Эффективность у детей с пролапсом митрального клапана и нарушением ритма сердца

Басаргина Е.Н., Белова Н.Р., Кучеренко А.Г., Иванов А.П., Жиркова О.О.
Научный Центр Здоровья детей РАМН, Москва

Пролапс митрального клапана (ПМК) является одной из наиболее распространенных и клинически значимых аномалий клапанного аппарата сердца у детей, при которой одна или обе створки митрального клапана прогибаются во время систолы желудочков в левое предсердие. Пролапс митрального клапана это не заболевание, а синдром, присущий разным нозологическим формам, что объясняется разнообразием механизмов формирования митрального пролабирования.

Принято выделять первичный «идиопатический» и вторичный ПМК. Принадлежность первичных форм ПМК к недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) в настоящее время не подлежит сомнению и подтверждается распространенностью внешних и висцеральных фенотипических особенностей у пациентов с этим синдромом. Вторичный ПМК развивается на фоне воспалительного, коронарогенного, травматического поражения сердца и обусловлен нарушением сократимости миокарда левого желудочка и дисфункцией папиллярных мышц.

Первичный ПМК характеризуется благоприятным течением и хорошим долговременным прогнозом, однако пристальное внимание педиатров и кардиологов к данному синдрому обусловлено риском развития тяжелых осложнений таких, как митральная регургитация, нарушения ритма сердца, инфекционный эндокардит и др.(1,2,3).

Гемодинамически значимая митральная регургитация обычно связана с миксоматозным перерождением структур клапанного аппарата и характеризуется диффузным поражением фиброзного слоя, деструкцией и фрагментацией коллагеновых и эластических волокон, усиленным накоплением гликозамингликанов во внеклеточном матриксе (4). Макроскопически створки клапана выглядят утолщенными, увеличенными в размере, «вздутыми». Прикрепляющиеся к створкам хорды на всем протяжении фрагментарно утолщены, имеют участки надрывов. Миксоматозно измененная ткань утрачивает обычную плотность. При нормальном уровне внутрижелудочкового давления створки митрального клапана с нарушенной архитектоникой коллагеновых фибрилл выбухают в полость левого предсердия в результате их избыточности, удлинения прикрепляющихся к створкам хорд.

Многие авторы указывают на взаимосвязь ПМК с нарушениями ритма сердца (5,6). Частота выявления желудочковых экстрасистол колеблется от 18,2 до 90,6%, наджелудочковых экстрасистол - 16-80%. (7,8). Патогенетическими факторами нарушения сердечного ритма считаются миксоматозная дегенерация проводящей системы сердца и створок, особенно задней, а также митральная регургитация (9,10). В генезе наджелудочковых аритмий особое значение придается раздражению субэндокардиальных участков левого предсердия регургитирующей струей крови, приводящих к развитию очагов эктопического возбуждения (11). В числе причин желудочковых нарушений ритма рассматривают гиперсимпатикотонию, аномальную тракцию папиллярных мышц (12).

Проблема желудочковых аритмий (ЖА) у детей в настоящее время широко изучается, однако до сих пор еще остается дискутабельным вопрос о необходимости проведения антиаритмической терапии при идиопатической мономорфной желудочковой аритмии у больных без органического заболевания сердца, отсутствии влияния ЖА на гемодинамику и не ощущаемой больными. В этой ситуации использование традиционных антиаритмических средств, способных оказать лишь «косметический эффект» представляется нецелесообразным с учетом возможных побочных эффектов, в том числе, их кардиотоксического, а в ряде случаев и проаритмогенного действия.

В последние годы среди возможных патогенетических механизмов идиопатического ПМК некоторые исследователи указывают на хронический дефицит ионов магния. В ряде исследований показано, что латентная тетания, являющаяся признанным проявлением магниевой недостаточности, выявляется у 85% больных с ПМК и, наоборот, было обращено внимание на распространенность (26%) данной клапанной аномалии у лиц с латентной тетанией. Установлено, что в условиях магниевой недостаточности фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген, нарушая, таким образом, метаболизм соединительной ткани (13,14,15,16,17,18). Это в свою очередь приводит к слабости соединительнотканного аппарата митрального клапана, представляющего собой сложную структуру, которая включает в себя соединительнотканное атриовентрикулярное кольцо, створки, сухожильные хорды, папиллярные мышцы.

Ион магния, давно известный как универсальный регулятор биохимических процессов и кофактор более 300 ферментов, кроме того, является естественным антагонистом кальция, оказывает мембраностабилизурующее действие, способен удерживать калий в клетке и препятствовать симпатикотоничеким влияниям, что делает возможным использование его для лечения нарушений сердечного ритма

Значительная популяционная частота, высокая распространенность в детском возрасте, тяжесть возможных последствий не могут не привлекать пристального внимания к проблеме своевременной диагностики и адекватного лечения первичного ПМК. Следует учитывать патогенетическое значение магниевого дефицита при первичном ПМК, наличие которого может быть использовано и как диагностический маркер, и как точка приложения перспективного патогенетического лечения данной патологии.

Имеются сведения о положительном влиянии терапии препаратами магния на клапанные структуры при ПМК, что выражается в уменьшении глубины пролабирования створок митрального клапана, либо в исчезновении эхокардиографических признаков пролабирования (19,20,21). В последние годы также получены сведения об успешном применении препаратов магния с антиаритмической целью (22,23). Кроме того, частое сочетание экстрасистолии с пролапсом митрального клапана в детской популяции делает возможность такой терапии еще более привлекательной.

В связи с вышесказанным целью настоящего исследования было изучение клинической эффективности магниевой соли оротовой кислоты у больных с идипатическим пролапсом митрального клапана и нарушением ритма сердца.

Материалы и методы:

Под нашим наблюдением находилось 95 детей в возрасте от 7 до 15 лет (средний возраст 12,8 г.±3,4). Мальчиков было 46, девочек 49. В зависимости от выявленных нарушений дети были разбиты на 3 группы: 1-я группа включила 30 детей с ПМК без ЖА, 2-я группа – 32 ребенка, имевших сочетание ПМК с ЖА, 3-я группа – 33 ребенка с ЖА. Во 2 и 3 группы были включены больные при условии обнаружения у них мономорфной единичной желудочковой экстрасистолии или парасистолии с частотой более 30 за час. В случае обнаружения желудочковых куплетов, пробежек желудочковой тахикардии или при обнаружении полиморфизма желудочковых комплексов больные исключались из исследования.

Среди больных с ПМК выделены подгруппы в зависимости от наличий или отсутствия митральной регургитации.

Все детям проводилось клиническое обследование, включавшее электрокардиографию, эхокардиографию, при необходимости рентгенографию грудной клетки. Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) проводилось всем детям. В группах с ЖА исследование выполнялось в течение 2-х суток подряд для исключения влияния на результат возможных суточных колебаний количества желудочковых комплексов. Из 2-х результатов выбирался тот, где количество эктопических комплексов было наибольшим.

ЭхоКГ-исследование проводили на аппаратах «SSH-40A» (Япония) и «SIM-5000» (Италия) по общепринятой методике в одно- и двухмерном режимах. Пролапс атриовентрикулярных клапанов диагностировали при наличии систолического провисания одной или нескольких створок атриовентрикулярного клапана на 3 мм и более на момент максимального пролабирования. Пролабирование на 3-6 мм расценивалось как 1-я степень, на 6-9 мм - как 2-я степень, более 9 мм – как 3-я степень. Определяли диаметр и объем левого и правого предсердия, конечный систолический и конечный диастолический размер полости левого желудочка. Оценку степени атриовентрикулярной регургитации определяли методом цветового доплеровского сканирования в В-режиме: 1 степень (минимальная) - регургитация на уровне створок, 2 (средняя) - поток проникает не более, чем на половину длины предсердия, 3 (выраженная) - поток проникает более, чем на половину длины предсердия, но не достигает его «крыши», 4 (тяжелая) - регургитация по всей камере левого предсердия.

Проводилось изучение содержания магния в эритроцитах и плазме, а так же суточной экскреции магния с мочой. Ангализ проводили с использованием атомно-эмиссионного спектрометра с индуктивно-связанной плазмой Atomscan-25 ( фирма «Thermo Jarret Ash», США)

Исследования проводились до начала лечения и через 6 мес. от начала терапии.

В качестве препарата магния был выбран препарат магнерот, фирмы Worwag Pharma (Германия). Выбор препарата был обусловлен такими известными качествами иона магния как обладание свойствами, отмечающимися у антиаритмических препаратов I и IV класса (мембраностабилизирующие и антагонисты кальция), а также отсутствием побочных эффектов, которые могут появляться при применении традиционной антиаритмической терапии. Учитывалось также и то, что действующим веществом препарата является магниевая соль оротовой кислоты, которая индуцируя синтез протеинов, участвуя в обмене фосфолипидов, являющихся составной частью клеточных мембран, необходима для фиксации внутриклеточного магния.

Препарат применялся в виде монотерапии в дозе 40 мг/кг в сутки в течение первых 7 дней приема, затем по 20 мг/кг в сутки в течение 6 мес.

Терапия считалась эффективной, если на фоне приема магнерота при контрольном СМ ЭКГ общее число желудочковых комплексов уменьшается на 50% и более.

Полученные результаты:

Нарушения самочувствия отмечены у 65% детей. Больные предъявляли жалобы на неприятные ощущения в области сердца, головную боль, быструю утомляемость, ощущение сердцебиения, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных с ЖА и без нее. Аритмию ощущали лишь 5% больных.

При осмотре обращали на себя внимание признаки соединительнотканной дисплазии (42%) в виде астенического телосложения. гипермобильности суставов, нарушений осанки, плоскостопия. Границы относительной сердечной тупости были в пределах возрастной нормы. Частота сердечных сокращений соответствовала возрастной норме у 43,1% детей, у 29,4% пациентов отмечалась умеренная тахикардия, у 14,7% - умеренная брадикардия. Экстрасистолы при аускультации выслушивались у 38 детей 2 и 3 групп. Артериальное давлении у всех детей соответствовало возрастной норме.

У 48 детей 1 и 2 групп выслушивался систолический щелчок. У всех пациентов из этих групп определялся систолический шум на верхушке и V точке. У 12 больных он проводился в аксиллярную область, что могло свидетельствовать о митральной регургитации.

Электрокардиографическая картина у детей с ПМК характеризовалась чаще всего изменениями конечной части желудочкового комплекса в виде снижения амплитуды зубца Т в отведениях II, III и aVF (40%), часто отмечалась миграция предсердного водителя ритма (51%) и неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

У пациентов 2 и 3 групп на ЭКГ покоя желудочковая эктопия в виде единичных экстрасистол и парасистол определялась у 34 детей. Из них у 61,8% детей ее можно было определить как правожелудочковую и у 38,2% как левожелудочковую.

При оценке морфометрических и функциональных параметров сердца нами не было выявлено отклонений от должных величин ни у одного пациента. У большинства больных отмечался ПМК I степени, у 15 детей - II степени. Чаще наблюдалось пролабирование передней створки митрального клапана (92%), у 8% больных пролабировали обе створки. Результаты допплерографического исследования выявили наличие митральной регургитации у 30 пациентов (табл 1).

Анализ результатов суточного мониторирования ЭКГ у детей 1 группы не вывил значимых отклонений от нормы. Однако у всех больных отмечалась миграция предсердного водителя ритма в ночное время, редко (у 6 детей) выявлялись единичные предсердные (до 10 в сутки) и желудочковые (до 23 в сутки экстрасистолы).

Анализ результатов СМ ЭКГ у пациентов 2 и 3 групп обнаружил правожелудочковую экстрасистолию у 24 детей и парасистолию 22 пациентов. Левожелудочковые экстрасистолы и парасистолы отмечались реже (у 8 и 11 пациентов соответственно). Количество желудочковых комплексов за сутки колебалось от 1273 до 12540 (в среднем 5234±1134). Достоверных различий в частоте обнаружения желудочковой эктопии в зависимости от наличия или отсутствия ПМК у наших больных не отмечено. Кроме того, не отмечено влияния степени ПМК и наличия или отсутствия митральной регургитации на количество экстрасистол у больных 2 группы.

Через 6 мес. от начала терапии препаратом магнерот отмечено уменьшение количества жалоб у 51,6% и исчезновение жалоб у 11,6% детей. В клинической картине отмечено изменение характера шума пациентов с ПМК, что можно было объяснить уменьшением степени пролабирования и регургитации.

Эхокардиографическое исследование выявило у 21 ребенка уменьшение степени пролабирования передней створки митрального клапана, у 2 детей задней створки. Кроме того, отмечалась положительная динамика в плане уменьшения степени митральной регургитации или исчезновение митральной регургитации. Число детей с ПМК I-й степени без регургитации после курса терапии магнеротом увеличилась на 17%, частота выявления регургитации 1-й степени у таких детей снизилась на на 8,6%. У детей с ПМК II-й степени после лечения частота обнаружения регургитации 2-й степени уменьшилась на 13,3%, а регургитации 1-й степени – на 20%. Всего после курса терапии магнеротом среди детей с ПМК II-й степени выявлено 33,3% пациентов без регургитации за счет детей, ранее имевших регургитацию 1-й степени (табл.2)

При проведении СМ ЭКГ у детей 2 и 3 групп было отмечено уменьшение количества желудочковых комплексов на 50% и более у 18 (27,7%) больных. Причем у 6 детей отмечено исчезновение желудочковой аритмии или уменьшение количества желудочковых комплексов до 30-312 за сутки. У 14 (21,5%) детей количество желудочковых комплексов уменьшилось не менее чем на 30%. У 2 больных отмечено увеличение количества ЖЭ до 30% от исходного уровня. Таким образом, антиаритмическая эффективность препарата магнерот составила 27,7%.

В среднем у пациентов 2 и 3 групп отмечено достоверное уменьшение количества желудочковых комплексов (p<0,05) (рис .1)

Интересно отметить, что антиаритмический эффекта чаще отмечался у пациентов с желудочковой парасистолией, чем с экстрасистолией. Антиаритмический эффект препарата мог быть в этом случае связан с уменьшением скорости диастолической деполяризации в результате антагонизма магния и кальция, что могло привести к исчезновению защитной блокады входа и разрядке парацентра.

Особого внимания заслуживает тот факт, что ни у одного из включенных в исследование детей не зарегистрировано побочных эффектов во время применения препарата.

Анализ суточной экскреции магния с мочой и содержания катиона в эритроцитах и плазме крови обследованных нами детей выявил признаки его дефицита в организме: до начала терапии содержание магния в эритроцитах и его экскреция с мочой были резко снижены при нормальном уровне в плазме крови (табл.3). Полученные данные могут быть объяснены тем, что в условиях дефицита магния снижение выведение катиона с мочой и высвобождение внутриклеточного магния, вероятно, предотвращают его снижение в плазме крови.

Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что терапия препаратом магнерот приводила к существенному накоплению магния в организме, о чем свидетельствует умеренное повышение содержания катиона в эритроцитах, нормализация выведения магния с мочой при нормальной концентрации его в плазме крови до и после лечения. Следует отметить, что, несмотря на значимые различия в содержания катиона в крови и моче до и после лечения, в среднем по группе нами не отмечено наличия зависимости уменьшения степени пролабирования и митральной регургитации, а также антиаритмического эффекта от степени нарастания содержания иона магния в исследованных средах.

Таким образом, терапия препаратом магнерот приводила к существенному накоплению магния в организме. Применение магнерота было эффективным у детей с ПМК, приводя в ряде случаев к уменьшению пролабирования и степени митральной регургитации. У больных с асимптомной идиопатической желудочковой аритмией препарат магнерот приводит к уменьшению количества желудочковых комплексов, а у ряда больных к исчезновению желудочковой аритмии и может быть использован как монотерапия у пациентов с идиопатической асимптомной ЖА.

Таблица 1. Характеристика ПМК по данным ЭхоКГ у детей I и II групп

	ПМК I степени			ПМК II степени
	Без регургитации	Регургитация		Без регургитации	Регургитация
		1 ст	2 ст		1 ст	2 ст
I группа (n 30)	40%	20%	6,7%	-	23,3%	10%
II группа (n 32)	62,5%	12,5%	9,4%	-	12,5%	3,1%

Таблица 2. Динамика степени ПМК и митральной регургитации
до и после терапии магнеротом у детей I и II групп

	ПМК I степени (n=47)		ПМК II степени (n=15)
	исходно	после терапии	исходно	после терапии
ПМК глубина, мм	4,3±0,1	2,7±0,1 (р<0,05)	6,5±0,1	4,7±0,1 (р<0,05).
МР (%): отсутствует	68,0	85,0	0	33,3
1 степени	21,4	12,8	73,4	53,4
2 степени	10,6	2,2	26,6	13,3

Таблица 3. Динамика показателей обмена магния до и после лечения

	Норма	До лечения	Через 6 мес.
Мg2+ в эритроцитах, ммоль/л	1,23	0,72±0,15	0,84±0,08
Мg2+ в плазме, ммоль/л	0,7–1,2	0,97±0,05	1,07±0,08
Мg2+ в моче, ммоль/сут.	2–6,2	1,25±0,23	2,16±0,52

Рис 1. Количество желудочковых комплексов до терапии
и после 6 мес применения препарата магнерот
у детей с желудочковой аритмией (2 и 3 группы).

Литература

1. Степура О.Б. , Мельник О.О., Шехтер А.Б. и др. Результаты применения магниевой соли оротовой кислоты «» при лечении больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана. – Российские медицинские вести, 1999б №2, стр. 64-69.
2. Строжаков Г.И., Копелев А.М., Остроумов Е.Н. Перфузия миокарда при пролапсе митрального клапана с аритмическим синдромом. – Кардиология, 1992, № 9, стр. 48-50.
3. Bobkowski W, Siwinska A, Zachwieja J et al.Electrolyte abnormalities and ventricular arrhythmias in children with mitral valve prolapse.- Pol Merkuriusz Lek. 2001, vol.11, № 62, р. 125- 128
4. Cole W., Chan D., Hiskey A.S. et al. Collagen cjmposition of normal and mixomatous human mitral heart valves. //Biochtm J.-1984.-Vol 219, №2.-P. 451-460.
5. Zakariya F. Daoud prolapsedmitral valve: model of presculation in 160 Jordanian patients //Eur. Heart J.-1994-Vol.15.-Suppl 415.
6. Минкин Р.Б., Минкин С.Р. Пролапсы клапанов (клиническая, эхокардиографическая, фонокардиографическая и электрокардиографическая характеристики) // Клин. Мед.-1993-№4-С.30-34
7. Shioto T., Takenaka K., Sakamoto T. Antiarrythmyc action of beta-bloking agent in patients with mitral valve prolapse having premature ventricular contractions //J. Cardiol.-1989.-Suppl 18.-P65-74
8. Абдуллаев Р.Ф., Рельфгат Е.Б., Бабаев ЗМ. И др. Нарушения сердечного ритма и изменения интервала QТ при синдроме пролабирования митрального клапана //Кардиология – 1991-№12-С74-76.
9. Степура О.Б. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца : Автореферат дис д-ра мед. наук (14.00.06.). –М., 1995.- 48с.
10. Wroblewska-Kaluzewska M., Piorecka-Makula A,. Tomik A. Arrhythmia and repolarization in children with mitral valve prolapse // Wiad. Lek.-2000.-Vol.53,№9-10.-P.513-517
11. Мартынов А.И., Степура О.Б., Остроумова О.Д. и др. Пролапс митрального клапана.Часть II. Нарушения ритма и психологический статус//Кардиология.-1998.-Т.38,№2.-С.74-81.
12. Сторожаков Г.И., Копелев А.М., ЦареваЛ.А. О внезапной смерти при пролапсе митрального клапана // Тер.арх.-1989.-Т.61,№4.-С.135-137
13. Kitlinski M, Konduracka E, Piwowarska. Evaluation of magnesium cation levels in serum of patients with mitral valve prolapse syndrome.- Folia Med Cracov., 2000; vol.41, № 3-4, p. 17-24.
14. Pedersen HD, Haggstrom J. Mitral valve prolapse in the dog: a model of mitral valve prolapse in man. - Cardiovasc Res, 2000 , vol. 47, № 2, p. 234-243.
15. Durlach J, Bac P, Durlach V. Neurotic, neuromuscular and autonomic nervous form of magnesium imbalance. - Magnes Res., 1997, vol. 10, № 2, p.169-195.
16. Durlach J. Primary mitral valve prolapse: a clinical form of primary magnesium deficit. - Magnes Res., 1994, vol. 7, № 3-4, p.339-340.
17. Coghlan HC, Natello G. Erythrocyte magnesium in symptomatic patients with primary mitral valve prolapse: relationship to symptoms, mitral leaflet thickness, joint hypermobility and autonomic regulation. - Magnes Trace Elem., 1991-92; vol. 10, № 2-4, p. 205-214.
18. Cheng TO. Mitral valve prolapse and hypomagnesemia: how are they casually related? - Am J Cardiol., 1997, vol. 80, № 7, p.976 - 979.
19. Lichodziejewska B, Klos J, Rezler J. Clinical symptoms of mitral valve prolapse are related to hypomagnesemia and attenuated by magnesium supplementation. - Am J Cardiol., 1997, vol.76, №6, p.768-772.
20. Pedersen HD, Mow T. Hypomagnesemia and mitral valve prolapse in Cavalier King Charles spaniels. - Zentralbl Veterinarmed A.., 1998, vol. 45, №10, p. 607-614.
21. Martynov AI, Stepura OB, Shekhter AB. New approaches to the treatment of patients with idiopathic mitral valve prolapse.- Ter Arkh., 2000; vol. 72, № 9, p. 67-70.
22. Puljevic D, Buljevic B, Milicic D. Current management of patients with ventricular tachycardia.- Lijec Vjesn., 2001, v. 23, №7-8, p.191-200.
23. Ramos RA, Vieira SR, Ribeiro JP. Role of magnesium in the management of cardiopathy.- Arq Bras Cardiol., 1995, vol. 65, № 5, p. 431-435.