Опубликовано в журнале:
Медицинский вестник № 36-37 (463-464), 21 ноября 2008 г.

Бенфотиамин в лечении диабетической полинейропатии (BENDIP study)

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования Hilmar Stracke* et al., клиника и поликлиника III больницы при Университете Гессена и Марбурга. Гессен, Германия Karlheinz Reiners, неврологическое отделение больницы при Университете Вюрцбурга. Вюрцбург, Германия

Введение

Полинейропатия является главным осложнением диабета, наблюдаемым у 30-50% пациентов. Гипергликемия вызывает активизацию разнообразных вредных метаболических путей. Повышенная выработка супероксидных радикалов в электронно-транспортной цепочке митохондрий, активация полиольного и гексозаминового путей метаболизма, активация протеинкиназы C и формирование высших конечных продуктов гликации приводят к ухудшению нейрональной и сосудистой деятельности. Было установлено, что у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы активация рецептора высших конечных продуктов гликации является одним из первых этапов патогенеза диабетической полинейропатии. Этим также может объясняться то наблюдение, что полинейропатия может возникнуть у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы, не обнаруживающих симптомов диабета, предшествуя, таким образом, выраженному сахарному диабету.

Недавно было продемонстрировано, что у страдающих диабетом пациентов наблюдается дефицит тиамина, вызванный его повышенным выведением почками. В ходе экспериментальных испытаний бенфотиамин оказал положительное воздействие на основные патофизиологические пути, ведущие к развитию осложнений диабета. Кроме того, в клиническую эффективность бенфотиамина могут вносить вклад его прямые антиоксидантные свойства. В ходе пилотного исследования монотерапия бенфотиамином значительно ослабила симптомы диабетической полинейропатии. Исследование BENDIP (БЕНфотиамин в лечении ДИабетической Полинейропатии) было проведено с целью подтверждения этих результатов в рамках рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования.

Характеристики исследования

Многоцентровое исследование (10 центров в Германии)

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование.

Из 181 отобранного пациента 165 были рандомизированно распределены по трем экспериментальным группам (фаза выведения), 133 и 124 пациента соответственно были подвергнуты анализу ITT и PP.

Критерии включения

Клинически выраженная симметричная дистальная диабетическая нейропатия в течение как минимум 3-х месяцев

Показатель по NSS (шкале нейропатических симптомов) и NDS (шкале нейропатического дисфункционального счета) >5

Стабильные симптомы (изменение показателей NSS и NDS между отбором и рандомизацией <1)

Гликированный гемоглобин (HbA1c) ≤9,5%

Возраст 18-70 лет.

Критерии исключения

Продолжительность заболевания (полинейропатии) более 2 лет

Прием витаминов (особенно группы B) в течение предшествующих 4 недель

Продолжение лечения альфа-липоевой кислотой или иными препаратами, воздействующими на нейропатические симптомы (например, антидепрессантами, противоэпилептическими средствами)

Предшествующее продолжительное (3 месяца) лечение психотропными препаратами

Необходимость в мощных анальгетиках (опиоидах).

Экспериментальные группы (ITT/PP)

Группа A, по 200 мг бенфотиамина 3 раза в день (600 мг) (n = 47/43)

Группа B, по 100 мг бенфотиамина 3 раза в день (300 мг) (n = 45/42)

Группа C, плацебо (n = 41/39)

Рис. 1. ITT

Рис. 2. РР

Продолжительность лечения

6 недель с контрольными посещениями врача через 2 и 4 недели.

Результаты

Измерение первичного результата

Изменение показателя NSS по сравнению с исходным:
Показатель NSS снизился на 1,35 балла в группе A, на 0,91 балла в группе B и на 0,63 балла в группе C (популяция ITT).
Различие было чуть выше уровня значимости (p = 0,055), однако в случае анализа PP различие между группами было значимым, p=0,033.

Измерение вторичных результатов

TSS: показатель TSS снизился на 1,12 балла в группе A, на 0,98 балла в группе B и лишь на 0,26 балла в группе C (без значимого различия между группами).

Отдельные симптомы, составляющие показатель TSS, при приеме 600 мг бенфотиамина: Симптом "боль" ослабел больше всего, в то время как на "парестезию" бенфотиамин не оказал воздействия.

NDS: Показатель NDS проявил тенденцию к устойчивому улучшению с течением времени без значимых различий между группами.

Порог восприятия вибрации: при тестировании с камертоном между группами были обнаружены лишь минимальные различия.

Демографические и диабетические характеристики

Группа		ITT (n = 133)			PP (n = 124)
		A (n = 47)	B (n = 45)	C (n = 41)	A (n = 43)	B (n = 42)	C (n = 39)
Ежедневная доза бенфотиамина		600 мг	300 мг	плацебо	600 мг	300 мг	плацебо
Возраст	Средний (лет)	62	59	61		58	61
	(Мин.-макс.)	(47-73)	(46-72)	(42-72)	(47-71)	(46-69)	(42-70)
Пол	Мужской	25	25	24	24	24	22
	Женский	22	20	17	19	18	17
Вес	Средний (кг)	87,8	86,5	85,6	88,9	85	85,9
	(Мин.-макс.)	(62-131)	(53-140)	(60-180)	(62-131)	(53-140)	(60-180)
Рост	Средний (см)	171,4	172,0	171,9	171,6	172,0	171,6
	(Мин.-макс.)	(155-189)	(155-192)	(149-189)	(155-189)	(155-192)	(149-188)
Сахарный диабет	Типа 1	8	6	2	7	6	1
	Типа 2	39	39	39	36	36	38
Продолжительность заболевания	Средняя (лет)	13,2	12,0	11,7	13,1	12,0	11,3
	(Мин.-макс.)	(0,75-41)	(0,25-37)	(0,5-37)	(0,75-41)	(0,25-51)	(0,5-37)
HbA1c	Средний (%)	7,8	7,7	7,6	7,8	7,7	7,6
	(Мин.-макс.)	(6,0-10,1)	(6,2-9,4)	(5,5-9,7)	(6,0-10,1)	(6,2-9,4)	(5,5-9,7)

Исходные значения для измерения результатов

Группа	ITT (n = 133)			PP (n = 124)
	A (n = 47)	B (n = 45)	C (n = 41)	A (n = 43)	B (n = 42)	C (n = 39)
Показатель NSS	7,7	7,6	7,6	7,8	7,6	7,8
	(5-9)	(5-9)	(5-9)	(5-9)	(5-9)	(5-9)
Показатель TSS (общая шкала симптомов)	6,2	6,0	4,9	6,1	5,8	4,9
	(1-14,64)	(0-14,64)	(0-13,98)	(1-14,64)	(0-14,64)	(0-13,98)
Показатель NDS	7,6	8,3	7,9	7,6	8,3	7,9
	(5-10)	(5-10)	(5-10)	(5-10)	(5-10)	(5-10)
Тест с камертоном: - Левая сторона - Правая сторона	3,4	3,0	3,5	3,4	2,9	3,4
	3,4	3,0	3,5	3,3	3,0	3,4

Рис. 4. TSS (отдельные симптомы) при приеме 600 мг бенфотиамина

Рис. 3. TSS (различие с исходными данными)

Безопасность

Отсутствие значимых изменений показателя HbA1c

Отсутствие клинически значимых изменений метаболизма глюкозы, других лабораторных показателей, химического состава мочи, артериального давления или сердечного ритма

21 случай проявления отрицательных побочных эффектов у 14 пациентов (8,5% пациентов, принимавших исследуемый препарат) при сопоставимых долях среди получавших бенфотиамин (9,4%) и плацебо (8,0%)

Наиболее часто сообщалось о желудочно-кишечных симптомах (6 пациентов, 5 получали бенфотиамин, 1 - плацебо)

Аллергические кожные реакции у 2 пациентов, получавших бенфотиамин

Прочие жалобы были неспецифичными

Отсутствие неблагоприятных эффектов, связанных с лечением.

Выводы

В отношении двух показателей, NSS и TSS, был установлен положительный эффект 6-недельного лечения бенфотиамином пациентов с клинически выраженной диабетической полинейропатией. При анализе PP показателя NSS была достигнута статистическая значимость. Улучшение было более выражено при более высокой дозе бенфотиамина и усиливалось с течением времени лечения. К проблемам исследования BENDIP можно отнести значительный положительный эффект плацебо, несогласующиеся исходные характеристики для NSS, NDS и TSS (с большими межиндивидуальными различиями в TSS) и неравномерная реакция на лечение с точки зрения отдельных симптомов. Тем не менее клиническое испытание бенфотиамина подтверждает положительное воздействие препарата, продемонстрированное на экспериментальной модели. Благодаря каузальному улучшению нарушенного метаболизма глюкозы и другому (например, антиоксидантному) воздействию бенфотиамин расширяет возможности лечения пациентов с диабетической полинейропатией.

*Stracke H., Gaus W, Federlin K., Achenbach U., Bretzel R. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Gin Endocrinol Diabetes 2008; DOI 10.I055/S-2008-1065351.