Патогенетическое лечение осложнений сахарного диабета

Опубликовано в журнале:
«ВРАЧ», 2011, № 8, с. 27-30
Патогенетическое Лечение Осложнений Сахарного Диабета

А. Ресненко¹, кандидат медицинских наук, М. Дзидзария², кандидат медицинских наук ¹Научный центр здоровья детей РАМН, ²ГКБ № 4, Москва
Кафедра гастроэнтерологии РНИМУ им Н.И. Пирогова, Москва
Осложнения сахарного диабета (СД) значительного повышают стоимость лечения, снижают продолжительность и качество жизни больных, в связи с чем актуален поиск препаратов и схем лечения, воздействующих на патогенетические механизмы его осложнений. Особый интерес специалисты проявляют к препаратам тиоктовой (а-липоевой) кислоты, относящейся к группе антиоксидантов и позволяющей эффективно справляться с осложнениями, в основе которых лежит окислительный стресс. Приводятся данные литературы о международном опыте использования препаратов тиоктовой кислоты и собственные результаты применения препарата Тиогамма^® у пациентов с СД.
Ключевые слова: дистальная диабетическая полинейропатия, тиоктовая кислота, Тиогамма^®
Pathogenetic Treatment For Complications Of Diabetes Mellitus

A. Resnenko¹, Candidate of Medical Sciences; M. Dzidzaria², Candidate of Medical Sciences
¹Children's Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences;
²City Clinical Hospital Four, Moscow
Complications of diabetes mellitus (DM) significantly increase the cost of treatment and reduce the time and quality of life in patients, which makes urgent a search for drugs and treatment regimens affecting the mechanisms of its complications. Specialists take a particular interest in thioctic (a-lipoic) acid preparations that belong to the group of antioxidants and are able to effectively cope with complications, the basis for which is oxidative stress. The authors give the data available in the literature on international experience with thioctic acid preparations and their own data on the use of Thiogamma in patients with DM.
Keywords: distal diabetic polyneuropathy, thioctic acid, Thiogamma^®

Дистальную диабетическую полинейропатию (ДПН) относят к наиболее распространенным осложнениям сахарного диабета (СД). Наряду с микроангиопатией сосудов сетчатки и почек ДПН является одной из главных причин снижения продолжительности и качества жизни больных СД. Стандартные методы лечения ДПН не всегда позволяют достичь ослабления выраженности болевого синдрома, особенно — при длительном стаже СД.
Частота развития ДПН значительно варьирует — 13—54% у больных СД типа 1 (СД1) и 17-45% при СД типа 2 (СД2). Некоторые авторы приводят цифры от 5—60% для СД1 и СД2 [1]. Выявляемость нейропатии у больных СД зависит от стажа заболевания, характера его течения, пола (преобладает у лиц мужского пола) и методики обследования. Кроме того, риск развития ДПН может быть генетически детерминирован вследствие наличия полиморфизма генов, ассоциированных с антиоксидантными системами организма [2]. Вероятно, этим можно объяснить развитие ДПН у детей и подростков на ранних стадиях СД и при хорошей компенсации заболевания. Патогенез ДПН сложен. Основные патогненетические механизмы:

повышение уровня внутриклеточного сорбитола и уменьшение содержания инозитола в нейронах; в условиях хронической гипергликемии отмечается активация альдозоредуктазы, приводящая к накоплению внутриклеточного сорбитола и фруктозы и истощению пула миоинозитола, являющегося субстратом для синтеза фосфомиоинозитола и других мембранных фосфолипидов, которые модулируют активность натрий-калий-АТФ-азы; снижение активности данного фермента, в свою очередь, приводит к повышению внутриклеточного уровня натрия с развитием электролитных нарушений по типу осмотического отека с повреждением структур нейрона и к снижению скорости распространения воз-буждения по нервному волокну;
окислительный стресс, в основе которого лежит избыточное накопление свободных радикалов на фоне снижения активности антиоксидантных систем организма; именно окислительный стресс рассматривается в качестве ведущего механизма повреждения нервного волокна.

Образование активных метаболитов кислорода (в том числе супероксида 0₂, перекиси водорода Н₂0₂) — неотъемлемая часть метаболизма клетки. В норме в организме сохраняется равновесие между скоростью образования кислородных радикалов и их нейтрализацией.
При СД наблюдается избыточная продукция радикалов кислорода, обусловленная как метаболическими (активация полиолового пути метаболизма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями (развитие эндоневральной гипоксии на фоне спазма сосудов, питающих нервное волокно, вызванного снижением продукции оксида азота, который является мощным вазодилататором). В ряде исследований показано значительное снижение активности антиоксидантных систем у больных СД1 и СД2 [3]. Истощение NADF-H с последующим снижением образования глутатиона — один из важнейших этапов нарушения функционирования антиоксидантных систем при СД. Истощение NADF-H ведет к нарушению обмена фосфатных энергетических субстратов клетки, активации протеинкиназы С и МАП-киназы с последующим запуском каскада внутриклеточных реакций и изменением активности генов, отвечающих за синтез медиаторов воспаления, повреждению структур клетки и нуклеиновых кислот, запускает программу клеточной гибели (апоптоза).
Традиционно основным способом профилактики и лечения ДПН считается интенсивная гипогликемическая терапия. Однако такая тактика позволяет лишь замедлить прогрессирование ДПН, но добиться значительного регресса процесса не удается. Кроме того, в ряде исследований показано, что примерно у 7% пациентов с впервые выявленным СД уже можно обнаружить признаки нейропатии [4].
В связи с изменением взгляда на патогенез ДПН в центре внимания оказались методы воздействия на его ключевые механизмы и в первую очередь — влияющие на восстановление антиоксидантной защиты и снижение продукции свободных радикалов кислорода.
Первые работы о применении антиоксидантных препаратов (витамины С и Е, убихинон) в лечении ДПН появились в начале XX века. После же открытия F. Snell и соавт. в 1937 г. а-липоевой (тиоктовой) кислоты [5] и определения ее роли в цикле Кребса стали появляться публикации об антиоксидантных свойствах тиоктовой кислоты и возможностях ее использования в лечении осложнений СД.
Сегодня тиоктовую кислоту рассматривают как наиболее эффективное средство лечения ДПН и один из обязательных компонентов ее комплексной терапии. Эффективность тиоктовой кислоты доказана в ряде исследований (ALADIN I, II, III, ORPIL, DEKAN, SYDNEY, NATHAN I, II), в которых показано ее отчетливое дозозависимое воздействие на основные симптомы ДПН у больных СД1 и СД2.
Тиоктовая (а-липоевая кислота, или 1,2-дитиолан-З-пентаноевая) кислота синтезируется из октановой кислоты в митохондриях и является эссенциальным кофактором, необходимым для нормального участия митохондриальной а-кетоациддегидрогеназы в процессах окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и а-кетокислот и обеспечивающим таким образом энергетический баланс митохондрий.
Липоевая кислота поступает из пищи, а также способна накапливаться в тканях. Однако до сих пор неясно, может ли а-липоевая кислота, поступающая с пищей, участвовать в метаболических процессах митохондрий. Однако предполагается ее участие в ряде биохимических процессов, развивающихся при восстановлении поврежденной ткани, в том числе — вследствие изменения активности генов, участвующих в регулировании процесса воспаления.
К настоящему времени не описано заболеваний, вызванных дефицитом липоевой кислоты, но уменьшение ее концентрации определяется при ряде заболеваний, в том числе при СД1 и СД2, атопическом дерматите, заболеваниях печени (цирроз, жировая дегенерация) и нарушениях липидного обмена [6].
Молекула тиоктовой кислоты содержит дитиолановое кольцо в окисленной форме, что позволяет ей выступать в роли эндогенного индуктора антиоксидантов (так, она обеспечивает трансформацию витамина Е в восстановленную форму). Эта ее особенность объясняет способность тиоктовой кислоты предупреждать развитие симптомов недостаточности витамина С и Е. Кроме того, она обеспечивает повышение активности и концентраций регенерирующих окисленных антиоксидантов: аскорбатов, глутатиона, цистеина, коэнзима Q10, также входящих в состав антиоксидантных систем организма [7]. Тиоктовая кислота может выступать в роли хелатного соединения, связывая ионы металлов, участвующих в качестве катализаторов в процессах свободнорадикального окисления (Cu²⁺, Zn²⁺, Pb²⁺, Hg²⁺ и Fe³⁺), и предотвращать образование свободных радикалов, не влияя при этом на нормальные концентрации указанных ионов в тканях.
Оказывая антиоксидантное действие, тиоктовая кислота также нормализует метаболизм глюкозы благодаря нормализации чувствительности клеток к инсулину, изменяя активность рецептора инсулина (через активацию каскада IR/PI3K/ Akt), а также повышая транскрипционную активность генов клеточных транспортеров глюкозы (GLUT1, GLUT4) [1].
Доказано, что при парентеральном и пероральном введении тиоктовая кислота накапливается в нервной ткани и способствует восстановлению окислительного статуса, уменьшает проявления окислительного стресса и улучшает функциональное состояние периферических нервов [8].
Также важна способность тиоктовой кислоты предотвращать образование конечных продуктов гликозилирования, стимулировать синтез и секрецию фактора роста нервов [8], усиливать эндоневральный кровоток, что сопровождается значительным увеличением скорости проведения по нерву.
Доказаны следующие лечебные эффекты тиоктовой кислоты:

снижение концентрации активных метаболитов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов;
восстановление аксонального транспорта с повышением скорости проведения возбуждения по нерву;
улучшение функции эндотелия, восстановление NO-зависимой вазодилатации и эндоневрального кровотока;
подавление активности Nf-kB в условиях повышенного тонуса симпатической нервной системы (характерное проявление диабетической автономной нейропатии);
снижение скорости гликозилирования белков эндотелия;
восстановление температурной, вибрационной, болевой чувствительности;
снижение выраженности болевого синдрома при хронической болевой полинейропатии.

Проанализировав данные о применении тиоктовой кислоты в лечении ДПН, мы пришли к выводу, что большинство отечественных специалистов выбирают продолжительность терапии и способы введения препаратов тиктовой кислоты эмпирически. При этом, по результатам клинических исследований, оптимален 14-дневный курс инфузионной терапии тиоктовой кислотой в дозе 600 мг, что обеспечивает ее оптимальную концентрацию (в том числе — ее активной восстановленной формы) в нервной ткани [9].
К сожалению, пока использование препаратов тиоктовой кислоты не нашло широкого применения в педиатрической практике, что связано с мнением, согласно которому ДПН редко развивается у детей. Это утверждение опровергают результаты эпидемиологических исследований, в которых показано, что в дебюте заболевания можно выявить признаки ДПН уже у 7% пациентов. С развитием СД частота явлений ДПН возрастает и достигает 50—75% у пациентов со стажем диабета более 15 лет. Эффективность препаратов тиоктовой кислоты в лечении осложнений СД у детей и подростков продемонстрирована в немногочисленных работах. Однако с учетом возрастных особенностей течения СД и психологических особенностей детского возраста для лечения осложнений СД у детей может быть предложена таблетированная форма тиоктовой кислоты [10].
Лекарственные формы тиоктовой кислоты представлены таблетированными препаратами и концентратами для приготовления инъекций. Единственный препарат, представленный в России в виде раствора для инфузий, который не требует предварительного разведения, это Тиогамма^® (Вёрваг Фарма, Германия). В связи с этим выбор для оценки эффективности лечения диабетической полинейропатии, был обусловлен удобством использования препарата Тиогамма^® в виде раствора для внутривенных инфузий.
Мы использовали препарат Тиогамма^®, который имеет такие лекарственные формы, как таблетки по 600 мг и готовый раствор для инфузий во флаконах (50 мл), не требующий дополнительного разведения. Наличие готовой инфузионной формы — несомненное преимущество, позволяющее минимизировать риск бактериальных осложнений (бактериальной контаминации), связанных с разведением, и ошибок при расчете дозы.
Другое достоинство препарата — использование меглуминовой соли тиоктовой кислоты, что обеспечивает значительное снижение риска аллергических реакций, которые возникают в случаях применения препаратов, содержащих трометамоловую или этилендиаминовую соли. Препарат выпускается в светонепроницаемых флаконах, что позволяет избежать изменения его свойств при нарушении условий транспортировки и хранения.
Под нашим наблюдением находились 37 взрослых пациентов (12 — с СД1, 25 — с СД2, 16 мужчин и 21 женщина, средний возраст — 38,6 года, длительность СД — от 6 до 23 лет) и 5 детей (3 мальчика и 2 девочки, средний возраст — 14,7 года, длительность заболевания — от 5 до 12 лет). Все пациенты получали интенсифицированную инсулинотерапию и регулярно контролировали уровень гликемии. При тестировании по шкалам TSS и NISLL у всех определялись симптомы ДПН. В ходе лечения оценивали степень выраженности симптомов ДПН, качество жизни (по опросникам Overall Quality of Life Scale), индивидуальную переносимость препарата и наличие побочных эффектов, показатели углеводного обмена, суммарную дозу сахароснижающих препаратов. Все взрослые и 2 подростков получали препарат Тиогамма^® внутривенно в течение 14 дней в дозе 600 мг/сут, а далее — перорально в дозе 600 мг/сут в течение 8 нед, 3 ребенка — таблетированную форму тиоктовой кислоты. У всех пациентов переносимость препарата оценена как хорошая. Побочных явлений, в том числе аллергических реакций, на фоне лечения не зарегистрировано.
При лечении препаратом Тиогамма^® не зафиксировано значительных изменений потребности в сахароснижающих препаратах. По окончании лечения у всех пациентов отмечено значительное улучшение течения ДПН с уменьшением частоты жалоб на жжение, онемение, парестезии. Зафиксировано значительное улучшение чувствительности (вибрационной, тактильной, температурной). Анализ опросников выявил у всех больных повышение качества жизни.
Таким образом, препарат Тиогамма^® снижает выраженность клинических проявлений ДПН у больных СД, и его необходимо рекомендовать для лечения ДПН на любых стадиях, а также для профилактики осложнений СД.

Март 2012 г.