Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

 

Опубликовано в журнале:
«Эффективная Фармакотерапия. Неврология и психиатрия», 2011, № 4, с. 4-13

Взгляд невролога и эндокринолога на вопросы лечения диабетической полиневропатии

И.А. СТРОКОВ, К.И. СТРОКОВ, Ж.С. АЛБЕКОВА
1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней
2 РМАПО, кафедра эндокринологии и диабетологии
3Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, эндокринологии

В обзоре рассматриваются особенности клинических проявлений, патогенеза и патогенетической терапии различных форм диабетической полиневропатии, которые формируются при СД1 и 2 типов. Подробно обсуждаются эффективность и безопасность внутривенного и пероралъного лечения диабетической полиневропатии тиоктовой (алъфа-липоевой) кислотой.

Сахарный диабет (СД) вызывает развитие различных форм диабетической невропатии: гипергликемические, генерализованные полиневропатии, мононевропатии (черепных нервов и нервов конечностей), множественные мононевропатии, гипогликемические невропатии [35]. Представленность разных форм невропатии при СД 1 и 2 типов различна. Так, клинически значимая автономная невропатия преимущественно развивается при СД 1 типа, а обратимые мононевропатии типичны для пожилых больных с СД 2 типа. Наиболее важной с медицико-социальной и экономической точки зрения является диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН), которая формируется при СД как 1, так и 2 типа и приводит к развитию болевого синдрома, нарушениям чувствительности, формированию язв стопы, снижению трудоспособности, ухудшению качества жизни и увеличению смертности [5, 6, 8, 15]. По крайней мере у 20% популяции больных СД развивается ДПН, а у стационарных больных она выявляется в 30% случаев [27]. При ДПН поражаются соматические (двигательные и чувствительные), а также автономные нервные волокна. Клиническая картина различных форм невропатии ДПН имеет свои особенности. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь нижние, а не верхние конечности, поражение всегда симметричное и локализуется в дистальных отделах ног, сенсорные нарушения доминируют над двигательными, прогрессирование симптоматики не бывает быстрым. При проведении дифференциальной диагностики ДПН с другими видами полиневропатии, которые довольно часто возникают у больных СД (по данным Рочестерского исследования, до 10% больных СД имеют недиабетические невропатии), выявление типичного клинического паттерна ДПН крайне важно. Основная роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии, что подтверждается взаимосвязью длительности СД и частотой диагностирования поражения периферических нервов. Другие факторы риска -возраст, висцеральное ожирение, высокий рост, курение, артериальная гипертензия, дислипидемия - имеют значительно меньшее значение в развитии ДПН. В патогенезе ДПН принимают участие многочисленные метаболические механизмы, обусловливающие поражение периферических нервных волокон и сосудов микроциркуляции [7, 13, 14]:

  1. активация полиолового пути утилизации глюкозы, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы, уменьшению содержания миоинозитола и снижению активности Na+-K+-ATФазы;
  2. блокирование гексозоамино-вого пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата, с активацией сигнальных полимераз (поли(АДФ-рибоза)-полимераза - PARP);
  3. уменьшение содержания нейротрофических факторов - фактора роста нервов, инсулиноподобного фактора роста, нейротрофина-3 - и нарушение аксонального транспорта;
  4. накопление конечных продуктов неферментного гликирования белков.

Метаболические патологические изменения вызывают поражение эндотелия, сосудистой стенки и нарушают реологические свойства крови. Это проявляется морфологическими изменениями микроциркуляторного русла, в том числе эндоневральных сосудов, например, утолщением сосудистой стенки, появлением извитости капилляров, нарушением проницаемости стенки микроциркуляторных сосудов с развитием феномена экстравазации плазмы. Активация вследствие метаболических нарушений ядерного фактора каппа В, уменьшение содержания в плазме оксида азота, увеличение активности протеинкиназы С и блокада обмена жирных кислот с уменьшением содержания сосудистых простагландинов приводит к нарушению эндотелий-зависимого расслабления сосудистой стенки и реологических свойств крови. По мере развития патологии эндоневральных сосудов в периферических нервных структурах возникают явления гипоксии и ишемии.

Существует точка зрения, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается - как сосудистая патология» [3]. Более точным является представление о взаимосвязи метаболического и сосудистого компонентов, которые по мере развития патологического процесса, обусловленного гипергликемией, начинают действовать как независимые факторы риска формирования и прогрессирования полиневропатии. В 2001 г. М. Браунли обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полиневропатии [13]. В 2003 г. коллектив германских и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих и уточняющих теорию М. Браунли [20]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в нервных волокнах, эндотелии и сосудистой стенке ведущую роль играет оксидативный стресс, приводящий к разрушению митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов - супероксиданионом. Причиной развития оксидативного стресса при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточности собственных антиоксидантных систем. В определенной мере эту теорию подтверждает зависимость сроков развития ДПН у больных диабетом от полиморфизма определенных генов, а именно генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [4, 25, 30]. Важным остается вопрос о возможности предотвращения развития ДПН и улучшении функции периферических нервов при нормализации углеводного обмена. Можно ли ограничиться только хорошим контролем СД, или этого недостаточно? Следует сказать, что современные методы инсулинотерапии не могут обеспечить достижение стабильной нормогликемии у большинства больных СД. Интенсивная терапия инсулином больных СД 1 типа может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [33, 34]. Значение хорошего контроля гликемии в уменьшении риска развития ДПН у больных СД 1 типа доказано в исследовании DCCT/ EDIC [9]. В эксперименте показано, что при индуцированном СД у собак после нормализации уровня гликемии (в отсутствие гипергликемии) развивалась полиневропатия. Это явление было названо «феноменом гипергликемической памяти». Серьезных доказательств влияния интенсивной инсулинотерапии на риск развития ДПН при СД 2 типа не существует, хотя показано, что у больных СД 2 типа компенсация углеводного обмена приводит к увеличению активности антиоксидантных ферментов и уменьшению выраженности оксидативного стресса [2]. Результаты исследований UKPDS и ADVANCE не показали достоверного влияния хорошего контроля гликемии в течение длительного времени на состояние периферических нервов у больных СД 2 типа [32, 37]. В исследовании STENO 2 не отмечено влияния интенсивной терапии на развитие ДПН за 13-летний период наблюдения за больными с СД 2 типа [16].

Фармакологическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД. Лечение ДПН включает:

  1. каузальное лечение, то есть меры, направленные на достижение уровня гликемии, максимально приближенного к нормогликемии;
  2. патогенетическое лечение ДПН, основанное на современных представлениях о механизмах ее формирования;
  3. симптоматическое лечение боли;
  4. профилактику поздних осложнений и исключение по возможности факторов риска их развития [39].

Наибольший интерес в качестве патогенетической терапии ДПН представляют антиоксиданты - препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и таким образом обеспечивающие профилактику и лечение поздних осложнений СД. Среди разнообразных лекарственных средств, обладающих антиоксидантным эффектом, наиболее перспективным средством для лечения ДПН является тиоктовая (альфа-липоевая) кислота [8]. Тиоктовая кислота была открыта О'Капе и Gunsalus в 1948 г., в 1951 г. ее выделили из экстрактов говяжей печени и определили ее структурную формулу. Клинические исследования эффективности тиоктовой кислоты при различных заболеваниях были начаты в начале 50-х гг. прошлого столетия. Тиоктовая кислота - естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимногокомплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование а-кетокислот, таких как пируват и а-кетоглюторат. Тиоктовая кислота является мощным липофильным антиоксидантом, что обусловливает возможность ее терапевтического использования, и представляет собой рацемическую смесь R(+)- и S(-)-изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо - в липофильных растворителях [28]. Вводимая в организм тиоктовая кислота восстанавливается, в основном из К.(+)-изоформы, до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, действуя в качестве «ловушки» основного свободного радикала - супероксида. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, так как при хранении легко окисляется. Тиоктовая кислота применяется для лечения отравлений металлами и грибами, неалкогольного и алкогольного стеатогепатита, алкогольной полиневропатии, но наиболее широко и успешно тиоктовая кислота используется в терапии ДПН [42]. Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что тиоктовая кислота уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [7, 14, 24, 26, 28, 29]. В клинических исследованиях с применением тиоктовой кислоты у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-кВ, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [12, 19, 22, 38]. Клиническая фармакокинетика тиоктовой кислоты (при внутривенном введении и при приеме внутрь, отдельно для R(+)- и S(-)-тиоктовой кислоты, натощак и после еды) была детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [21]. Фармакокинетические характеристики тиоктовой кислоты при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, наблюдалась линейная зависимость междуконцентрацией тиоктовой кислоты в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1200 мг. У здоровых людей при приеме внутрь линейная зависимость концентрации тиоктовой кислоты в плазме от дозы препарата сохранялась в диапазоне 50-600 мг. При приеме таблетированной формы в дозе 200 мг тиоктовая кислота быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации через 40-90 минут, причем концентрация в плазме может иметь двойной пик. Биодоступность тиоктовой кислоты при приеме в виде таблеток варьирует, по данным разных авторов, от 27 до 55%. Как при внутривенном введении, так и при приеме таблеток через 24 часа тиоктовая кислота полностью элиминирует из плазмы. Оттуда она поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Профиль кинетики тиоктовой кислоты в плазме не коррелирует с профилем кинетики препарата в тканях. При приеме таблеток у больных СД концентрация тиоктовой кислоты оказалась выше на 30-40%, чем у здоровых людей, что иногда объясняют задержкой опорожнения желудка из-за автономной гастроинтестинальной невропатии. Это предположение имеет основание, однако исследование больных СД с нормальной и сниженной скоростью опорожнения желудка не показало значительной разницы в концентрации тиоктовой кислоты. Исследование биодоступности тиоктовой кислоты при приеме таблеток у здоровых людей натощак (через 12 часов после еды) и сразу после завтрака показало, что прием пищи может значительно снижать максимальную концентрацию тиоктовой кислоты в плазме, площадь под кривой «концентрация - время» и значительно увеличивать время достижения пиковой концентрации [18]. Результаты исследования влияния пищи на биодоступность тиоктовой кислоты у больных СД, у которых опорожнение желудка может быть замедленным, позволили окончательно сформулировать рекомендации по приему таблеток тиоктовой кислоты: их следует принимать сразу утром натощак, за 30-45 минут до приема пищи [21]. Не выявлено влияния патологии печени, часто наблюдаемой у больных СД 2 типа, на фармакокинетику тиоктовой кислоты. Только небольшое количество тиоктовой кислоты выводится почками в неизмененном виде, в основном она подвергается (3-окислительной деградации и выводится с мочой в виде различных метаболитов. Не отмечено фармакокинетического взаимодействия тиоктовой кислоты с сахароснижающими препаратами, например, глибенкламидом и акарбозой [17].

Клиническое применение тиоктовой кислоты для лечения ДПН началось в 50-е гг. прошлого столетия. До 1980 г. применялись дозы от 30 до 300 мг (как внутривенно, так и перорально) для оценки влияния на боль, рефлексы, вибрационную чувствительность и СРВ. С 1988 по 1995 г. дозы тиоктовой кислоты в проводимых исследованиях были увеличены до 400-600 мг. Полученные результаты были противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В, что в настоящее время можно также рассматривать как патогенетическую терапию. Кроме того, различались сроки лечения, а критерии оценки эффекта тиоктовой кислоты были недостаточно четко определены, что затрудняло метаанализ этих исследований. Первым исследованием эффективности внутривенного введения тиоктовой кислоты, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое), можно считать проведенное в Германии исследование Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN) [43]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения тиоктовой кислоты. Больные были разделены на 4 группы: получавшие тиоктовую кислоту (в дозах 100 мг, 600 мг или 1200 мг) и плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность и частоту появления в течение последних 24 часов основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии. В качестве дополнительных критериев использовали опросник Hamburg Pain Adjective List (HPAL) для оценки болевого синдрома и результаты осмотра больного врачом с подсчетом Neuropathy Disability Score (NDS) для оценки негативной невропатической симптоматики в отношении рефлексов и чувствительность различных модальностей. Счет по шкале TSS в группе пациентов, принимавших тиоктовую кислоту в дозах 600 и 1200 мг, достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). Показатель по опроснику HPAL достоверно снижался через 3 недели при введении 600 и 1200 мг по сравнению с плацебо (р < 0,01). NDS значительно, но не достоверно уменьшался только в группе больных, получавших 1200 мг тиоктовой кислоты, по сравнению с плацебо. Исследование ALADIN позволило сделать несколько важных выводов. Во-первых, были предложены адекватные критерии оценки ДПН, которые затем использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию шкалы TSS в качестве основного показателя эффективности тиоктовой кислоты. Во-вторых, была показана дозозависимая эффективность тиоктовой кислоты, причем доза 600 мг признана оптимальной, так как прием препарата в дозе 1200 мг не приводил к увеличению эффективности лечения и сопровождался большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. В-третьих, в контролируемом исследовании доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением тиоктовой кислоты. В проведенном в Германии исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациентов соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение 600 мг тиоктовой кислоты или плацебо в течение 3 недель [39, 42]. Однако различие между группой больных, получавших тиоктовую кислоту, и группой плацебо было существенно менее значительным (р < 0,033). Возможно, это связано с большим количеством медицинских центров, принимавших участие в исследовании (70 центров), что сопровождалось техническими ошибками при подсчете баллов по шкале TSS. Значительно большая эффективность плацебо в этом исследовании по сравнению с ALADIN подтверждает такую возможность. В этом исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала Neuropathy Impairment Score (NIS), более подробная, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS снижались через 3 недели лечения внутривенным введением тиоктовой кислоты достоверно более значительно, чем в группе, получавшей плацебо (р < 0,02). Результаты исследования ALADIN III подтвердили уменьшение позитивной невропатической симптоматики и продемонстрировали возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2 типа с ДПН. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [1, 10]. Обследовали с тестированием по шкале TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных с СД 1 и 2 типов с симптомной ДПН, которые были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали внутривенно тиоктовую кислоту в дозе 600 мг, второй - внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Особенностями исследования являлись:

  1. госпитализация больных на месяц, что обеспечило постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, таким образом, хороший контроль СД;
  2. высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5 баллов), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень составлял не менее 5 баллов, что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений шкалы TSS;
  3. предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечило стандартную оценку шкал TSS и NIS в процессе лечения, причем тестирование в одно время дня в ходе всего исследования проводил один врач-невролог;
  4. в течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо (период отмывки); за этот период показатель по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или опускаться ниже 5 баллов, что позволило исключить плацебо-респондеров. Из дополнительных показателей оценивали ЭМГ-характеристики, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности и вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV в начале и по окончании исследования.

Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей тиоктовую кислоту, и лишь на 1,82 ± 1,92 в группе плацебо (р < 0,001). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на четвертой неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей тиоктовую кислоту, по сравнению с плацебо-группой (р < 0,001). Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70 ± 3,37 баллов в группе, получавшей тиоктовую кислоту, и только на 1,20 ± 4,14 в группе плацебо (р < 0,05). Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p < 0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма. Изучение эффективности амбулаторного 3-недельного внутривенного введения тиоктовой кислоты больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было выполнено также в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II (NATHAN II Study) [39,41].

Стандартный метод и сроки введения тиоктовой кислоты в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших тиоктовую кислоту, и 542 больных, получавших плацебо [41]. Выявлен достоверно лучший эффект тиоктовой кислоты на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (р < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было у 52,7% больных, получавших тиоктовую кислоту, и у 36,9% пациентов в группе плацебо (р < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Не было получено достоверного отличия в отношении баллов по шкале NIS при использовании тиоктовой кислоты и плацебо. При оценке отдельных симптомов, включенных в шкалу NIS, достоверная разница была получена в отношении болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было. Результаты метаанализа свидетельствуют, что при ДПН внутривенное введение тиоктовой кислоты в течение 3 недель (14 инфузий) безопасно и приводит к значительному уменьшению позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита. Первое заслуживающее внимания определение эффективности таблеток тиоктовой кислоты относится к 1988 г., когда было проведено двойное слепое исследование влияния перорального приема 600 мг тиоктовой кислоты в течение 84 дней у 35 больных СД с оценкой неврологического статуса и ЭМГ-показателей. Не было отмечено позитивного эффекта по сравнению с группой больных СД, получавших витамины группы В [11]. Такие результаты, очевидно, связаны с неадекватным дизайном исследования, поскольку в настоящее время известно, что тиамин, активируя транскетолазу, может патогенетически влиять на течение ДПН. Дальнейшие исследования эффекта таблеток тиоктовой кислоты при ДПН проводились по 3 направлениям:

  1. изучение эффекта непродолжительного приема таблеток тиоктовой кислоты (недели/месяцы);
  2. изучение эффекта таблеток тиоктовой кислоты (в течение нескольких месяцев), принимаемых после внутривенного введения препарата в течение 3 недель;
  3. изучение эффекта длительного приема таблеток тиоктовой кислоты (годы) на течение ДПН.

В Oral Pilot Study (ORPIL) изучали эффективность приема в течение 3 недель таблеток тиоктовой кислоты, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2 типа с ДПН в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [41]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе тиоктовой кислоты (р < 0,021). Баллы по опроснику HPAL изменялись в обеих группах без достоверных различий. Счет по шкале NDS достоверно уменьшался в группе тиоктовой кислоты по сравнению с группой плацебо (р < 0,025). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку.

В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) у 73 больных СД 2 типа с нарушением вариабельности сердечного ритма использовали для лечения либо тиоктовую кислоту в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг), либо плацебо в течение 4 месяцев. Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе тиоктовой кислоты по сравнению с группой плацебо (р < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [41].

В упоминавшемся выше исследовании ALADIN III 509 амбулаторных больных СД 2 типа с ДПН были разделены на 3 группы. Первая группа (n = 167) получала внутривенно 600 мг тиоктовой кислоты в течение 3 недель, а затем таблетки тиоктовой кислоты по 600 мг 3 раза в день в течение 6 месяцев. Вторая группа (n = 174) - внутривенно 600 мг тиоктовой кислоты в течение 3 недель, после чего пациенты переводились на прием таблеток плацебо 3 раза в день в течение также 6 месяцев. Третья группа (n = 168) по аналогичной схеме получала только плацебо. Анализировали баллы по шкале NIS до и после лечения. Не было получено достоверной разницы через 7 месяцев между первой и третьей группами. В исследовании, проведенном в России, было показано, что после окончания 3-недельного внутривенного введения тиоктовой кислоты в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния, причем эффект лечения существенно уменьшается только через 6 месяцев [39]. Таким образом, целесообразность назначения после курса внутривенного введения тиоктовой кислоты приема таблеток тиоктовой кислоты нуждается в дальнейшем подтверждении.

Целесообразность длительного приема таблеток тиоктовой кислоты с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании ALADIN II [41]. Таблетки тиоктовой кислоты получали в течение 2 лет две группы больных СД 1 и 2 типов: одна группа(n =18) получала тиоктовую кислоту в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (n = 27) - в дозе 600 мг один раз в день. Третья группа(n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному нерву (n. suralis) no сравнению с плацебо для обеих групп, получавших тиоктовую кислоту. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в группе больных, получавших 600 мг тиоктовой кислоты (р < 0,05), а СРВ по двигательному n. tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в группе больных, получавших 1200 мг тиоктовой кислоты. Не отмечено различий между группами через 2 года по баллам шкалы NDS. В исследовании ISLAND (Irbesartan and Lipoic Acid in Endotelial Dysfunction) прием таблеток тиоктовой кислоты в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазмино-гена-1. Таким образом, показано действие тиоктовой кислоты на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через противовоспалительные и антитромбо-тические механизмы [28]. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании SYDNEY II принимал участие 181 пациент из России и Израиля. Больные получали тиоктовую кислоту один раз в день в дозах 600 мг (45 больных), 1200 мг (47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель после получения в течение одной недели плацебо (изучали стабильность баллов по шкале TSS) [40]. Проведен анализ динамики по шкалам TSS, NSC и NIS. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в первой группе на 4,9 балла (51%), во второй группе - на 4,5 балла (48%) и в третьей группе - на 4,7 балла (52%). В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток тиоктовой кислоты не дозозависимое, и доза 600 мг тиоктовой кислоты в день была оптимальной с точки зрения соотношения «риск/улучшение». Побочные эффекты тиоктовой кислоты обычно не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. В исследовании SYDNEY II побочные явления - тошнота (наиболее частое), диарея и головокружение - отмечены при приеме тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в 13%, 1200 мг - в 21%, 1800 мг - в 48% случаев. При внутривенном введении тиоктовой кислоты в исследовании ALADIN побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при приеме дозы 1200 мг (32,6%), чем при приеме 600 мг (19,8%) и введении плацебо (20,7%). Описано несколько случаев развития у больных СД на фоне приема тиоктовой кислоты аутоиммунного инсулинового синдрома, который характеризовался частыми гипогликемиями. Возможность появления аутоиммунного инсулинового синдрома определяется наличием у пациентов гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403 [23, 36]. При инфузиях тиоктовой кислоты не следует забывать о необходимости затемнения емкости с раствором, так как тиоктовая кислота легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. В клинической практике для этого обычно используется стандартное обертывание флакона с раствором тиоктовой кислоты фольгой. В этом смысле оправданным выглядит выпуск фирмой «Вёрваг Фарма» (Германия) препарата Тиогамма во флаконах из темного стекла. В небольшом по объему флаконе (50,0 мл) хранится уже готовый для введения раствор, содержащий стандартные 600 мг тиоктовой кислоты. Следует учесть, что обычно ампулу с 600 мг тиоктовой кислоты растворяют в 200,0 мл физиологического раствора, поэтому подобная форма выпуска препарата очень удобна для амбулаторной терапии внутривенным введением тиоктовой кислоты и позволяет существенно сократить время введения препарата в стационаре. Наблюдение за больными, получившими полный курс инфузий тиоктовой кислоты в течение трех недель, показало, что уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) достоверно сохраняется в течение 6 месяцев [31]. Вместе с тем вопрос о целесообразности дальнейшего приема тиоктовой кислоты в таблетированной форме остается открытым, так как не проведено исследования динамики негативной невропатической симптоматики (сила мышц, рефлексы, состояние чувствительности различных модальностей) и электромиографических показателей в течение полугода после курса инфузий. В этой связи можно считать обоснованными предложения по приему после окончания курса инфузий в течение 2-3 месяцев таблеток тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в день. Применение больших доз тиоктовой кислоты (1200 мг, 1800 мг) в виде таблеток, судя по результатам исследования SYDNEY II, не привело к более значимому улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось.

Полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные об эффективности внутривенного введения и приема таблетированной формы Тиогаммы позволяют считать, что Тиогамма действует на патогенетические механизмы формирования ДПН, а клиническое улучшение состояния больных с ДПН при лечении Тиогаммой является доказанным. Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных СД с диабетической полиневропатией препаратами тиоктовой кислоты (Тиогамма). Лечение начинают с внутривенного введения Тиогаммы в разовой дозе 600 мг в течение 14-15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала), Тиогамму обычно вводят в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Результаты исследования эффективности внутривенного введения тиоктовой кислоты у больных ДПН (ALADIN) свидетельствуют о том, что использование большей дозы при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования доз 600 мг и 1200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем использование более коротких курсов внутривенного введения препарата Тиогамма (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных.

ЛИТЕРАТУРА
1. АметовА.С, Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: Symptomatic Diabetic Neuropathy (SYDNEY) Trial // Фарматека. 2004. №11(88). С. 69-73.
2. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин ММ. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активности ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2003. Т. 49. № 2. С. 1-4.
3. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989.
4. Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и др. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9)Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекулярная биология. 2003. № 3. С. 345-348.
5. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000. 130 с.
6. Строков И.А., Аметов А.С, Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // РМЖ. 1998. № 12. С. 797-801.
7. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюлл. эксперимент, биол. и медиц. 2000. Т. 130. № 10. С. 437-441.
8. Строков И.А. Диабетическая невропатия // Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения / А.С. Аметов. М., 2011. С. 506-529.
9. Allen ]. W, Herman W.H., Pop-Busui R. et al. Effect of prior intensive insulin treatment during the DCCT on peripheral neuropathy in type 1 diabetes during the Epidemiology of Diabetes Interventions end Complications (EDIC) Study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 1090-1096.
10. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.]. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 3. P. 770-776.
11. Biewenga G.P, Haenen G.R.M., Bast A. The role of lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy // Drug. Met. Rev. 1997. Vol. 29. P. 1025-1054.
12. Borcea V., Nourooz-Zadeh ]., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic. Biol. Med. 1999. Vol. 22. P. 1495-1500.
13. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.
14. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. 1997. Vol. 46 (Sup-pi. 2). P. S31-S37.
15. Coppini D.V., Bowtell PA., Weng С et al. Showing neuropathy is relared to increasing mortality in diabetic patients - a survival abaly-sis using an accelerated failure time model // J. Clin. Epidemiology. 2000. Vol. 53. P. 519-523.
16. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H. etal. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 580-591.
17. Gleiter C.H., Schreeb K.H., Freudenthaler S. et al. Lack of interaction between thioctic acid, glibenclamide and acarbose // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol. 48. P. 819-825.
18. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R. et al. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic eneantiomers // Eur. I. Clin. Pharmacol. 1996. Vol. 50. P. 513-514.
19. Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of a-lipoic acid on the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by capillary microscopy // Microvasc. Res. 1999. Vol. 58. P. 28-34.
20. Hammes H.P, Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1-6.
21. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid // Lipoic acid in health and disease / J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer eds. NY, 1997. P. 337-360.
22. Hofmann M.A., Bierhaus A., Zumbach M.S. et al. Insufficient glyce-mic control increases nuclear factor-кВ binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 1310-1316.
23. Ishida Y, Ohara Т., Okuno Y. et al. a-Lipoic acid and insulin autoimmune syndrome // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 2240-2241.
24. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. etal. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. 1995. Vol. 18. P. 1160-1167.
25. Nosikov V.V., StrokovI.A., NikitinA.G. etal. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene (PARP1) involved in the genetic susceptibility to diabetic polyneuropathy in Russian patients with Type 1 diabetes mellitus // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (NEURODIAB). 2004. P. 138.
26. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1995. Vol. 19. P. 227-250.
27. Shaw J.F., Zimmet P.Z. Gries F.A., Ziegler D. Epidemiology of diabetic neuropathy // Textbook of diabetic neuropathy / FA. Gries, N.F. Cameron, PA. Low et al. eds. NY, 2003. P. 64-82.
28. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation. 2005. Vol. 111. P. 343-348.
29. Stevens M.]., Obwsoval., CaoX. etal. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 1006-1015.
30. Strokov LA., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40. P. 375-379.
31. Strokov LA., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy // Abstr. of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB. 2004. P. 195.
32. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / The Advance Collaborative Group // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 560-572.
33. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy / The DCCT Research Group // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. P. 561-568.
34. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 977-986.
35. Thomas P.K. Metabolic neuropathy // J. R. Coll. Phys. bond. 1973. Vol. 7. P. 154-160.
36. Uchigata Y, Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome // Ann. Med. Interne. 1999. Vol. 150. P. 245-253.
37. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.
38. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004. Vol. 3. P. 1-17.
39. Ziegler D. Tretment of diabetic neuropathy and neuropathic pain: how far have we come? // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. P. 255-261.
40. ZieglerD., AmetovA., Barinov A. et al. Oral treatment with a-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 2365-2370.
41. ZieglerD., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004. Vol. 21. P. 114-121.
42. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. Vol. 107. P. 421-430.
43. ZieglerD., HanefeldM., Ruhnau KJ. etal. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1425-1433.



Март 2012 г.