1. Каковы особенности препарата Мильгамма® композитум?
1.1. Бенфотиамин: экскурс в историю
В XIX столетии в отдаленных уголках Азии распространилась загадочная болезнь, которую стали называть бери-бери (авитаминоз В1). Молодой нидерландский врач Христиан Эйкман (Ch.Eijkman) поставил перед собой цель провести исследование и выяснить причины этого таинственного заболевания, которое проявлялось нарушением ходьбы и атрофией мышц. В конце XIX века он был направлен в Голландскую Ост-Индию (ныне Индонезия). Ключ к разгадке ученому дали больничные куры: у домашних птиц были выявлены признаки болезни бери-бери, аналогичные тем симптомам, которые имелись у его пациентов. Однако после замены корма куры чудесным способом выздоравливали. Вместо "превосходно отполированного" белого риса из соображений экономии курам стали давать не очищенный от шелухи коричневый рис. Эйкман последовательно экспериментировал с различными сортами риса и выяснил, что вещество, которое предотвращало развитие болезни бери-бери, должно было содержаться в оболочке рисовых зерен. Это открытие, ставшее также путеводной нитью для идентификации витамина B1, принесло ученому мировую славу - в 1929 году он был удостоен Нобелевской премии.
В Японии от болезни бери-бери вплоть до 20-х годов прошлого столетия умирало около 25 000 человек в год. Причина этого шокирующе высокого уровня смертности станет понятной, если взглянуть повнимательнее на диетические предпочтения японцев. С одной стороны, основным пищевым продуктом у японцев был очищенный и отполированный рис, который в таком обработанном виде, как известно, почти не содержит тиамина. Параллельно с этим в Японии большой популярностью пользуется сырая рыба - продукт, богатый тиаминазой, которая расщепляет и инактивирует существующий в естественном виде и добавленный в продукты питания тиамин. Именно в этом заключалась причина того, что в Японии болезнь бери-бери ежегодно уносила втрое больше человеческих жизней, чем в Германии за год в результате дорожно-транспортных происшествий!
В каких случаях человек заболевает бери-бери? Это происходит, если в течение длительного периода ежедневно принимается менее 0,4 мг тиамина (Walters, 1966). Состояния тиаминового дефицита в настоящее время встречаются все еще относительно часто (Pepersack, 1 999) и могут иногда, например, при продолжительной терапии диуретиками, существенно недооцениваться (Duell, 2000). В то время как острый авитаминоз В1 (бери-бери) характеризуется симптомами со стороны сердечно-сосудистой системы - "сердечно-сосудистый синдром бери-бери" (Duell, 2000), приблизительно в 70% случаев при подостром и хроническом течении авитаминоза развивается дистальная симметричная сенсорно-двигательная, а иногда и изолированная двигательная невропатия восходящего типа. В тяжелых случаях затрагиваются также черепно-мозговые нервы. На таком фоне японской исследовательской группе Фудзивары удалось в 1952 году сделать сенсационное открытие. Ученые подогрели свежий чесночный экстракт в щелочной среде с добавлением тиамина. В опытах, проводимых на себе, исследователи установили, что после приема этого экстракта в крови определялся значительно более высокий уровень тиамина по сравнению с таковым после приема водорастворимого тиамина. Из содержащегося в чесноке аллицина и тиамина образовывалось термостабильное жирорастворимое производное витамина B1. Оно обладало следующими преимуществами по сравнению с водорастворимым тиамином: было более устойчиво к разрушающему действию тиаминазы и значительно лучше усваивалось. Это активное вещество, принимая во внимание его происхождение, получило название "аллитиамин". Далее в результате последующих модификаций были разработаны многие другие вещества, относящиеся к группе аллитиаминов. В их число входил и бенфотиамин. Он характеризовался исключительной всасываемостью и устойчивостью к действию тиаминазы и, в тоже время, был лишен, что являлось существенным преимуществом, неприятного запаха чеснока.
Как часто в истории медицины необходимость форсировала важное открытие! Впоследствии с помощью бенфотиамина и других аллитиаминов авитаминоз В1 в Японии был побежден.
С тех пор терапевтический аспект в истории развития бенфотиамина начинает играть все более и более заметную роль. Результаты новейших международных исследований сходятся в том, что это вещество - наряду с его четко продемонстрированным в клинической практике антиневропатическим действием - способствует всесторонней защите больного сахарным диабетом от типичных и коварных последствий и осложнений со стороны кровеносных сосудов и таких жизненно важных органов, как сердце, головной мозг, почки и глаза (Brownlee, 2001; Hammes, 2003; Negrean, 2005; Stirban, 2005). Можно с уверенностью сказать, что история бенфотиамина только начинается: это жирорастворимое и при этом высокоактивное пролекарство, и в третьем тысячелетии оно принесет нам немало приятных сюрпризов!
1.2. Что представляет собой бенфотиамин?
Бенфотиамин - это жирорастворимое пролекарство. После всасывания он превращается в биологически активную коферментную форму тиаминдифосфат (ТДФ). Предшественником ТДФ является тиамин - жизненно необходимое питательное вещество для нервов. В форме кофермента он является незаменимым в углеводном обмене и обеспечивает энергоснабжение нервных клеток. Так как нервные клетки получают энергию преимущественно в результате окисления углеводов, они особенно восприимчивы к соответствующим нарушениям. По этой причине тиамин можно назвать "витамином защиты нервов".
Вследствие того, что тиамин тесно связан с углеводным обменом, потребность в нем зависит в первую очередь от необходимости притока калорий. В соответствии с этим при продолжительных физических нагрузках и питании, богатом углеводами, а также при повышенном содержании глюкозы в крови необходимо считаться с повышением потребности организма в тиамине. Минимальная потребность составляет от 0,05 до 0,1 мг/Мдж (0,21-0,42 мг/1000 ккал) (Gapmann, 1997). Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ООН по вопросам продовольствия и сельского хозяйства (FAO - Food and Agricultural Organization of the United Nations) базируются на 0,1 мг/Мдж, а Немецкое общество по питанию (DGE - Deutcshe Gesellschaft fur Ernahrung) регламентирует прием тиамина на уровне 0,12 мг/Мдж(0,5 мг/1000 ккал).
Специфичным подтверждением обеспеченности организма тиамином служит определение активности эритроцитарной транскетолазы (ЭТК) и, соответственно, коэффициента ее активации in vitro (а-ЭТК). На величину последнего не влияют кратковременные изменения поступлений тиамина извне (Heseker, 1992). Пограничными значениями дефицита обеспечения тиамином считаются показатели а-ЭТК > 1,22 (Rieder, 1980).
Аналогично посредством пассивной диффузии он может достигать клеток-мишеней (например периферических нервов), где с помощью тиоэстеразы происходит восстановительное отщепление бензольного кольца и превращение в тиамин. Последний подвергается фосфорилированию при участии тиаминкиназы, в результате чего образуются биологически активный кофермент тиаминдифосфат, а также фосфорные эфиры тиаминмонофосфат (ТМФ) и тиаминтрифосфат (ТТФ).
1.3. Жирорастворимость вместо водорастворимости: фармакокинетические преимущества бенфотиамина
Физико-химические свойства
Бенфотиамин (S-бензоилтиамин-О-монофосфат) - вещество без цвета и запаха. Структурная формула представлена на рис. 1. Жирорастворимый бенфотиамин плохо растворим в воде, этиловом спирте, хлороформе, метаноле и диоксане, но лучше растворяется в растворе соляной кислоты и ледяной уксусной кислоте. Изоэлектрическая точка находится в области pH 4,06.
Бенфотиамин стабилен в кислой среде и в водном растворе. Он не гигроскопичен и невосприимчив к действию тиаминазы l и II. Для бенфотиамина нехарактерно большинство несовместимостей, свойственных тиамину. Лишь в комбинации с аминофиллином, витамином C, витамином В2, при высоких температурах, а также при высокой влажности воздуха цвет субстанции подвергался изменениям.
Фармакокинетика: именно так бенфотиамин попадает в нервные клетки
После приема внутрь бенфотиамин в неизмененном виде достигает верхних отделов тонкой кишки, где происходит его дозопропорциональное всасывание (Loew, 1996). При этом отщепляется монофосфатная группа под действием фосфатазы слизистой оболочки кишечника, и липофильные свойства молекулы (благодаря бензольному кольцу) начинают превалировать. Образующийся таким образом S-бензоилтиамин (S-БТ) может беспрепятственно пассивно диффундировать через клетки слизистой оболочки и попадать неизмененным в кровь (рис. 1).
Рис. 1. Всасывание бенфотиамина происходит дозозависимо
В противоположность этому, всасывание водорастворимых производных тиамина в концентрациях до 2 ммоль происходит с помощью механизмов активного транспорта. Более высокие дозы всасываются путем пассивной диффузии, тем не менее, этот процесс не является дозозависимым, а подчиняется кинетике насыщения. Это обусловлено полярными свойствами водорастворимого тиамина, который может проникать через биологические мембраны только в незначительных количествах. При этом процентная доля резорбированного вещества тем меньше, чем выше доза. Так, ежедневный предел всасывания для водорастворимого тиамина составляет 5-10 мг (Rindi, 1 977; Leevy, 1 982; Hoyumpa, 1 982). Резорбция водорастворимого тиамина составляет при дозе 1 мг примерно 50%, при 5 мг 33 % и при 20 мг - лишь 25%.
Экспериментальные исследования по изучению особенностей усвоения бенфотиамина были проведены уже в 60-е годы XX века. Группе японских исследователей с помощью электронно-микроскопической ауторадиографии срезов слизистой оболочки кишечника мышей удалось установить, что после инкубации с радиоактивно меченным бенфотиамином большинство следов радиоактивности обнаруживалось внутри клеток (Mizuhira, 1968). В процессе преципитации со свинцом было показано, что остаток фосфата перед проникновением через мембрану отщеплялся под действием эпителиальных фосфатаз (люминальная свинцово-фосфатная преципитация).
Аналогичные результаты были получены при проведении экспериментов, в которых использовались тканевые гомогенаты крыс (Yamazaki, 1 968). Если бенфотиамин инкубировался с гомогенатом кишки, то довольно быстро образовывался ранее не выявлявшийся S-БТ. При добавлении гомогената печени происходило образование тиамина.
Данные результаты были подтверждены экспериментами на собаках, у которых проводилось наложение лигатур на отделы кишечника длиной 30 см (Shindo, 1968). После перфузии изолированного отдела кишечника бенфотиамином в брыжеечной вене повышался уровень S-БТ. Одновременно в клетках крови можно было выявить повышенное содержание тиамина.
В экспериментальном изучении на животных при применении бенфотиамина S-БТ обнаруживался прежде всего в органах (сердце, головной мозг, печень, почки), например у крыс линии Вистар (Netzel, 1 997).
После введения животным алкоголя в течение 3 или 6 месяцев им назначались высокие дозы водорастворимого тиамина гидрохлорида или бенфотиамина в эквимолярном количестве. В головном мозге после введения бенфотиамина обнаруживались значительно более высокие концентрации тиамина. Во всех тканях, в том числе в периферических нервах, после применения бенфотиамина достигался существенно более высокий уровень содержания тиамина по сравнению с таковым после применения водорастворимого тиаминового препарата. На основании этих экспериментов было сделано предположение, что и у человека назначаемый перорально бенфотиамин попадает в системный кровоток в виде липофильного S-БТ, достигая затем клеток-мишеней. При помощи недавно разработанного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии S-БТ впервые был выявлен в периферической крови у 5 исследуемых пациентов (Ziems, 1 996). После однократного назначения 250 мг бенфотиамина максимальная концентрация S-БТ достигалась спустя 60-1 20 минут, что свидетельствует о том, что "... липофильный бенфотиамин в виде S-БТ сохраняется в организме в неизмененном виде более продолжительное время".
Таким образом, бенфотиамин дает оптимальные предпосылки для пероральной терапии: отличная всасываемость и длительное сохранение в организме обеспечивают постоянно высокий уровень ТДФ в нервных клетках.
Метаболизм и распределение
Бенфотиамин - это пролекарство со свойствами, подобными тиамину, которое внутри клеток превращается в ТДФ. Общее содержание тиамина в организме человека составляет приблизительно 30 мг. Наибольшие количества тиамина отмечаются, в первую очередь, в головном мозге, печени, сердце, почках и скелетной мускулатуре. Тиамин в организме человека содержится преимущественно в виде своих фосфорных эфиров. Преобладающую их часть составляет ТДФ, меньшую часть -ТМФ и ТТФ. В спинномозговой жидкости содержатся только свободный тиамин и ТМФ. Это свидетельствует о том, что наряду со свободным тиамином через клеточные мембраны может проникать и ТМФ (Rindi, 1981 и 1 984).
В цельной крови около 80% тиамина находится в эритроцитах(главным образом в форме ТДФ), свободный тиамин в плазме связывается преимущественно с альбумином. Уровень содержания тиамина в цельной крови колеблется в интервале от 5 до 12 мкг/100 мл.
В одном из экспериментальных исследований после внутрибрюшинного введения меченого бенфотиамина или тиамина гидрохлорида методом ауторадиографии определялось его распределение в различные органы и системы лабораторных мышей (печень, кровь, головной мозг, мышцы, почки) (Hilbig, 1996). После применения бенфотиамина во всех органах выявлялся существенно более высокий, чем после введения тиамина гидрохлорида, уровень радиоактивности. Эти различия в наибольшей степени касались мышц и головного мозга. После применения тиамина гидрохлорида в мышечной ткани и головном мозге отмечалось лишь около 0,2% уровня в печени, в то время как после приема бенфотиамина -около 20% этого уровня. Данные результаты указывают на то, что применение бенфотиамина позволяет достигать значительно более высокого уровня активного вещества в тканях, чем применение водорастворимого тиамина.
Выведение тиамина из организма осуществляется приблизительно на 50% в неизмененном виде или в виде сульфатного эфира; остальную часть составляют, наряду с пока еще не идентифицированными метаболитами, главным образом тиаминовая кислота, метилтиазолуксусная кислота и пирамин. В процессе ферментативного преобразования бенфотиамина в тиамин дополнительно образуются бензойная и гиппуровая кислоты, которые выделяются с мочой. Выведение происходит в 2 фазы: начальная быстрая (а-фаза) и вторая, более медленная фаза (p-фаза). Период полувыведения бенфотиамина в а-фазе - 5 часов, в p-фазе -16 часов (Wolf, 1995).
Отличная биодоступность - предпосылка достижения высокого уровня активного вещества в нервных клетках!
Важной предпосылкой для терапевтической эффективности вещества при пероральном применении является его биодоступность. В многочисленных клинических исследованиях было установлено, что после приема бенфотиамина концентрации тиамина и ТДФ в крови, эритроцитах и спинномозговой жидкости достигают высоких значений. Кроме того, бенфотиамин более длительно задерживается в организме по сравнению с водорастворимыми производными тиамина. Высокие концентрации активного вещества, которые необходимы для оказания фармакологического действия, достижимы только при пероральном приеме липофильного бенфотиамина. В качестве примеров приводятся следующие исследования по изучению биодоступности.
В сравнительном исследовании Heinrich (1990) определялась биодоступность бенфотиамина и водорастворимого тиамина гидрохлорида у 6 здоровых добровольцев. После однократного перорального приема натощак эквимолярных количеств (0,1 5 ммоль) этих препаратов водорастворимый тиамин приводил лишь к крайне незначительному увеличению концентрации тиамина в крови. В эритроцитах не изменялось содержание ни тиамина, ни ТДФ, что не позволяло судить о возможности оказания действия на специфическую мишень (локализованную внутриклеточно). И, наоборот, после приема бенфотиамина уровни тиамина в эритроцитах возрастали от 0 до 92,9 нг/мл, а уровни ТДФ втрое превышали исходные значения (от 17 до 55,6 нг/мл). В соответствии с расчетами, произведенными Heinrich, который исходил из соответствующих величин (ПФК) площади под фармакокинетической кривой, бенфотиамин обладает 120-кратной внутриклеточной биодоступностью по сравнению с тиамином.
При проведении перекрестного исследования у 12 здоровых добровольцев определялась биодоступность эквимолярных количеств бенфотиамина и водорастворимого тиамина мононитрата (Schreeb, 1997). Биодоступность бенфотиамина за период от 0 до 10 часов была в среднем в 5 раз выше, чем тиамина мононитрата (рис. 2); при этом в плазме была отмечена в 6,7 раз более высокая концентрация тиамина (сmах)(р≤0,005).
Рис. 2. Биодоступность бенфотиамина и тиамина мононитрата после приема эквимолярных количеств (плазменные показатели, среднее арифметическое и стандартная погрешность) (изменено в сравнении с Schreeb, 1997).
Уровень тиамина в эритроцитах к моменту достижения tmax был в 6,8 раз выше (р≤0,05). Максимальные значения тиамина в плазме крови развивались уже через 30-45 минут после приема бенфотиамина (Schreeb, 1997).
Как показали исследования параметров биодоступности у 20 спортсменов, при физических нагрузках на фоне приема бенфотиамина были достигнуты значительно более высокие уровни тиамина в плазме, гемолизате и эритроцитах, чем на фоне применения водорастворимых производных тиамина (Beuker, 1996).
В связи с низкой биодоступностью водорастворимого тиамина возникает вопрос о том, какой из имеющихся в наличии устойчивых липофильных аллитиаминов кажется наиболее пригодным для лечебного применения. Этот вопрос был поставлен при проведении исследования у 7 здоровых добровольцев, в процессе которого сопоставлялась липофильность и биодоступность 3 важнейших аллитиаминов - бенфотиамина, фурсултиамина и тиамина дисульфида (Greb, 1998).
Было установлено, что при применении бенфотиамина (сmax), а также суммарная всасываемость (ПФК) оказались значительно выше по сравнению с аналогичными параметрами двух других аллитиаминов (р≤0,001).
Сmax по сравнению с фурсултиамином была больше более чем вдвое и в 6 раз - по сравнению с тиамином дисульфидом. Еще более выраженными были различия в данных ПФК - значения были выше в сравнении с фурсултиамином в 4 раза, в сравнении с тиамином дисульфидом - в 9 раз (р≤0,01). При исследовании уровня тиамина в моче самые высокие показатели также были обнаружены у бенфотиамина, но из-за большого разброса данных у отдельных пациентов эти изменения существенного значения не имели. Полученные данные тем не менее позволили авторам подвести следующий итог: "Все исследованные биокинетические параметры показывают существенно более высокую биодоступность бенфотиамина по сравнению с другими аллитиаминами".
1.4. Токсичность, переносимость, взаимодействия
Бенфотиамин обладает чрезвычайно низкой токсичностью, даже меньшей, чем у водорастворимого тиамина гидрохлорида (табл. 1).
Таблица 1. Острая токсичность бенфотиамина и тиамина гидрохлорида (Sankyo Research Laboratories)
Путь введения Бенфотиамин (ЛД50) Тиамина гидрохлорид (ЛД50) Пероральный 15 г/кг 2,4 г/кг Внутривенный 2,2 г/кг 0,106 г/кг В исследованиях хронической токсичности крысам линии Вистар назначалось ежедневно по 100 мг/кг бенфотиамина или водорастворимого тиамина (Araki, 1963). По истечении 3 месяцев и в течение 1 2-месячного наблюдения у контрольной группы животных не было выявлено задержки развития. Масса органов не выходила за рамки нормального, а при гистологическом исследовании головного мозга, легких, сердца, печени, почек, селезенки и яичек не было установлено никаких патологических изменений.
В опытах на мышах и крысах не было зарегистрировано никаких тератогенных эффектов при ежедневном назначении животным по 100 мг/кг бенфотиамина (Suzuki, 1963). У пиридоксина до сих пор также не обнаружено никаких признаков тератогенности (Cohen, 1986).
Бенфотиамин обладает очень хорошей переносимостью. В экспериментах на крысах не наблюдалось никаких побочных эффектов во время годичного приема ежедневных доз по 100 мг/кг. При клиническом изучении во время терапии препаратом Мильгамма® не было выявлено побочных эффектов, связанных с приемом препарата (Ledermann, 1989; Haupt, 1997 и 2005; Stracke, 1996). Иногда могут встречаться легкие головные боли. В редких случаях наблюдались аллергические реакции гиперчувствительности, такие как крапивница или шок. Лекарственные взаимодействия бенфотиамина неизвестны.
| Март 2009 г. |
