Опубликовано в журнале:
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ? ТОМ 16, № 7, 2008 

Стратегия и тактика ведения больных железодефицитной анемией

Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа, Р.М. Вокалюк
ММА имени И.М. Сеченова

ЖДА может быть определена, как клинико-лабораторный синдром, возникающий при развитии дефицита железа вследствие различных патологических (физиологических) процессов и характеризующийся снижением уровня гемоглобина (в меньшей степени эритроцитов), клиническими признаками анемии и сидеропении.

Диагностический поиск у больных ЖДА условно включает два этапа - синдромный и нозологический, на каждом из которых врач решает определенные задачи. Первый этап диагностического поиска предполагает верификацию железодефицитного характера анемии, т.е. дифференцированную диагностику сравнительно с другими патогенетическими вариантами анемий (гемолитическими, сидероахрестическими, В₁₂-дефицитны-ми и др.). На следующем этапе необходимо выявление заболевания, лежащего в основе ЖДА, с целью этио-тропной терапии (лечение основного заболевания).

Ошибки в диагностике синдрома ЖДА во многих случаях связаны с невыполнением общепринятых диагностических рекомендаций или недоучетом факторов, влияющих на лабораторные показатели и их трактовку.

На первом этапе диагностического поиска врач должен ориентироваться на ключевые лабораторные признаки ЖДА, к которым относятся следующие:

- низкий цветовой показатель;
- гипохромия эритроцитов, микроцитоз;
- снижение уровня сывороточного железа;
- повышение общей железосвязывающей способности;
- снижение уровня ферритина.

При трактовке результатов анализа крови следует обязательно обращать внимание не только на цветовой показатель, который может быть рассчитан неправильно (например, в случае ошибочного подсчета количества эритроцитов), но и на морфологическую характеристику эритроцитов (гипохромия эритроцитов и ее выраженность, микроцитоз). При использовании в лабораторной практике современных анализаторов имеется возможность непосредственного определения среднего содержания гемоглобина в одном эритроците, обозначающегося латинской абревиатурой МСН (в норме 27-35 pg).

Гипохромный характер анемии делает весьма вероятным железодефицитный характер анемии, поскольку последние всегда гипохромны. Однако не все гипохромные анемии являются железодефицитными, в связи с чем необходима дифференциальная диагностика ЖДА с другими, реже встречающимися гипохромны-ми анемиями (сидероахрестические, талассемия). Определение уровня сывороточного железа позволяет разграничить эти состояния на данном этапе диагностического поиска. На показатели сывороточного железа может влиять целый ряд факторов, маскирующих тем самым истинное содержание железа в сыворотке, что следует учитывать при трактовке полученных результатов. К таким факторам относятся:

- лабораторно-методические погрешности;
- прием лекарственных препаратов железа;
- прием витаминных препаратов, содержащих небольшое количество железа;
- прием некоторых лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, аллопуринол);
- трансфузии эритроцитов;
- время исследования сывороточного железа (фаза цикла, время суток).

В случаях выявления причины ЖДА лечение должно быть направлено на устранение этой причины (в случае возможности) или коррекцию имеющихся нарушений (эрозивно-язвенные и опухолевые поражения ЖКТ, миома матки, энтериты, алиментарная недостаточность и др.). При наличии неустранимой или трудноустранимой причины (беременность, носовые кровотечения при наследственной геморрагической телеангиэктазии, меноррагии и др.) патогенетическая терапия препаратами железа остается единственным способом коррекции дефицита железа (рис. 1).

Рис. 1. Стратегия ведения больных при выявлении ЖДА

Оптимальная последовательность диагностического поиска заключается именно в выполнении всех диагностических процедур, поскольку игнорирование необходимости второго «нозологического» этапа диагностического поиска может приводить к невыявлению потенциально курабельных заболеваний и неэффективности патогенетической терапии ЖДА.

Лечение больных ЖДА

Следует подчеркнуть ошибочность мнения о возможности коррекции дефицита железа с помощью пищевых продуктов с высоким содержанием железа, что является одним из мифов в представлениях о ведении больных ЖДА. Об этом должны быть осведомлены больные, что следует считать важным образовательным компонентом ведения данной категории пациентов. Разумеется, пища должна быть богата продуктами, содержащими железо. Однако следует иметь в виду неодинаковую степень всасываемости железа из различных продуктов. Так, например, железо, содержащееся в мясе в виде гема всасывается на 40-50%, в то время как из растительных продуктов, овощей, фруктов всасывается всего 3-5% содержащегося в них железа. Поэтому средством выбора для коррекции дефицита железа и уровня гемоглобина у больных ЖДА являются лекарственные препараты железа (ПЖ).

Путь введения ПЖ

В большинстве случаев для коррекции дефицита железа при отсутствии специальных показаний ПЖ следует назначать внутрь. Путь введения ПЖ у больных ЖДА определяется конкретной клинической ситуацией, в частности, состоянием кишечного всасывания и переносимостью пероральных ПЖ. Основным показанием для парентерального введения ПЖ следует считать наличие патологии кишечника с нарушением всасывания (различные энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкой кишки, резекция желудка по Бильрот II с формированием «слепой петли»). ПЖ для парентерального введения могут быть средством выбора при плохой переносимости пероральных ПЖ, однако большинство современных препаратов солей железа и железосодержащих комплексов переносятся сравнительно удовлетворительно. В связи с этим принятие решения о назначении парентерального ПЖ должно осуществляться только после ряда «врачебных маневров» (снижение дозы ПЖ, прием вместе с пищей, смена препарата и т.д.). Темпы прироста уровня гемоглобина при назначении ПЖ внутрь и парентерально оказались приблизительно одинаковыми, в связи с чем предпочтение ПЖ в инъекционных формах в случаях необходимости более быстрого прироста уровня гемглобина (например, при подготовке к оперативному вмешательству) следует считать не оправданным. Так, в одном из исследований [1] не удалось отметить достоверных различий в динамике прироста уровня гемоглобина между больными ЖДА, леченными препаратами солей железа или железосодержащими комплексами.

Многие врачи обосновывают назначение парентеральных ПЖ выраженностью анемического синдрома в расчете на якобы больший их эффект, что также не имеет достаточных оснований и не подтверждается клинической практикой.

Выбор ПЖ для лечения

В настоящее время в распоряжении врача имеется большой арсенал лекарственных ПЖ, характеризующихся различным количеством содержащегося в них железа, наличием дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику, различной лекарственной формой (табл. 1, рис. 2 и 3).

Таблица 1. Характеристика основных групп лекарственных препаратов железа
Основные характеристики	Препараты солей железа	Препараты железосодержащих комплексов
Путь введения	Пероральный	Пероральный Парентеральный
Форма железа	Двухвалентное	Трехвалентное
Механизм всасывания	Пассивная диффузия и активная абсорбция	Активная абсорбция
Влияние пищи и медикаментов на всасывание	Влияет	Не влияет
Скорость всасывания	Быстрая	Медленная
Переход из сыворотки в депо	Медленный	Быстрый
Оксидативный стресс (Fe-II—Fe-III)	Имеется	Отсутствует
Прирост уровня гемоглобина	Сравнительно быстрый	Сравнительно медленный
Побочные эффекты со стороны Ж.К.Т. при приеме внутрь	Сравнительно часто	Сравнительно редко

Рис. 2. Основные группы лекарственных препаратов железа

Рис. 3. Основные торговые названия препаратов солей железа и железосодержащих комплексов

Основные ПЖ в виде солей представлены сульфатом железа, глюконатом, хлоридом, фумаратом, глицинсульфатом. Наибольшей степенью абсорбции обладают препараты сульфата железа, а наименьшей - глицин-сульфата. Многие из ПЖ содержат вещества (например, аскорбиновую кислоту), усиливающие всасывание железа и улучшающие биодоступность препарата, а также витамины (фолиевая кислота, цианокобаламин). Среди ПЖ в виде железосодержащих комплексов имеются же ле зополимальтозный комплекс, желе зо-сор би -толовый комплекс, протеин сукцинилат железа, желе-зо-сахаратный комплекс, выпускаемые под разными тор говыми названиями

Необходимо учитывать, что всасывание железа может уменьшаться под влиянием содержащихся в некоторых пищевых продуктах веществ - фитинов (рис, соя), фосфатов (рыба, морепродукты), танин (чай, кофе). Многие больные склонны запивать лекарства чаем, что в случаях приема ПЖ в виде солей недопустимо, поскольку образуются плохо растворимые комплексы с низкой их абсорбцией в кишечнике. Кроме того, всасывание железа из ПЖ в виде солей ухудшается при одновременном приеме ряда медикаментов (тетраци-клины, альмагель, соли магния). С учетом этого следует рекомендовать прием препаратов солей железа в различное время с другими вышеуказанными медикаментами. Препараты железосодержащих комплексов (в частности, гидроксиполимальтозный комплекс) лишены подобных недостатков, поскольку пищевые продукты и медикаменты не оказывают влияния на всасываемость железа (в виде трехвалентной формы) из железосодержащих комплексов.

Как известно, препараты солей железа содержат двухвалентное железо, которое после поступления в кровь превращается в трехвалентное железо для последующего его включения в молекулу гемоглобина. Процесс превращения двухвалентного в трехвалентное железо благодаря потере одного электрона может сопровождаться образованием свободных радикалов, что обозначается, как оксидативный стресс, способный оказывать негативное влияние на физиологические процессы в различных органах и тканях. В то же время препараты железосодержащих комплексов, в состав которых входит трехвалентное железо, непосредственно использующееся для построения молекулы гемоглобина, лишены возможного прооксидантного действия. Это различие между двумя группами железосодержащих препаратов постулируется, как недостаток препаратов солей железа и преимущество железосодержащих комплексов. Между тем способность препаратов солей железа вызывать оксидативный стресс (в отличие от железосодержащих комплексов) показана в эксперименте на крысах и в условиях in vitro. Реальность феномена оксидативного стресса при лечении препаратами солей железа в клинических условиях оставалась недоказанной [2-4]. По нашим данным, при исследовании трех различных показателей активности свободноради-кального перекисного окисления липидов (базальная и стимулированная хемолюминисценция, малоновый диальдегид) и антиперекисной активности плазмы не выявлено активизации процессов свободноперекисно-го окисления у больных ЖДА на фоне лечения препаратами солей железа, в частности, Ферро-Фольгаммой

[5]. Полученные нами данные об отсутствии активации свободноперекисного окисления и оксидативного стресса на фоне применения препаратов солей железа, в частности, Ферро-Фольгаммы представляются принципиально новыми и могут иметь важное клиническое значение.

Выбор ПЖ и оптимального режима его дозирования должен определяться количеством содержащегося в нем железа, наличием дополнительных веществ, влияющих на биодоступность, а также эффективностью (темпы прироста уровня гемоглобина), переносимостью. При этом необходимо иметь в виду, что адекватный прирост показателей гемоглобина у больных ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25-30% (при нормальных запасах железа - всего 3-7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. С учетом этого при выборе лекарственного ПЖ следует ориентироваться не только на содержание в нем общего количества, но главным образом на количество двухвалентного железа (в препарах солей железа). Так, например, при назначении препаратов сульфата железа с низким содержанием двухвалентного железа количество принимаемых таблеток должно быть до 3 и выше (в зависимости от содержания двухвалентного железа в каждой таблетке), в то время как препараты сульфата или фумарата железа с высоким содержанием двухвалентного железа можно принимать в количестве 1-2 таблеток в сутки. При назначении внутрь ПЖ в виде гидрокси-полимальтозного комплекса, в котором железо содержится в трехвалентной форме доза должна быть эквивалентной двухвалентному железу (1-2 таблетки).

Оценка эффективности лечения

В случаях назначения ПЖ в достаточной дозе на 7-10-й день от начала лечения наблюдается повышение количества ретикулоцитов. Нормализация уровня гемоглобина отмечается в большинстве случаев через 3-4 нед. от начала лечения. В ряде случаев сроки нормализации показателей гемоглобина затягиваются до 6-8 нед. Иногда наблюдается резкое скачкообразное повышение гемоглобина. Эти индивидуальные колебания нормализации гемоглобина могут быть обусловлены, с одной стороны, выраженностью ЖДА, степенью истощения запасов железа, а с другой - эффектом назначенного ПЖ (количество содержащегося железа, биодоступность и др.). Имеют также значение некомп-лаентность больных, нерегулярность приема ПЖ, побочные эффекты.

В то же время эффективность различных ПЖ зависит от темпов прироста показателей гемоглобина, что в конечном счете определяет эффективность лечения больных в целом (качество жизни, трудоспособность, экономические затраты и т.д.).

Нами проводилась оценка эффективности различных ПЖ у больных ЖДА вследствие различных причин (преимущественно на фоне меноррагий). На рисунках 4 и 5 представлены темпы прироста уровня гемоглобина при лечении ПЖ для приема внутрь Ферро-Фоль-гамма и Феррум Лек (жевательные таблетки).

Как видно из рисунка 4, различие между группами статистически достоверно различие между группами в темпах прироста гемоглобина отмечалось на 3-й неделе лечения (р<0,05) и было выше у больных на фоне лечения Ферро-Фольгаммой. В среднем темпы прироста гемоглобина составили в группе больных, леченных Ферро-Фольгаммой - 1,4±0,6 г/л в сутки, и 0,9±0,7 г/л в сутки среди больных, получавших Феррум Лек (рис. 5).

Поскольку исходный уровень гемоглобина в группах статистически достоверно не различался, то высокая статистическая достоверность различия по темпам прироста гемоглобина в группе пациентов, получавших препарат соли железа, и группой больных, леченных железосодержащим комплексом, отражает различную эффективность указанных препаратов в отношении темпов прироста гемоглобина.

Обращает на себя внимание различная динамика прироста гемоглобина в группах, в то время как темпы прироста с течением времени уменьшаются. В группе, получавшей Ферро-Фольгамму, первые три недели идет нарастание темпов прироста гемоглобина, что, вероятнее всего, связано с входящими в состав данного препарата фолиевой кислоты и цианокобаломином. Так, в сравнительном исследовании был показан более быстрый прирост гемоглобина и числа эритроцитов, наряду с наиболее длительно сохранявшимся положительным эффектом после отмены препарата в группе получавшей Ферро-Фольгамму, содержащей фолие-вую кислоту и цианокобаламин [6].

В нашем исследовании [5] выявлена отрицательная взаимосвязь между тяжестью анемии и темпами прироста гемоглобина (рис. 6). Коэффициент корреляции r = -0,41 (метод Пирсона), р = 0,0003 (n=80).

Возможно, что быстрый прирост уровня гемоглобина может быть обусловлен принципом обратной связи, то есть чем тяжелее анемия, тем быстрее идет прирост гемоглобина. Более быстрый прирост уровня гемоглобина у больных с более низкими его исходными показателями позволяет считать оправданным назначение ПЖ внутрь, поскольку при этом достигается оптимальный прирост показателей гемоглобина.

Длительность лечения

Оптимальная тактика ведения больных ЖДА предполагает насыщающую и поддерживающую терапию ПЖ. Длительность насыщающей терапии зависит от темпов прироста и сроков нормализации показателей гемоглобина, составляя в среднем 3-4 недели. Поддерживающая терапия показана в тех ситуациях, когда сохраняется или трудноустранима причина дефицита железа (менор-рагии, беременность, патология кишечника). Женщинам, страдающим ЖДА на фоне меноррагий после нормализации показателей гемоглобина, рекомендуется поддерживающая терапия ПЖ в течение 5-7 дней после очередной менструации. Необходимо разъяснить больным важность поддерживающего лечения в связи с продолжающимися избыточными потерями железа. Беременные с наличием ЖДА должны получать ПЖ до конца беременности в целях обеспечения адекватной потребности плода в железе.

На рисунке 7 представлены результаты лечения больных ЖДА в зависимости от проведения поддерживающей терапии ПЖ или при ее отсутствии. У 42% больных причина анемии была устранена благодаря проведению гистерэктомии, миомэктомии, удаления полипа эндометрия, консервативного лечения гиперплазии эндометрия. Этим пациентам поддерживающее лечение препаратами железа не проводилось. Остальным после нормализации показателей гемоглобина рекомендовались поддерживающие курсы лечения препаратами железа в течение 5-7 дней после менструации. У 30% больных причину анемии не удалось установить, или радикальное лечение не проводилось, но они не придерживались данной рекомендации. У 18% пациентов этой группы через 2-4 месяца после окончания лечения было отмечено снижение уровня гемоглобина ниже 120 г/л (от 98 г/л и до 119 г/л). У 12% больных через 2-4 месяца после окончания лечения показатели гемоглобина сохранялись в пределах нормы. Все эти пациентки были в возрасте 15-25 лет, и точная причина анемии у них осталась неизвестной. 28% больных соблюдали полученные рекомендации, и снижения гемоглобина у них отмечено не было.

Переносимость ПЖ

Среди побочных эффектов на фоне применения ПЖ внутрь наиболее часто возникают тошнота, анорексия, металлический вкус во рту, запоры, реже - поносы. Развитие запоров обусловлено, по всей вероятности, связыванием в кишечнике сероводорода, являющегося одним из стимулов кишечной перистальтики. В большинстве случаев современные ПЖ вызывают незначительные побочные явления, требующие их отмены и перехода на парентеральный путь введения. Для лучшей переносимости препараты солей железа следует принимать во время еды, хотя следует иметь в виду, что всасывание железа лучше при приеме лекарственных препаратов перед едой. Диспептические расстройства могут уменьшаться при приеме препаратов после еды или при уменьшении дозы. Чаще побочные эффекты регистрируются при приеме препаратов солей железа, в то время как препараты железосодержащих комплексов (гидроксиполимальтозный комплекс) переносятся лучше и имеют в связи с этим определенные преимущества.

На фоне лечения парентеральными ПЖ, особенно для внутривенного введения, могут возникать аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадка, флебиты, анафилактический шок. Кроме того, при внутримышечном введении ПЖ возможно потемнение кожи в местах инъекций, инфильтраты, абсцессы. Если ПЖ для парентерального введения назначают больным гипох-ромной анемией, не связанной с дефицитом железа, имеется повышенный риск возникновения тяжелых нарушений из-за «перегрузки» железом различных органов и тканей (печень, поджелудочная железа и др.) с развитием гемосидероза.

Причины неэффективности лечения ПЖ больных ЖДА

В случае отсутствия или недостаточного эффекта от лечения ПЖ следует выяснить причину с целью возможности ее коррекции. Необходима убжденность в правильной трактовке всех клинико-лабораторных признаков и в достоверности синдрома ЖДА. Причиной отсутствия или недостаточной эффективности ПЖ может быть недостаточная суточная доза железа, что обычно возникает при назначении ПЖ с низким содержанием в нем железа и малым количеством применяемых таблеток. Так, например, при лечении препаратом ферро-плекс, в котором содержится всего лишь 10 мг двухвалентного железа, число принимаемых таблеток должно быть не менее 10 в сутки. Такой режим дозирования неудобен для больных, что может объяснять невыполнение ими врачебного назначения. С учетом вышесказанного для обеспечения комплаентности следует назначать ПЖ с высоким содержанием железа (не менее 100 мг). В то же время препараты с низким содержанием железа целесообразно использовать в педиатрической практике, поскольку высокие дозы железа детям противопоказаны.

Одной из причин неэффективности ПЖ может быть нарушение всасывания железа, в частности, при назначении пероральных препаратов больным с кишечной патологией, невыявленной или недооцененной. В этих случаях показано назначение парентеральных ПЖ.

В ряде случаев вследствие улучшения самочувствия больные начинают нерегулярно принимать ПЖ или вообще прекращают лечение. В результате этого показатели гемоглобина не достигают нормальных показателей и ЖДА при этом остается фактически недолеченной.

Отсутствие эффекта от ПЖ может быть связано с неустраненными причинами ЖДА, из которых клинически наиболее значимой является скрытая кровопотеря из желудочно-кишечного тракта, чаще из кишечника (невыявленная опухоль!). С учетом этого в подобных ситуациях при исключении других возможных причин неэффективности ПЖ необходимо тщательное исследование кишечника (в ряде случаев повторное).

Ошибки ведения больных ЖДА

Основные типичные диагностические и терапевтические ошибки ведения больных ЖДА могут быть сведены к следующим:

- неадекватная трактовка характера анемии («все ЖДА гипохромные, но не все гипохромные анемии являются ЖДА!»);
- исследование сывороточного железа на фоне применения ПЖ, приема железосодержащих поливитаминов, трансфузий эритроцитов;
- недоучет влияния некоторых лекарственных средств (эстрогены, метотрексат и др.) на уровень сывороточного железа;
- недостаточно активное и настойчивое выявление причины ЖДА в каждом конкретном случае (отсутствие эндоскопических и других дополнительных исследований);
- недоучет небольших по объему хронических кро-вопотерь (меноррагии, кровоточащий геморрой, носовые кровотечения и т.д.) в развитии ЖДА;
- необоснованное назначение парентеральных ПЖ (при отсутствии показаний к их назначению) в расчете на большую их эффективность;
- назначение ПЖ и витамина В₁₂ до выявления патогенетического варианта анемического синдрома;
- неадекватная доза назначенного ПЖ (недоучет количества железа в назначенном препарате);
- отсутствие контроля эффективности ПЖ или неадекватный контроль (показатели сывороточного железа на фоне лечения ПЖ);
- недостаточный срок насыщающей терапии ПЖ в расчете лишь на клинический эффект, а не на нормализацию показателей гемоглобина;
- отсутствие поддерживающей терапии ПЖ в соответствующих ситуациях (продолжающиеся хронические кровопотери);
- недостаточная реализация образовательных программ среди больных ЖДА.

Литература

1. Усачева Е. И. Качество жизни больных железодефицитными анемиями в оценке эффективности терапии различными препаратами железа //Автореферат канд. дисс. Санкт-Петербург, 2002.
2. Ершов В. И. Клиника железодефицитной анемии и ишемической болезни сердца и свобод-норадикальные процессы при них//Автореферат дисс. докт., Москва, 1996.
3. Isler M, Delibas N., Guclu M., Guldekn F., Sutcu R., Bahceci M, Kosar A. Superoxide dismuta-se and glutathione peroxidase in erytrocytes of patient with iron deficieny anemia: effects of different treatment modalities // Croatian medical journal, 2002, 43(1), p. 16-19.
4. Kurtoglu E, Ugor A, Baltaci A. K. and Undar L. Effect of iron supplementation on oxidative stress and antioxidant status in iron defciency anemia// Biol Trace Eem Res, 2003,96 (1-3), p. 117-124.
5. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А, Литвицкий П.Ф., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Свободно-радикальные процессы у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами железа // Терапевтический архив 2006 г., 78(1): с. 52-57.
6. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В. Лечение железодефицитной анемии и сиде-ропении комбинорованным ферропрепаратом, содержащим фолиевую кислоту и цианокоба-ломин. // Фарматека, 2005, 6, с. 59-64.