На поверхности слизистых оболочек грибы нередко формируют агрегаты, прикрепляясь не только к эпителиоцитам влагалища, но и друг к другу (коадгезия).

Внутри таких агрегатов могут создаваться высокие концентрации литических ферментов, достаточные для преодоления барьерных свойств эпителия, разрушения его поверхностных структур и инвазии вглубь ткани.

На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Candida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии в большинстве случаев тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам за счет секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах. Огромную роль играют лактобациллы. Они вырабатывают вещества, тормозящие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам.

Процесс инвазии осуществляется благодаря сочетанному действию механических и ферментных факторов и сопровождается трансформацией гриба, дрожжевые клетки которого образуют ростковые трубки и псевдомицелий (Rajasingham К.С., 1980). К факторам агрессии, способствующим проникновению возбудителя в ткань, можно отнести большой набор ферментов (протеолитические, липолитические, карбогидразы), которые продуцирует Candida. В диагностических исследованиях обнаружение инвазии грибов в морфологическом материале служит единственным неоспоримым критерием микотического процесса, отличающим его от носительства, для которого характерно нахождение грибов на поверхности эпителия.

Факторы вирулентности C.albicans еще не идентифицированы до конца. У женщин, страдающих кандидозным вульвовагинитом, в образцах, полученных из влагалища, содержится большое количество иммуносупрессивного микотоксина - глиотоксина (Shah D.T., 1995). У здоровых женщин глиотоксин не обнаружен. Предполагается, что он является фактором вирулентности C.albicans.

Клиника

Различают 3 клинические формы генитального кандидоза:

1) кандидоносительство
2) острый генитальный кандидоз
3) хронический (рецидивирующий) генитальный кандидоз.

Для кандидоносительства, как правило, характерны отсутствие жалоб больных и выраженной клинической картины заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов при отсутствии псевдомицелия.

Острая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной: гиперемия, отек, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 месяцев.

Хроническая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей.

Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т.д. Для генитального кандидоза характерны следующие клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации; неприятный запах, усиливающийся после половых контактов.

Хроническое и рецидивирующее течение объясняется некоторыми авторами глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически неизмененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от действия лекарственных препаратов. Причиной рецидива кандидо-инфекции может быть снижение чувствительности грибов Candida к противогрибковым препаратам.

Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз. Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Candida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлеченных в процесс.

Диагностика

Ведущая роль в диагностике кандидозного вульвовагинита принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95%. Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопия является одним из наиболее доступных и простых методов выявления гриба, его мицелия и спор. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах.

Культуральное исследование позволяет определить родовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам.

В последние годы с большим успехом применяют методы экспресс-диагностики, которые позволяют выявить штаммы гриба в минимально короткие сроки, с довольно высокой точностью при помощи сред, благоприятных для роста гриба. Рост на среде учитывают через 24 часа выдержки в термостате при температуре 37°С или через 3 суток при комнатной температуре.

Серологический метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложно-отрицательных и ложно-положительных результатов.

Лечение

Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, действующие на различных этапах жизнедеятельности и метаболизма возбудителей.

В соответствии с классификацией Страчунского Л.С. (1994) для лечения кандидозного вульвовагинита в настоящее время используются следующие основные противогрибковые препараты:

• препараты полиенового ряда: нистатин, леворин, амфотерицин В;
• препараты имидазолового ряда: кетоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол;
• препараты триазолового ряда: флуконазол, итраконазол;
• прочие: гризеофульвин, флуцитзин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и другие

Обычно диагноз кандидозного вульвовагинита устанавливается достаточно легко, и большая часть пациенток излечивается местным применением противогрибковых препаратов. Однако у 5-25% пациенток возникают рецидивы приблизительно через 1-3 мес после окончания лечения (Carcio Н.А., 1992). В дальнейшем кандидозная инфекция приобретает хронический характер. Причины и методы лечения таких состояний не установлены. Для уменьшения вероятности развития рецидивов врач всегда должен применять системный подход к диагностике, лечению и последующему наблюдению пациенток с хроническим кандидозным вульвовагинитом.

В последнее время широкое применение в лечении кандидозного вульвовагинита нашел препарат флуконазол, относящийся к новому классу триазольных соединений. По мнению большинства исследователей, флуконазол является препаратом первого выбора при лечении кандида-инфекции. Он угнетает синтез стеролов мембраны грибов, связывает группу гемазависимого от цитохрома Р-450 фермента ланостерол-14-диметилазы грибковой клетки, нарушая синтез фекостерола, эпистерола и соответственно эргостерола, в результате чего ингибируется рост грибов. В отличие от других антимикотических препаратов, флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин, исключает развитие побочных реакций (гинекомастия, гипокалиемия и др.). Биодоступность флуконазола высока и достигает 94%. При приеме внутрь его концентрация в сыворотке крови достигает 90% от таковой при парентеральном введении. Флуконазол выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения флуконазола из плазмы (30 часов) позволяет использовать однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе. Наиболее оптимальной схемой лечения кандидозного вульвовагинита является однократное пероральное назначение препарата в дозе 150 мг. После однократного приема 150 мг во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, позволяя получить желаемый терапевтический эффект. Препарат оказывает хороший профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе. Он хорошо переносится. Возможное осложнение - легкий, быстро проходящий желудочно-кишечный дискомфорт.

Нами была оценена клиническая эффективность флуконазола, назначаемого однократно внутрь в дозе 150 мг. Проведено клинико-микробиологическое обследование 52 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет с кандидозным вульвовагинитом, подтвержденное микроскопическим и культуральным методами исследования. Каждую пациентку обследовали клинически и микробиологически до начала лечения, через 6-8 дней и через 30-32 дня после лечения. Проведенные исследования позволили установить у 33 (63%) пациенток первичный эпизод кандидозного вульвовагинита, а у 19 (37%) - хронический рецидивирующий кандидозный вульвовагинит. У 51 пациентки выявлен рост C.albicans, у 1 - C.cruzei. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3-4 день приема препарата. 49 (94%) пациенток - 33 с первичным эпизодом и 16 с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом - отметили отсутствие воспалительных изменений слизистой влагалища уже через 6-8 дней после начала приема препарата. Все они достигли микологической санации и полного клинического выздоровления. При контрольном микроскопическом исследовании мазков грибы рода Candida были обнаружены у 3 женщин из группы пациенток с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом (у 2-х C.albicans, у 1 - C.cruzei), в связи с чем этим больным была назначена повторная доза флюкостата 150 мг. Побочных явлений не наблюдалось. Можно сделать вывод, что хорошая эффективность терапии отмечается в группе женщин с первичным эпизодом кандидозного вульвовагинита, а недостаточная эффективность терапии - в группе женщин с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом с неоднократным лечением антимикотическими препаратами в анамнезе.

Учитывая высокую эффективность флуконазола (флюкостата) при первичном эпизоде кандидозного вульвовагинита (100%), при хроническом рецидивирующем кандидозном вульвовагините (84%), а также малую токсичность, минимум побочных реакций, быстроту купирования симптомов и удобство применения, флюкостат можно рекомендовать для лечения кандидозного вульвовагинита, как препарат первого выбора у небеременных и некормящих женщин. Применение флуконазола у беременных и кормящих нецелесообразно из-за возможного риска для плода.

Для лечения кандидозного вульвовагинита беременных и кормящих женщин можно рекомендовать комбинированный препарат для местного применения, с низкой системной абсорбцией - Тержинан. В состав этого препарата входят: тернидазол (производное имидазола), действующий на анаэробную микрофлору; неомицин сульфат (антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов), действие которого направлено на грамположительные и грамотрицательные бактерии; нистатин (противогрибковый антибиотик из группы полиенов), высокоактивный в отношении грибов рода Candida: преднизолон (глюкокортикоид), оказывающий выраженное противовоспалительное действие (позволяет в острой стадии быстро купировать признаки воспаления - гиперемию, боль, зуд и т.д.).

Нами проведено изучение эффективности и переносимости препарата Тержинaн при лечении кандидозного вульвовагинита. В исследовании участвовали 83 пациентки (52 небеременных и 31 беременная). В профилактических целях препарат назначали по 1 вагинальной таблетке 1 раз в сутки на ночь в течение 6-10 дней, продолжительность курса увеличивалась до 20 дней. При бактериологически подтвержденном микозе. Перед введением во влагалище таблетку рекомендовалось смочить в небольшом количестве воды (для лучшего растворения), после чего ввести глубоко во влагалище. Эффективность терапии оценивали на основании клинических данных, подтверждаемых результатами микробиологического исследования. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3-4 день от начала приема препарата (уменьшилось количество выделений, а также зуд, жжение в области гениталий). Контрольное исследование после лечения проводили через 7-10 дней. После лечения лишь у 3 небеременных при микробиологическом исследовании были выявлены дрожжеподобные грибы. Эффективность лечения кандидозного вульвовагинита с применением Тержинана была оценена, как хорошая - 96%. (94% - у небеременных и 100% - у беременных).

Помимо возможности применения Тержинана у беременных и лактирующих женщин с кандидозным вульвовагинитом, другими преимуществами Тержинана являются:

• отличная переносимость,
• отсутствие противопоказаний;
• минимум осложнений и побочных эффектов;
• удобство формы и способа применения;
• быстрое достижение клинического эффекта;
• удачное сочетание этиотропного, патогенетического и симптоматического действия, благодаря чему препарат обладает высоким противовоспалительным, антибактериальным, противогрибковым действием;
• высокая антимикробная активность препарата при местном применении;
• возможность назначения препарата при вагинитах, вызванных смешанной инфекцией;
• обеспечение целостности слизистой оболочки влагалища и постоянство рН за счет состава эксципиента;
• возможность его применения во время менструации

На сегодняшний день Тержинан является одним из немногих местных препаратов, обладающих широким спектром действия за счет удачно подобранной комбинации составных частей.

Особую проблему представляет лечение хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. В этом случae комбинация флюкостата и тержинана может способствовать повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания.