Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия. 2003. №‚ 2. С. 6–9

Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии

Маркина О. А.
РМАПО, кафедра эндокринологии и диабетологии

В лечении диабетической полиневропатии (ДПН) традиционно используется витаминотерапия, точнее лечение нейротропными препаратами витаминов группы В [1]. Однако эффективность витаминотерапии в этом случае оставляет желать лучшего, доказательством чего может служить постоянный поиск новых методов лечения ДПН [2, 3]. Относительно невысокая клиническая эффективность нейротропных витаминов при ДПН может объясняться низкой биодоступностью водорастворимых витаминов группы В, в частности витамина В1 [4]. Последнее не может быть компенсировано увеличением дозы, поскольку всасывание тиамина осуществляется с включением активного механизма, способного “насыщаться” и лимитировать этот процесс [5]. Значительно большей биодоступностью и отсутствием эффекта “насыщения” обладает жирорастворимая форма тиамина – бенфотиамин [6].

Эффективность комбинации бенфотиамина с другими нейротропными витаминами при ДПН показана в ряде работ (7, 8). Однако в доступной литературе удалось найти лишь одно исследование, в котором сопоставлялось терапевтическое действие водорастворимой (нейромультивит) и жирорастворимой (мильгамма) форм витаминов группы В (9). Но, поскольку эти комбинированные препараты имеют разный состав, не были проанализированы плазменные и эритроцитарные концентрации каждого из входящих в препараты ингредиентов. Кроме того, водорастворимые витамины назначались внутрь, а не парентерально, как это принято на практике. В связи с этим сделанный в работе вывод о более высокой эффективности мильгаммы нельзя считать окончательным, а преимущества бенфотиаминсодержащего препарата требуют доказательства.

Цель исследования.

Изучение связи клинической эффективности разных лекарственных форм витаминов группы В с их плазменной и эритроцитарной концентрацией у пациентов с диабетической полиневропатией.

Материал и методы

Обследовано 70 больных сахарным диабетом II типа, осложненным ДПН II стадии (по классификации Dyck et Thomas, 1999) в возрасте от 44 до 70 лет. Критериями включения в исследование служили: преимущественное поражением нижних конечностей, выраженные субъективные проявления сенсорной невропатии (не менее 5 баллов по шкале TSS – см. ниже) и наличие не менее двух измененных показателей электронейромиографии (ЭНМГ). Критерии исключения составили: СД 1 типа, возраст старше 70 лет, уровень НВ А1с ≥12 %, тяжелые нарушения функции почек и печени, злоупотребление алкоголем, наличие токсической (не алкогольной) невропатии и окклюзионных заболеваний сосудов ног, параллельно проводящаяся другая терапия ДПН, острые инфекционные заболевания, НК II-III стадии, тяжелая форма артериальной гипертензии, наличие в анамнезе инфаркта миокарда и ОНМК в сроки до 6 месяцев.

Средний возраст больных составил 59,2±6,7 (здесь и далее М±s) лет. Средняя продолжительность СД – 11,6±6,4 лет. Средняя продолжительность ДПН – 3,75±2,05 лет. Мужчин было 15 (22%), женщин – 55 (78%).

Методом случайной выборки было сформировано 3 равноценные группы: группу А составили 40 человек, получавших мильгамму (100 мг жирорастворимой формы витамина В₁ – бенфотиамина и 100 мг пиридоксина); группу В составили 15 человек, проходивших лечение водорастворимыми витаминами В₁ и В₆ по 100 мг каждого внутримышечно ежедневно; в группу С вошли 15 больных, получавших плацебо мильгаммы. Курс лечения составлял 6 недель. Препарат мильгамма принимался по 1 драже 3 раза в день после еды с достаточным количеством жидкости. Плацебо мильгаммы больные получали по той же схеме. В/м инъекции тиамина гидрохлорида 5% – 2 мл и пиридоксина 5% – 2 мл проводились ежедневно. Место инъекции было одним. Использовалось 2 шприца. Препараты вводились поочередно: сначала – пиридоксин, затем, используя более глубокое продвижение иглы – тиамина гидрохлорид, что препятствовало смешиванию препаратов в месте инъекции.

Динамика клинических проявлений ДПН на фоне терапии прослеживалась с помощью шкалы TSS: боль, жжение, онемение и парестезии оценивались в баллах в зависимости от их выраженности и частоты возникновения за 24 часа, предшествовавшие исследованию. Шкала NISLL использовалась для оценки в баллах объективных симптомов соматической ДПН в ногах – силу различных групп мышц, сухожильные рефлексы, тактильную, болевую, вибрационную чувствительность и мышечно-суставное чувство. Для оценки функционального состояния периферических нервов использовался Нейроэлектромиограф-2 фирмы МБН (Россия) с изучением амплитуды М-ответа, скорости распространения возбуждения и резидуальной латенции малоберцового нерва; амплитуды потенциала действия и скорости распространения возбуждения по икроножному нерву; латентного периода и амплитуды вызванных кожных симпатических потенциалов. Оценка объективных проявлений вегетативной дисфункции и их динамики проводилась на основании анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) с помощью программно-аппаратного комплекса “Реакард” (“ЕврАзия Ко., Лтд.) в состоянии покоя и при поведении пробы с глубоким дыханием и ортостатической пробы. ВСР оценивалась по временным и спектральным показателям, принятым Рабочей группой Европейского общества кардиологов: SDNN – стандартное отклонение интервалов R-R (м/с) на всей записи; rMSSD – квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов нормальных интервалов R-R (м/с); pNN50 – процент нормальных интервалов R-R от общего количества последовательных пар интервалов R-R, различающихся более чем на 50 м/с, полученных за весь период записи; LF (0,04-0,15 Гц) – мощность спектра в диапазоне низких частот (м/с); HF (0,15-0,40 Гц) – мощность спектра в диапазоне высоких частот (м/с); LF/HF – отношение вагосимпатического равновесия (10, 11). Все обследования проводились дважды: до начала терапии и по завершению полуторамесячного применения витаминных препаратов или плацебо.

Концентрация витаминов в плазме крови и гемолизате (косвенно характеризует внутриклеточное содержание анализировавшихся веществ) изучалась у 10 пациентов группы А и 10 больных группы В. Взятие крови проводилось в момент достижения максимальной концентрации – через 20 минут после внутримышечного введения водорастворимых витаминов и через 2 часа после приема внутрь мильгаммы, в I, II, VII, XIV, XXI и XLII дни лечения, а также в исходном состоянии. Время достижения максимальной концентрации витаминов в плазме и гемолизате после приема бенфотиамина было найдено экспериментально у специально сформированной группы из 5 человек. Концентрации тиамина и пиридоксина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе фирмы Shimadzu (Япония).

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 5.0 (Statistica Inc., США). Данные представлены как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (s). Для анализа различий средних использовались соответствующие модификации t-теста Стьюдента для повторяющихся (с поправкой Бонферрони) и множественных (критерий Ньюмена-Кейлса) изменений. Достоверными считали различия показателей при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Выраженность субъективных признаков ДПН по шкале TSS уменьшалась во всех трех группах, включая и лиц, получавших плацебо (группа А – с 9,0±1,6 до 1,9±1,5 балла, p<0,001; группа В – с 8,5±2,0 до 2,3±2,0 балла, p<0,001; группа С – с 8,6±1,7 до 4,5±3,1 балла, p<0,001). При оценке по шкале NISLL динамика на фоне плацебо отсутствовала (p>0,1), в то время как в группе А выраженность объективных симптомов ДПН уменьшилась почти на 60% (p<0,001), что более чем в 4 раза превышало динамику в группе В (p<0,05).

По данным ЭНМГ эффективность мильгаммы была очевидной в отношении любого типа нервов соматической нервной системы. Так, только в группе А удалось добиться достоверных изменений в динамике: возрастания амплитуды М-ответа с 3,09±1,76 до 4,59±1,97 мВ (р<0,001) и скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам малоберцового нерва с 42,8±5,0 до 45,9±4,5 м/с (р<0,05). Также, только в группе А достигнуто возрастание амплитуды потенциала действия с 3,06±2,52 до 5,31±4,31 мкВ (р<0,001) и скорости распространения возбуждения по чувствительным волокнам икроножного нерва с 35,2±16,0 до 40,7±13,5 м/с (р<0,001). Положительная динамика амплитуды кожных симпатических потенциалов в группе А на 95,2% (с 84,55±59,75 до 165,02±94,4 мкв; р<0,001) демонстрирует улучшение состояния вегетативных нервов при лечении ДПН бенфотиаминсодержащим препаратом мильгаммой.

Еще более наглядно оптимизация функции вегетативной нервной системы, в частности, возрастание парасимпатических влияний на сердце, демонстрирует динамика показателей ВСР. Так, уже при регистрации показателей ВСР в покое у пациентов группы А выявлена положительная динамика большинства показателей: увеличение SDNN на 33,9% (р<0,001), RMSSD – на 28,4% (р<0,001), pNN50 – на 43,1% (р<0,001). Отмечено снижение уровня LF (004-015 Гц) на 4,2% (р<0,05). Направление изменений свидетельствует об уменьшении симпатических и увеличении парасимпатических влияний на регуляцию ритма сердца. На фоне парентерального применения водорастворимых витаминов группы В отмечена лишь тенденция к увеличению на 7,5% (0,05<р<0,1) pNN50 (%).

При проведении ортостатической пробы и пробы с глубоким дыханием получена аналогичная динамика показателей ВСР: признаки оптимизации вегетативной регуляции сердечного ритма выявлены только на фоне лечения мильгаммой.

Таким образом, значительное улучшение в клинической картине заболевания, сдвиг в сторону нормализации функции чувствительных, двигательных и симпатических нервных волокон, оптимизация деятельности вегетативной нервной системы наблюдается на фоне лечения ДПН бенфотиаминсодержащим препаратом. На фоне применения водорастворимых витаминов группы В также отмечаются отдельные положительные сдвиги, которые, однако, мало отличаются от динамики, наблюдающейся при применении плацебо мильгаммы. Естественно ожидать, что различия в эффективности бенфотиаминсодержащего препарата и водорастворимых витаминов обусловлены различиями их фармакокинетических характеристик.

После однократного приема мильгаммы и в плазме, и в гемолизате Tmax как для тиамина, так и для пиридоксина составило 2 ч. У каждого витамина не различались для двух сред и T_½ (у тиамина – 1,93±0,4 и 2,1±0,1 ч.; у пиридоксина – 1,59±0,2 и 2,1±0,3 ч; p>0,1). На фоне приема бенфотиамина отмечена тенденция к более высокой концентрации тиамина в гемолизате, чем в плазме (Сmax – 198,4±11,8 и 162,3±16,0 нг/мл; 0,05<р<0,1), чего не отмечалось в отношении водорастворимого пиридоксина (143,6±12,5 и 131,5±12,6 нг/мл; р>0,1).

При проведении лекарственного мониторинга (табл. 1) исходные уровни концентрации как тиамина, так и пиридоксина в плазме крови и гемолизате достоверно не различались у пациентов, которым в последующем назначались витамины внутрь или внутримышечно. На фоне парентерального введения тиамина гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида концентрация тиамина в плазме и гемолизате сразу после первой инъекции увеличилась в 8,2 и 7,7 раза (соответственно), изменяясь в последующие дни незначительно и недостоверно. На фоне приема мильгаммы наблюдалось последовательное постепенное повышение уровня концентрации тиамина в плазме вплоть до 42 дня, когда она достигла максимума. Более того, с 14 дня концентрация тиамина в плазме при приеме мильгаммы достоверно (p<0,01) превышала таковую на фоне терапии водорастворимыми препаратами. При этом в конце исследования мильгамма обеспечивала в 1,7 раза более высокую плазменную концентрацию тиамина, чем тиамина гидрохлорид (p<0,02).

Таблица 1. Динамика концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате на фоне лечения больных ДПН мильгаммой (внутрь) и водорастворимыми формами тиамина и пиридоксина (внутримышечно)

Концентрация тиамина (нг/мл)

Концентрация пиридоксина (нг/мл)

в плазме

в гемолизате

в плазме

в гемолизате

Путь введения

внутрь (n=10)

в/м (n=10)

р

внутрь (n=10)

в/м (n=10)

р

внутрь (n=10)

в/м (n=10)

р

внутрь (n=10)

в/м (n=10)

р

Исходно

29,3±1,3

27,6±1,3

>0,1

39,3±2,6

41,8±3,2

>0,1

13,6±1,5

10,5±0,9

>0,1

23,5±2,4

18,6±1,8

>0,1

1-й день

229,8±28,0

226,7±29,3

>0,1

323,8±42,0

320,9±62,6

>0,1

113,2±9,4

143,5±14,3

>0,1

156,5±11,0

184,4±21,9

>0,1

2-й день

248,8±29,0

238,2±34,3

>0,1

350,5±36,0

327,9±65,0

>0,1

122,0±10,2

143,0±14,7

>0,1

166,6±9,5

190,6±24,6

>0,1

7-й день

305,2±22,8

240,9±36,3

>0,1

446,1±40,3

334,9±66,5

>0,1

131,5±11,9

144,4±13,9

>0,1

193,1±15,7

190,6±22,1

>0,1

14-й день

354,5±23,1

241,6±31,5

<0,01

468,0±37,2

311,6±58,2

<0,05

137,5±12,7

151,1±12,7

>0,1

206,4±14,8

185,9±17,6

>0,1

21-й день

378,6±28,0

245,9±35,7

<0,01

509,4±46,4

278,8±54,2

<0,01

145,7±12,2

138,1±11,8

>0,1

210,3±11,7

178,5±16,1

>0,1

42-й день

411,0±50,2

243,2±31,5

<0,02

552,0±53,5

270,7±53,1

<0,002

147,5±12,3

151,2±16,0

>0,1

217,4±14,0

176,6±21,0

>0,1

Еще более выраженные различия между группами больных, получавших препараты внутрь или внутримышечно, выявлены по динамике концентрации тиамина в гемолизате. И здесь уровень тиамина, создаваемый мильгаммой, превысил к концу третьей недели лечения в 1,5 раза (р<0,05) аналогичную концентрацию, возникающую на фоне парентеральной терапии, однако в последующем эти различия продолжали нарастать, достигнув максимума (2 раза) к концу шестой недели (р<0,002).

Несколько другая картина наблюдалась по динамике концентрации пиридоксина. Различия между его концентрациями, создаваемыми мильгаммой или инъекционным препаратом в каждый момент исследования, не были выявлены ни в плазме, ни в гемолизате. Тем не менее, назначение препарата внутрь приводило к возникновению другой динамики, чем парентеральное введение. Как в плазме, так и гемолизате на фоне терапии внутрь концентрация пиридоксина неуклонно возрастала от первого до последнего дня лечения. И хотя достоверных различий от исследования к исследованию не наблюдалось, в конце 6-й недели лечения концентрация пиридоксина в плазме превышала отмеченную после первого приема в 1,3 раза (р<0,05), а в гемолизате в 1,4 раза (р<0,01), чего не наблюдалось при парентеральном лечении.

Таким образом, прием бенфотиамина внутрь обеспечивал не только более высокие концентрации тиамина в гемолизате, чем в плазме (552±53,5 и 411±50,2 нг/мл), но и более высокие концентрации, чем вводимый парентерально водорастворимый тиамина гидрохлорид (270,7±53,1 и 243,2±31,5 нг/мл, соответственно в гемолизате и плазме).

Что же касается пиридоксина, то путь введения не влиял на уровни его концентрации в плазме и гемолизате. Однако, как и для жирорастворимого бенфотиамина, прием внутрь обеспечивал хоть и медленное, но неуклонное нарастание его концентрации в средах организма, чего не удавалось добиться при парентеральном пути введения.

Выводы

• Как на фоне применения жиро- или водорастворимых препаратов, так и на фоне плацебо наблюдается субъективное улучшение течения диабетической полиневропатии (по шкале TSS); объективное клиническое улучшение (по шкале NISLL) наблюдалось при терапии мильгаммой и в меньшей степени – при парентеральном ведении витаминов; по ЭНМГ и ВРС благоприятная динамика отмечалась только на фоне бенфотиаминсодержащего препарата, принимавшегося внутрь.
• Бенфотиаминсодержащий препарат мильгамма, назначаемый внутрь в течение 6 недель, обеспечивает более высокую концентрацию тиамина в плазме (в 1,7 раза) и в эритроцитах (гемолизате в 2 раза), чем внутримышечное введение водорастворимого тиамина гидрохлорида.
• Путь введения водорастворимого пиридоксина (внутрь в составе мильгаммы или внутримышечно в виде раствора для инъекций) не влияет на уровни его концентрации в плазме крови и гемолизате.

Литература:
1. Котов С. В., Калинин И. Г., Рудакова И. Г. Диабетическая нейропатия. М.: Медицина, 2000. – 232 с.
2. Low P. A., Nickander K. K. et al. The role oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 1997. – V. 46. – Suppl. 2. – P. 38 – 42.
3. Jarvis B., Coukell A. J. Mexiletine. A review of its therapeutic use in painful diabetic neuropathy // Drugs. 1998. – V. 56. – P. 691 – 707.
4. Loew D. Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfothiamine // Int. J. of Clin. Pharmacol. And Therap. – 1996. – V. 34. – N 2. – P. 47 – 50.
5. Lehninger A. L. [Ленинджер А. Л.] Основы биохимии. Том 1, 2, 3. М., Мир. – 1985. Пер. с англ.
6. Fujiwara M. Allithiamine and its properties // J. Nutr. Sci Vitaminol (Tokyo). 1967. – V. 22. – P. 57 – 62.
7. Садеков Р.А. , Данилов А. Б., Вейн А. М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100 // Журн. неврологии и психиатрии . – 1998. – № 9. – С. 30 – 32.
8. Stracke H., Lindermann A., Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. – V. 104. – P. 311 – 316.
9. Чернышева Т. Е. Витамины группы В в комплексной терапии диабетической нейропатии // Российские медицинские вести. – 2001. - № 4. – С. 48 – 51.
10. Akselrod S. Components of heart rate variability. Basic studies. In: Heart rate variability. Eds. M. Malik, A. J. Camm. Armonk – New York: Future Publishing Company Inc. – 1995. – P. 147 – 163.
11. Рябыкина Г. В., Соболев А. В. Вариабельность ритма сердца: Монография, –М .: СтарКо, 1998. – 200 с.