Кардиоселективные бета-блокаторы, артериальная гипертония и ожирение в практике врача первичного звена

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов
В. Б. Марковский
Е. Н. Синицина
Д. А. Грязнов
ММА им. И. М. Сеченова, КМИКМ, Москва

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечнососудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболического синдрома (МС). Традиционно, в не осложненных случаях, медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.

Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр артериального давления (АД) в настоящее время общепринята клиницистами-кардиологами. По мнению Г. Г. Арабидзе, «мозаичная теория» демонстрирует тесное взаимодействие различных механизмов, составляющих интегральную систему регуляции АД [1]. Эта концепция привлекает все большее внимание исследователей и клиницистов. Однако общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.

АГ в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения с высоким риском поражения органов мишеней: мозговые инсульты, ИМ, первичный нефросклероз. За последние 5–10 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [2, 5].

Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ — начала ХХI веков из-за широкой распространенности среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия — 30% населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г. Ф. Ланг указывал на связь АГ с сахарным диабетом (СД), ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [6, 7].

Основной причиной роста ожирения принято считать изменение образа жизни современного человека в сторону потребления избытка высококалорийной пищи и недостатка физической активности, произошедшее среди населения высокоразвитых индустриальных стран за последние десятилетия. Лидером по распространенности ожирения являются США. В России, по данным НИИ питания РАМН от 2005 года, 55% россиян имеют избыточную массу тела, из них 22% страдают ожирением [6].

Одним из важных результатов исследования регистра REACH (Reduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63 857 пациентов из 44 стран, — высока распространенность избыточной массы тела и ожирение, особенно в странах Северной Америки. Распространенность ожирения, по данным измерения индекса массы тела (ИМТ), коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [11, 12, 14].

Диагностика типа ожирения основывается на определении соотношения обхват талии (ОТ) и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения — ОТ\ОБ = > 1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. Более удобным и простым методом диагностики абдоминальное ожирение (АО) служит измерение ОТ. По результатам метарегрессивного анализа 15 проспективных исследований, посвященных МС, была выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ, ОТ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2%, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5%. Являясь одним из главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует быстрому прогрессированию заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), их более тяжелому течению и высокой частоте развития осложнений. По данным исследования INTERHEAT АО является независимым фактором риска (ФР) развития ИМ (табл. 1) [6].

Таблица 1
Распределение факторов риска в связи с развитием инфаркта миокарда

INTERHEAT: инфаркт миокарда — связь с факторами риска
15 000 лиц с ИМ и 15 000 лиц — группа контроля (из 52 стран)
Факторы риска	Группа контроля, %	Группа с ИМ, %
Липиды	20,0	33,5
Курение	26,8	45,2
Диабет	7,5	18,4
Гипертензия	21,9	39,0
Абдоминальное ожирение	33,3	46,3
Гиподинамия	19,3	14,3
Алкоголь	24,5	24

Yusuf S. and all. Lancet. 2004; 364: 93–952.

У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением АД, сопряженного с активацией симпатического тонуса и ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение — один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию АГ [8, 9, 11].

В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ, сочетающейся с метаболическими нарушениями со стороны липидного и гликемического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных бета-блокаторов и тиазидных диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен [2, 3, 7, 8, 10]. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистым протективными эффектами.

Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие ФР у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью, что создает определенные трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать повышению приверженности пациентов к лечению.

Все вышеизложенное мотивировало проведение данного исследования для оценки метаболической нейтральности и терапевтической эффективности кардиоселективного бета-блокатора — Бисогаммы у больных АГ.

Материал, методы обследования и результаты лечения

В клиническое обследование было включено 96 пациентов с АГ I–II степени (52 — мужчины, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4 ± 3,5 года), у 76 пациентов (79,2%) ИМТ ≥25 кг/м² и в среднем по группе составил 31,2 ± 1,3 кг/м². По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2).

Таблица 2
Демографические и антропометрические данные в зависимости от пола пациентов АГ

Пол	Мужчины (n = 52 пациента)	Женщины (n = 44 пациентки)
Средний возраст, лет	31,9 ± 3,4	33,0 ± 4,1
САД)*, мм рт. ст.	153,4 ± 3,2	156,5 ± 4,1
ДАД**, мм рт. ст.	95,9 ± 2,9	97,8 ± 3,1
ИМТ, кг/м²	30,2 ± 1,2	32,4 ± 1,5
ОТ/ОБ	0, 97 ± 0,09	0,94 ± 0,12

* систолическое АД; ** диастолическое АД.

Всем больным, включенным в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card (X)plore. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности — ИА = [ОХС — 0,5 ТГ — ЛПВП]/ЛПВП), где ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды, ЛПВП — липопртеиды высокой плотности; углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), содержание Mg в волосах. У 37 пациентов (38,5%) при исходном обследовании уровень содержания магния в волосах был ниже нормативной величины (17 мкг/кг) и в среднем составил 13,2 ± 1,4 мкг/кг.

Селективный бета1-блокатор — Бисогамма применялся в качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 4 месяцев у 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим «дефицитом магния» (Mg в волосах < 17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы составила 6,1 ± 0,6 мг) был добавлен Магнерот 2 г/сутки.

Результаты исследования до и после лечения (через 4 месяца) представлены в табл. 3.

Таблица 3
Динамика АД, липидного и гликемического спектров крови, ААТр и ЭФПЭ после 4 месяцев лечения больных АГ

Показатели	До лечения	После лечения
САД, мм рт. ст.	154,8 ± 5,2**	136,7 ± 4,8**
ДАД, мм рт. ст.	96,8 ± 3,8**	84,1 ± 2,9**
ИМТ, кг/м²	31,2 ± 1,3	30,9 ± 0,9
Глюкоза натощак (моль/л)	6,3 ± 0,42*	5,46 ±0,21*
≤5,5 (29 пациентов)	5,29 ± 0,15	5,1 ± 0,19
> 5,5 (67 пациентов)	6,7 ± 0,18**	5,6 ± 0,17**
ИА	3,2 ± 0,29*	2,85 ± 0,28*
≤2,5 (23 пациента)	2,2 ± 0,15	2,3 ± 0,16
> 2,5 (73 пациента)	3,5 ± 0,16**	3,01 ± 0,12**
Mg в волосах (мкг/кг)	16,2 ± 1,5	17,4 ± 1,4
≥17,0 (59 пациентов)	18,1 ± 0,9	17,9 ± 0,5
< 17,0 (37 пациентов)	13,2 ± 1,4*	16,7 ± 1,1*
ААТр, %	67,4 ± 4,9***	47,2 ± 4,3***
ЭФПЭ, мкм/см/с-1/В-1	0,862 ± 0,012**	1,095 ± 0,017**

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

В таблице показано, что к концу исследования (контрольная точка), САД снизилось (статистически достоверно) по сравнению с исходным уровнем на 11,7%, ДАД уменьшилось на 13,1%, т. е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД — 136,7 ± 4,8, ДАД — 84,1 ± 2,9 мм рт. ст).

Следует отметить, что лечение больных АГ II стадии с «дефицитом магния» (Mg в волосах — 13,2 ± 1,4 мкг/кг) Бисогаммой в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза — 6,1 ± 0,6 мг) в сочетании с Магнеротом (2 г в сутки) практически в 90% наблюдений привело к снижению ДАД в среднем на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст. (на 16,3%, p < 0,01).

Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой подтверждается результатами наших исследований: ИА в целом по группе снизился на 11% (р < 0,05), преимущественно за счет его статистически достоверного уменьшения на 14% в подгруппе больных с ИА > 2,5 (от 3,5 ± 0,16 до 3,01 ± 0,12, р < 0,01). Уменьшение ИА произошло в результате суммарного изменения липидного спектра крови в сторону антиатерогенного состава: ХС ЛПВП увеличился на 15,6% (от 0,96 ± 0,04 ммоль/л до 1,11 ± 0,07 ммоль/л, р < 0,01), концентрации ТГ и ХС ЛПНП снизились соответственно на 23,8% (от 2,1 ± до 1,6 ± моль/л, р < 0,01) и на 6,0% (от 3,36 ± до 3,16 ± моль/л, р < 0,05).

За период 4-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения. В подгруппе больных с исходным уровнем глюкозы натощак > 5,5 ммоль/л к концу контрольного исследования отмечено статистически достоверное снижение глюкозы натощак на 16,4% (в среднем по подгруппе от 6,7 ± 0,18 ммоль/л до 5,6 ± 0,17 ммоль/л, р < 0,01).

После проведенного лечения ААТр снизилась на 30,0% по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ увеличилась на 27,0%. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 27,0% суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения Бисогаммой, возможно, опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушение липидного состава эритроцитарных мембран является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а следовательно, ведет к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению периферического сопротивления сосудов и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 30,0% суммарно по всей группе косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране бета-адренорецепторов. Использование бета-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями.

Метаболическая нейтральность (отсутствие «атерогенного и диабетогенного» эффектов), достоверная гипотензивная и дезагрегационная активность делают Бисогамму предпочтительным бета-блокатором перед другими препаратами этой группы в программе лечения пациентов с АГ и ИМТ > 25 кг/м², сочетающимися с нарушением липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

Обсуждение результатов лечения

Препараты из группы бетаблокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.

Общеизвестно, что применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение минутного объема сердца (МОС) за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т. е. уменьшение ударного объема (УО) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), т. к. МОС = УО ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов (рис. 1).

Важна роль среди эффектов бета-адреноблокаторов — подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических бета-адренорецепторов (рис. 2). На фоне гипотензивного эффекта бета-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое бета-адренергическими путями. Этот же механизм бета-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, тромбообразование.

Рис. 1. Механизмы гипотензивного действия Бисогаммы

Рис. 2. Схема протекторного и блокирующего действия бета-блокаторов (Б)

В настоящее время многие страны мира переходят на использование дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики — современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик, выполненный на основе GMP (good manufactured practice)производства в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании широкими слоями населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма (бисопролол) — высокоселективный бета1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). Индекс кардиоселективности (ci/бета1 к ci/бета2) для бисопролола равен 75:1, для атенолола и бетаксолола — 35:1, для метопролола — 20:1 (рис. 3). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении бета2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии, не вызывает бронхоспазм [12].

Рис. 3. Диаграмма селективности к бета1,2-адренорецепторам различных бета-адреноблокаторов

Фармакокинетической особенностью Бисогаммы (бисопролол), как кардиопротектора, является его высокая биодоступность (> 90%) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации — через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых альфа1-гликопротеидов, так как только 30% активного вещества в крови связано с белком плазмы.

Бисогамма (бисопролол) при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (ТГ, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе от 5 до 10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сторону атерогенности [12, 13, 14].

Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ [4, 9]. Имеются данные, что под влиянием бета-адреноблокаторов снижается А АТр и увеличивается подвижность эритроцитов, за счет улучшения эластичности мембраны. Бета-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na⁺ и Cl^- cо снижением внутриклеточной концентрации Ca⁺⁺. Подобная динамика электролитов способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [3, 5]. В наших исследованиях, при лечении больных с АГ Бисогаммой, зарегистрировано снижение ААТр на 30,0% с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27%, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7% и 13,1%.

Таким образом, все вышеизложенное, данные литературы и результаты исследования, представленные в данной статье, свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте Бисогаммы с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный бета-блокатор при лечении больных с АГ, сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

Литература

1. Арабидзе Г. Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999, 54–57.
2. Ерофеева С. Б., Белоусов Ю. Б. Место β-адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии // Фарматека. 2004, № 6, 23–26.
3. Евдокимова М. А., Затейщиков Д. А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца // Фарматека. 2005. № 10, 21–26.
4. Задионченко В. С., Богатырева К. М., Станкевич Т. В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атенололом больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1993, 3, 40–44.
5. Марцевич С. Ю. β-адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни — роль бисопролола (Конкор) // РМЖ. 2005. № 15 (10), 25–28.
6. Корнеева О. Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. Москва. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
7. Недогода С. В., Барыкина И. Н., Брель У. А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении // Лечащий врач. 2008. №, 91–92.
8. Мычка В. Б., Чазова И. Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008. 1–16.
9. Beteridge D. J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes // European Heart Journal (Supplements G). 2004. Vol. 6, 3–7.
10. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. β-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. 16 (Suppl. 5) 76–80.
11. Koning L., Merchant A. T., Pogue J. and all. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies // European Heart Jornal. 2007. Vol. 28 (7), 850–856.
12. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile // Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997, 8, 35–38.
13. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997, 8, 55–67.
14. Steg P. G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии//Ишемическая болезнь сердца. 2007. № 3, 2–3.