2. Подтверждение эффективности препарата Мильгамма^® композитум при диабетической и алкогольной невропатии

У пациентов со своевременно диагностированным сахарным диабетом развитие невропатии отмечается реже. На практике оптимизация обмена веществ, в большинстве случаев достигаемая самостоятельно лишь приближенно, обеспечивает защиту или помощь, но не обеспечивает надежности при наличии невропатии.

В основе лежит то, что чем раньше уровень сахара в крови выводится на оптимальный уровень, тем выше вероятность избежать необратимых повреждений нервов. Нормализацией обмена веществ можно добиться улучшения состояния и, соответственно, сокращения жалоб, особенно у пациентов с плохим исходным статусом. Однако достижение полной ремиссии маловероятно, тем более с учетом того, что у многих больных сахарным диабетом, несмотря на благоприятную ситуацию с обменом веществ, не происходит никаких улучшений невропатических симптомов. В этих случаях необходима по меньшей мере специальная терапия, поскольку такие пациенты, с одной стороны, страдают от клинических проявлений заболевания, а с другой, - вынуждены считаться с возможными опасными последствиями невропатии.

2.1. Экспериментальные исследования

В опытах на молодых собаках смешанных пород с экспериментально индуцированным сахарным диабетом в течение более 3 месяцев изучалось влияние превентивно назначаемого бенфотиамина на проявления автономной кардиальной невропатии (Koltai, 1997). Контрольная группа включала 11 здоровых собак, а у 22 животных посредством внутривенного введения 560 мкмоль/кг аллоксана тетрагидрата был вызван сахарный диабет. Из 22 собак с сахарным диабетом 1 7 оставались без лечения, в то время как 5 животным, начиная с 6 дня после индукции сахарного диабета, назначался бенфотиамин в дозе 50 мг/сут. Во время пентобарбиталового наркоза оценивались динамические параметры - частота сердечных сокращений, среднее артериальное давление, коронарное кровообращение. Регистрировалась ЭКГ и проводился модифицированный тест Вальсальвы.

На момент завершения исследования уровень глюкозы в крови натощак в группе животных с сахарным диабетом, не получавших лечения, и в группе бенфотиамина был отчетливо повышен (p≤0,001 и p≤0,01). Утилизация плазменной глюкозы (после нагрузки 6 ммоль/кг) у животных с сахарным диабетом была снижена по сравнению с контрольной группой (p≤0,001). У животных с сахарным диабетом глюкоза выделялась с мочой.

Через 3 месяца среднее артериальное давление, коронарное кровообращение, частота сердечных сокращений и интервал QT не имели различий у животных всех трех групп. Коэффициенты выдоха/вдоха и опыта Вальсальвы у не получавших лечения животных с сахарным диабетом значительно снизились по сравнению с контрольной группой (p≤0,01), а у собак, получавших терапию бенфотиамином, напротив, изменились незначительно (рис. 9 и 10). Такие параметры, как частота сердечных сокращений, коэффициенты Вальсальвы и выдох/вдох, в группе получавших лечение животных через 3 месяца существенно не отличались от соответствующих показателей, зарегистрированных у здоровых животных.

Рис. 9. Изменение коэффициента Вальсальвы после 3-месячного сахарного диабета у собак, индуцированного аллоксаном, с превентивной терапией бенфотиамином и без нее (изменено в сравнении с Koltai, 1997)

Рис. 10. Изменение коэффициента выдоха/вдоха после 3-месячного сахарного диабета у собак, индуцированного аллоксаном, с превентивной терапией бенфотиамином и без нее (изменено в сравнении с Koltai, 1997)

Полученные результаты указывают на то, что для функциональных нарушений вегетативной иннервации сердца характерны ранние проявления уже через 3 месяца после возникновения сахарного диабета; развитие этих нарушений в эксперименте может быть предотвращено или замедлено путем превентивного применения бенфотиамина.

2.2. Клинические исследования

Эффективность бенфотиамина при диабетической полиневропатии подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях.

Исследование Ледерманна (Ledermann)

У 20 пациентов с достоверно выявленной диабетической полиневропатией применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг (в сочетании с витамином В₆ и витамином В₁₂) или плацебо (Ledermann, 1989). В качестве изучаемых параметров использовались субъективные критерии (показатель невропатии по Katzenwadel) и объективные величины (измерение вибрационных ощущений с помощью калиброванного камертона).

В ходе терапии уже в течение 3 недель наступало значительное улучшение показателей невропатии, которое фиксировалось с помощью шкалы невропатических нарушений (p<0,01) и вибрационных ощущений (p<0,01) (рис. 11). В пределах шкалы особенно улучшались болевые ощущения (p<0,01) и ослаблялись расстройства чувствительности (p<0,05). Положительное влияние на клиническую симптоматику проявлялось также в оценке успешности терапии. Предпочтение как врачами, так и пациентами, отдавалось c равной степенью терапии с использованием препарата Мильгамма^® (p≤0,015). При этом никаких нежелательных действий не наблюдалось.

Рис. 11. Улучшение вибрационных ощущений на кончике большого пальца стопы после лечения препаратом Мильгамма^® (изменено в сравнении с Ledermann, 1989)

Субъективный дискомфорт при диабетической полиневропатии затрагивает качество жизни пациентов и причиняет серьезные страдания. С помощью препарата Мильгамма^® композитум/бенфотиамин+пиридоксин достигается существенное ослабление болей и уменьшение расстройств чувствительности. Объективным подтверждением является улучшение вибрационных ощущений.

Исследование Штраке (Stracke)

Эффективность бенфотиамина подтверждена также с помощью оценки объективного параметра - скорости проведения импульса по нерву (Stracke, 1 996). У 24 больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с симптоматикой диабетической полиневропатии более 3 месяцев применялись капсулы Мильгамма^®. В течение первых 2 недель пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сутки, затем вплоть до 12 недель - ежедневно по 120 мг. В начале исследования, а также через 2 и 12 недель с помощью виброметра производилась оценка вибрационных ощущений в Os metatarsale (плюсневая кость), и Os metacarpale II (вторая пястная кость), а также измерение скорости проведения импульса по нерву в N. peronaeus (малоберцовый нерв) и N. medianus (срединный нерв).

Через 3 месяца скорость проведения по нерву в N. peronaeus в группе с активным лечением значительно улучшилась (p≤0,006), а в группе плацебо - напротив, ухудшилась (рис. 12). В N. medianus было зарегистрировано сходное действие, однако оно не было статистически достоверным. Параллельно с данными результатами отмечались положительные тенденции при вибрационных ощущениях в Os metacarpale и Os metatarsale, которые соответственно улучшились примерно на 30%. В противоположность этому, вибрационные ощущения в Os metatarsale в плацебо-группе ухудшились примерно на 32%.

Рис. 12. Улучшение скорости проведения импульса по нерву N. peronaeus при лечении препаратом Мильгамма^® (изменено в сравнении с Stracke, 1996)

Длительное наблюдение за 9 пациентами, которые продолжали терапию препаратом Мильгамма^® в течение последующих 9 месяцев, подтверждало полученные результаты (рис. 13). В целом через 12 месяцев после начала исследования скорость проведения импульса по N. peronaeus еще более улучшилась (p≤0,005). Сохранялись положительные тенденции, касающиеся вибрационных ощущений в Os metatarsale (p≤0,06). На протяжении всего периода исследования нежелательных действий препарата выявлено не было.

Рис. 13. Улучшение скорости проведения импульса по нерву N. peronaeus при длительном применении Мильгаммы^® (изменено в сравнении с Stracke, 1996)

Успех лечения препаратом Мильгамма^® имеет объективное доказательство определением скорости проведения импульса по нерву и подтвержден длительными наблюдениями. Благоприятное соотношение пользы/риска данной терапии основано на хорошей переносимости препарата.

Исследование BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polyneuropathy)

В данном клиническом исследовании 40 пациентам с сахарным диабетом 1 или 2 типа и полиневропатией назначалось по 400 мг бенфотиамина в сутки или плацебо в течение более 3 недель (Haupt, 1997 и 2005). Полиневропатия отмечалась не более 2 лет. Балльная оценка по показателю невропатии (по Katzenwadel) изначально была повышена, кроме того, отмечались нарушения вибрационных ощущений. В процессе лечения бенфотиамином балльная оценка по невропатической шкале существенно улучшалась. Отчетливых изменений в вибрационных ощущениях не происходило, однако наблюдалось значительное ослабление болевых ощущений (рис. 1 4). Побочных эффектов, связанных с применением бенфотиамина, зафиксировано не было. Уровень HbA_1c и профиль глюкозы в крови оставались постоянными на протяжении всего периода исследования. Это пилотное исследование подтвердило результаты двух ранее проведенных рандомизированных контролируемых исследований и отчетливо продемонстрировало дополнительный благоприятный эффект бенфотиамина у пациентов с диабетической полиневропатией (рис. 15).

Рис. 14. Улучшение балльной оценки по шкале "Боль" при применении бенфотиамина (изменено в сравнении с Haupt, 1997)

Рис. 15. У пациентов, по их собственным оценкам, состояние здоровья значительно улучшилось (изменено в сравнении с Haupt и др., 2005)

Результаты работы Ледерманн (1989) были подтверждены в последующем исследовании с применением бенфотиамина. Клиническое улучшение проявилось ослаблением невропатических болей.

Исследование BENDIP (BENfotiamin in Diabetic Polyneuropathy) Двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование (2008 г.)

Целью исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения бенфотиамина в лечении диабетической полиневропатии. Было отобрано 165 пациентов с сахарным диабетом, и дистальной симметричной диабетической полиневропатией. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп, принимавшим 300 мг, 600 мг бенфотиамина или плацебо. Продолжительность лечения во всех группах - 6 недель.

Исследователи заключают, что у пациентов с диабетической полиневропатией, терапия с включением препаратов бенфотиамина дает положительный эффект после 6 недель терапии. Однако более лучшие результаты по шкалам NSS и TSS (рис. 16) получены в группе пациентов, принимавших более высокую дозу бенфотиамина (600 мг в сутки).

Рис. 16. Снижение показателя NSS (Балльной оценки невропатических симптомов) под воздействием двух различных доз бенфотиамина (600 мг и 300 мг в сутки) и плацебо. Каждая колонка отражает среднее изменение по сравнению с исходным уровнем и его 95% доверительный интервал. ITT -intention to treat (a), PP -per protocol (b).

В группах пациентов, получавших бенфотиамин как в дозе 300 мг, так и 600 мг в сутки, клиническое улучшение усиливалось с продолжительностью лечения (рис. 17). Как и в предыдущем исследовании BEDIP (2005 г), по отдельным симптомах шкалы TSS наилучшие результаты получены уменьшение при таком симптоме как "боль" (рис. 18).

Терапия с использованием бенфотиамина безопасна, как показали данные этого исследования, частота развития побочных эффектов не превышала частоту их появления при приеме плацебо.

Рис. 17. Снижение показателя TSS (Суммарной балльной оценки) под воздействием двух различных доз бенфотиамина (600 мг и 300 мг в сутки) и плацебо в ITT (intention to treat) популяции. Каждая колонка отражает среднее изменение по сравнению с исходным уровнем и его 95% доверительный интервал.

Рис. 18. Ослабление отдельных симптомов по шкале TSS (Суммарной балльной оценки) во время лечения бенфотиамином в дозе 600 мг в сутки (группа А) в ITT (intention to treat) популяции. Каждая колонка отражает среднее изменение по сравнению с исходным уровнем и его 95% доверительный интервал.

Исследование Шмидта (Schmidt)

В исследовании по оценке применения препарата Бенфогамма^® 150 проводилась регистрация данных у 1154 пациентов (средний возраст 63 года) с клинически проявляющейся диабетической полиневропатией различной степени тяжести (Schmidt, 2002). У 86% пациентов отмечался сахарный диабет 2 типа, у остальных 14% - сахарный диабет 1 типа при среднем сроке давности заболевания 10 лет. Доза препарата Бенфогамма^®150 подбиралась врачами индивидуально, причем большинство пациентов - примерно 80%, - изначально получали как минимум ежедневно 2 раза по 1 драже, что соответствовало 300 мг препарата; 91 пациент получал только по 1 драже в сутки.

У более чем 2/3 из общего количества 1154 больных сахарным диабетом 1 и 2 типов было выявлено отчетливое улучшение субъективных и объективных параметров (рис. 19). При этом отмечена отчетливая зависимость терапевтического эффекта от назначаемой дозы препарата и продолжительности лечения. Таким образом, при почти непрерывном приеме препарата в течение 9 недель процент пациентов с определенными жалобами, такими как жжение, ощущение онемения и/или парестезию в стопах и голенях, сократился с 97,2% на 33,6% (то есть стал равным 63,6%) (p<0,01). Между больными сахарным диабетом 1 и 2 типов никаких различий отмечено не было.

Рис. 19. Значительное улучшение субъективных и объективных параметров при терапии бенфотиамином, которое отчетливо показывает зависимость от продолжительности лечения и дозы препарата (Schmidt, 2002)

Вибрационный тест, который проводился на обеих нижних конечностях как объективный полуколичественный критерий оценки вибрационной чувствительности пациентов, показал отчетливое улучшение в ходе лечения.

Согласно полученным результатам, также была выявлена отчетливая зависимость степени терапевтического результата от назначаемой дозы. При проведении терапии в дозировке 2 драже Бенфогаммы^® 150 мг в сутки получены существенно лучшие результаты, чем при назначении только 150 мг Бенфогаммы^® в сутки. У пациентов с отмеченными исходно более тяжелыми расстройствами вибрационных ощущений в ходе лечения наступило более отчетливое улучшение таких ощущений, чем у пациентов с изначально легкими формами нарушений чувствительности. Качество жизни пациентов явно улучшалось через 9 недель.

Исследование Кёпке (Kopke) - Мета-анализ

Данный резюмирующий мета-анализ был посвящен оценке эффективности бенфотиамина или комбинированного препарата Мильгамма^® при диабетической полиневропатии. Оценивались результаты 2 клинических исследований, включавших в целом 60 пациентов (Ledermann, 1989; Haupt, 1997). Оба исследования были плацебоконтролируемыми двойными слепыми, которые проводились в течение 3 недель и имели 7 сроков проведения обследования. По данным обобщенного анализа, значительно улучшились невропатические показатели и вибрационные ощушения

Установлено, что назначение бенфотиамина сопровождалось, начиная с 4-го срока обследования, отчетливым развитием клинической эффективности. В то же время плацебо показало себя крайне неэффективным. Проведенный мета-анализ достоверно подтверждает результаты клинического исследования эффективности бенфотиамина при клинически проявляющейся диабетической полиневропатии.

При терапии диабетической полиневропатии эффективность бенфотиамина (Мильгамма^® композитум) доказана результатами различных клинических исследований. В большом числа наблюдений (n=1154) подтверждалась эффективность применения бенфотиамина в повседневной практике.

Исследование Вёлька (Woelk)

У 84 пациентов с алкогольной полиневропатией в течение более 8 недель проводилась терапия бенфотиамином, комбинацией бенфотиамина с другими витаминами группы B или плацебо (Woelk, 1998). Пациенты в течение первых 4 недель получали либо 320 мг бенфотиамина в сутки, либо 320 мг бенфотиамина + 720 мг витамина В₆ + 2 мг витамина В₁₂ в сутки, либо плацебо. В течение 5-8 недель доза уменьшалась на 120 мг бенфотиамина в сутки в группе бенфотиамина, на 120 мг бенфотиамина, 270 мг витамина В₆, 0,75 мг витамина В₁₂ в сутки в группе комбинированной терапии, в плацебо-группе условия терапии не изменялись. Через 2 недели проводилось исследование вибрационных ощущений, интенсивности болей и функции мышц.

Бенфотиамин приводил к значительному улучшению состояния пациентов при алкогольной полиневропатии.

Отмечалось существенное улучшение вибрационных ощущений и мышечной функции при оценке с помощью суммарного показателя невропатии. Кроме того, уменьшались болевые ощущения и улучшалась координация движений. Никаких специфичных для данной терапии побочных эффектов зарегистрировано не было.

При алкогольной полиневропатии лечение бенфотиамином представляет собой эффективный и практически лишенный побочных эффектов принцип терапии. При лечении бенфотиамином наблюдалось улучшение вибрационных ощущений и ослабление болей, что, соответственно, сопровождалось уменьшением числа жалоб.

Обзор Федерлина/Штраке (Federlin/Stracke)

Теоретические выводы и результаты проведенных клинических исследований говорят о применении препаратов витамина B при невропатиях различного происхождения. Препараты, ранее применявшиеся при диабетической полиневропатии, обладали низкой терапевтической эффективностью, что, по всей вероятности, было обусловлено слишком низкими концентрациями в плазме и тканях водорастворимых пероральных препаратов тиамина. Жирорастворимый бенфотиамин способен создавать значительно более высокие концентрации. Экспериментальные исследования на животных также подтвер ждают преимущество жирорастворимых препаратов витамина В₁ по сравнению с водорастворимыми. В ряде клинических исследований с использованием бенфотиаминсодержащего комбинированного препарата Мильгамма^®композитум, а также бенфотиамина, в виде монотерапии препаратом Бенфогамма^® 150, был установлен терапевтический эффект при периферической невропатии в ежедневных дозах от 100 до 400 мг: "У больного сахарным диабетом с полиневропатией оптимизации обмена веществ часто бывает недостаточно" (Federlin, 1997 и 1998).