Российские рекомендации, Москва 2007

Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных острым инфарктом миокарда

Терещенко Сергей Николаевич, Проф., д. м. н., заведующий кафедрой скорой помощи, председатель секции ВНОК "Неотложная кардиология"
Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций:
проф. Руда М. Я. (председатель), проф. Голицын С. П., проф. Грацианский Н. А., к. м. н. Комаров А. Л., проф. Панченко Е. П., д. м. н. Староверов И. И., проф. Терещенко С. Н., д. м. н. Явелов И. С.

В настоящее время применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) не вызывает сомнений. Общеизвестен тот факт, что у данной категории пациентов риск летального исхода, развития повторного ИМ и сердечной недостаточности довольно высок. Прогноз ОИМ, прежде всего, определяется размерами некроза и осложнениями. Особое место в терапии ОИМ в отношении влияния на ближайший и отдаленный прогноз занимают ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ тормозят процессы ремоделирования миокарда, запущенные в результате инфарктного повреждения сердечной мышцы. Ремоделирование левого желудочка подразумевает истончение стенки в зоне некроза, гипертрофию непораженного миокарда, дилатацию камер сердца. В развитии этого процесса важную роль играет местная тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) сердца, активизирующаяся в первые дни инфаркта миокарда. Следует отметить, что активация РААС и симпатической системы имеет большое значение в приспособлении миокарда к новым условиям функционирования, стимулируя раннюю гипертрофию кардиомиоцитов и замещение зоны инфаркта рубцовой тканью. Изменение структуры и формы левого желудочка, нейрогормональная активность способствуют нормализации сердечного выброса в первые недели. Однако конечным результатом постинфарктного ремоделирования является прогрессирующая дилатация левого желудочка. Активация РААС обусловливает не только гипертрофию кардиомиоцитов, но и вазоконстрикцию и задержку жидкости, что играет важную роль в развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Применение ингибиторов АПФ приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления за счет снижения активности ангиотензина II на рецепторы сосудов и увеличения содержания брадикинина, оказывающего сосудорасширяющее действие. Ингибиторы АПФ, воздействуя на локальные РААС, препятствуют прогрессированию дилатации левого желудочка и вызывают регресс его гипертрофии. Результатом этого является уменьшение ремоделирования миокарда. Влияя на тканевые РААС в миокарде, ингибиторы АПФ оказывают также и антиаритмическое действие.

Ингибиторы АПФ наряду со способностью улучшать эндотелиальную функцию, тормозить рост и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладают свойством тормозить миграцию и функцию макрофагов, снижать тромботическую активность посредством предотвращения агрегации тромбоцитов и усиления эндогенного фибринолиза.

Снижая синтез ангиотензина II и регулируя артериальное давление, которое является важным компонентом, влияющим на потребление миокардом кислорода, а также, обладая антиадренергическим действием и стимулируя синтез брадикинина - одного из мощных вазодилататоров, ингибиторы АПФ оказывают антиишемический эффект на миокард. Стимуляция брадикинина также приводит к уменьшению зоны некроза.

Таким образом, эффект ингибиторов АПФ у больных ОИМ проявляется:

1. Влиянием на процессы ремоделирования миокарда.
2. Влиянием на ремоделирование сосудов (антиангинальный, антиишемический эффект).
3. Снижением тромбообразования.
4. Профилактикой развития сердечной недостаточности.
5. Антиаритмическим действием.

По данным ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With STEMI - Executive Summary, эффективность терапии ингибиторами АПФ высока в группах пациентов с высоким риском, т. е. у больных с повторным инфарктом миокарда, признаками сердечной недостаточности, левожелудочковой дисфункцией и тахикардией.

Целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда, показана в целом ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований (см. таблицу 1).

Таблица 1. Применение ингибиторов АПФ у больных инфарктом миокарда: результаты рандомизированных исследований

	Критерии включения	Препарат	Период наблюдения	Плацебо		Препарат		Относительный риск смерти (95% CI)	P
				N	N(%) умерших	N	N(%) умерших
Недифферинцированный подход
CONSENSUS II	Все пациенты с адекватным контролем АД	эналаприлат	6 мес.	3046	286 (9,4)	3044	312 (10,2)	1,11 (0,93-0,29)	0,26
GISSI-3	Все пациенты с адекватным контролем ДЦ	лизиноприл	6 мес.	9460	673 (7,1)	9435	597 (6,3)	0,88 (0,79-0,99)	0,03
ISIS-4	Все пациенты с адекватным контролем ДЦ	каптоприл	5нед.	29022	2231 (7,7)	29028	2 088 (7,2)	0,93 (0,87-0,99)	0,02
CCS-1	Все пациенты с адекватным контролем АД	каптоприл	1 мес.	6820	654 (9,6)	6814	617 (9,05)	0,93 (0,87-0,99)	0,3
Избирательный подход
SAVE	ФВ <35%	каптоприл	42 мес.	1116	275 (24,6)	1115	228 (20,4)	0,21 (0,05-0,25)	0,014
AIRE	ХСН	рамиприл	15 мес.	992	222 (22,3)	1014	170 (16,8)	0,27 (0,11-0,40)	0,002
TRACE	ФВ <35%	трандолаприл	24-50 мес.	873	369 (42,3)	876	304 (34,7)	0,78 (0,67-0,91)	0,001
SMILE	Передний ИМ без ТЛТ*	зофеноприл	6 нед.	784	83 (10,6)	772	55 (7,1)	0,34 (0,08-0,54)	0,018

Они могут быть разделены на две группы: первая включает пациентов с ОИМ, имеющих маркеры высокой летальности, такие как снижение фракции выброса (ФВ) <40% (исследование SAVE)(6), симптомы ХСН (AIRE), дискинезия миокарда (SMILE). В этих испытаниях терапия ингибиторами АПФ начиналась на 3-16-й день с момента развития инфаркта миокарда, за исключением исследования Smile, где терапию проводили с первых суток инфаркта миокарда.

Первым проектом, в котором убедительно показано благотворное влияние ранней терапии ИАПФ на исходы у пациентов с ОИМ, явилось исследование SMILE.

Исследование SMILE было разработано для тестирования гипотезы о применении зофеноприла в течение 24 часов от момента появления симптомов, способного улучшить клинический исход 1556 пациентов группы высокого риска с острым инфарктом миокарда передней стенки, не получающих тромболитической терапии.

В исследование SMILE через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1% против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению риска на 34%, р=0,018). При этом риск возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). К концу 1 года наблюдения смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению риска на 29% (р=0,011).

Очень важно при назначении ингибитора АПФ в первые часы инфаркта миокарда контролировать уровень АД, чтобы избежать развития эффекта первой дозы. В связи с этим большой практический интерес представляют результаты исследования SMILE-2.

В 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти иАПФ назначали в интервале от 90 минут до 12 часов после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД>100 мм рт. ст.). Режим титрования доз был более медленным, чем в проведенных ранее исследованиях (зофеноприл 7,5 мг 2 раза/сут. первые двое суток, затем 15 мг 2 раза/сут. на 3-и и 4-е сутки, далее 30 мг 2 раза/сут.; лизиноприл 2,5 мг 1 раз/сут. первые двое суток, затем 5 мг 1 раз/сут. на 3-и и 4-е сутки, далее 10 мг 1 раз/сут.). При этом через 12 часов после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Частота возникновения тяжелой артериальной гипотензии, связанной с применением иАПФ (отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения), была ниже у получавших зофеноприл (6,7% против 9,8%в группе лизиноприла, р=0,048). Данная закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 часов и после 5-ти суток от начала лечения (3,2% в группе зофеноприла против 5,8% в группе лизиноприла, р=0,031; 4,4% в группе зофеноприла против 7,7% в группе лизиноприла, р=0,017).

Результаты применения зофеноприла у больных с ОИМ открывают новые перспективы раннего назначения ингибиторов АПФ при данной патологии. зофеноприл следует считать препаратом первого выбора при назначении иАПФ в первые часы развития ОИМ.

Подводя итог, можно говорить о том, что:

ингибиторы АПФ показаны всем больным с ОИМ в первые часы заболевания (только те, которые указаны в Российских рекомендациях), они уменьшают вероятность развития повторного ИМ, препятствуют развитию и прогрессированию сердечной недостаточности;

ингибиторы АПФ улучшают выживаемость у больных с высоким риском развития прогрессирующей дилатации левого желудочка после ИМ, независимо от тромболитической терапии;

терапию ингибиторами АПФ следует начинать с малых доз препаратов под контролем АД; дозы ингибиторов в течение нескольких дней повышают до поддерживающих, не допуская снижения АД ниже 100 мм рт. ст.

Терещенко Сергей Николаевич, проф., д. м. н., заведующий кафедрой скорой помощи.

Выдержки из рекомендаций
"Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ"

Глава 8.9. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Ингибиторы иАПФ широко применяются как в остром периоде ИМпST, так и после выписки из стационара. Кроме профилактики ремоделирования ЛЖ, они обладают широким спектром действия и существенно уменьшают летальность. иАПФ особенно эффективны у наиболее тяжелых больных с обширным некрозом миокарда, сниженной функциональной способностью ЛЖ (фракция выброса - ФВ - менее 40%), симптомами сердечной недостаточности, сахарным диабетом. Вместе с тем они улучшают прогноз и у больных без клинически значимого уменьшения ФВ. Положительное влияние на смертность отмечается с самого начала ИМ и увеличивается при продолжении использования иАПФ.

иАПФ следует применять с первых суток заболевания. Учитывая, что у многих больных ИМпST в первые часы гемодинамика относительно нестабильна, рекомендуется начинать лечение с минимальных доз... иАПФ оказывают положительный эффект на фоне любой сопутствующей терапии, в том числе АСК. Общий принцип лечения - постепенно увеличивать (титровать) дозу до рекомендуемой (целевой), которая, по данным клинических исследований, обеспечивает положительное влияние на прогноз, а если это невозможно, до максимально переносимой. Наиболее частое осложнение при использовании иАПФ - артериальная гипотензия. В случаях выраженного снижения АД на фоне лечения следует исключить наличие гиповолемии, уменьшить дозу сопутствующих препаратов, но если это не помогает или нежелательно - снизить дозу иАПФ. При систолическом АД ниже 100 мм рт. ст. иАПФ следует временно отменить, а после восстановления АД возобновить прием, уменьшив дозу препарата. В процессе лечения иАПФ необходимо контролировать содержание креатинина и калия в крови, особенно у больных со сниженной функцией почек.

Лечение иАПФ, начатое в остром периоде заболевания, следует проводить неопределенно долго. Это обеспечивает улучшение прогноза у больного не только за счет профилактики хронической сердечной недостаточности, но и вследствие снижения вероятности повторного ИМ. Дозы иАПФ приведены в Приложении 10.

Приложение 10. Медикаментозное лечение ИМпST
Таблица 2. иАПФ при ИМпБХ

Препарат
Лечение с первых суток заболевания
каптоприл	Начальная доза внутрь 6,25 мг, через 2 часа 12,5 мг, через 10-12 часов 25 мг; целевая доза 50 мг 2-3 раза в сутки
лизиноприл	Начальная доза внутрь 5 мг, через 24 часа 5 мг; целевая доза 10 мг 1 раз в сутки
зофеноприл	Начальная доза внутрь 7,5 мг, через 12 часов 7,5 мг, затем удвоение дозы каждые 12 часов; целевая доза 30 мг 2 раза в сутки
Лечение в более отдаленные сроки заболевания
каптоприл**	Целевая доза 50 мг 3 раза в сутки
рамиприл**&	Начальная доза внутрь 1,25-2,5 мг; целевая доза 5 мг 2 раза в сутки
трандолаприл**	Начальная доза внутрь 0,5 мг; целевая доза 4 мг 1 раз в сутки
эналаприл**	Начальная доза внутрь 2,5 мг; целевая доза 10 мг 2 раза в сутки
периндоприл&	Целевая доза 8 мг 1 раз в сутки

Примечания.
Лечение иАПФ следует начать как можно раньше (с первых часов заболевания), как только стабилизируется гемодинамика (в частности, систолическое АД станет не менее 100 мм рт. ст.) и при отсутствии противопоказаний проводить неопределенно долго.
* Особенности подбора дозы у конкретного больного зависят от реакции АД, уровня креатинина и калия в крови; если достичь целевой дозы препарата не удается, следует использовать максимально переносимую дозу.
** Доказательства пользы получены у больных с существенной сократительной дисфункцией ЛЖ (сердечная недостаточность и/или ФВ менее 40%).
& Доказательства пользы получены у больных без выраженного снижения сократительной способности ЛЖ.

Противопоказания для использования иАПФ: систолическое АД ниже 100 мм рт. ст., выраженная почечная недостаточность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, индивидуальная непереносимость.

Глава 11.5. Ингибиторы АПФ
Прием иАПФ, начатый в остром периоде ИМпST, следует продолжить и после перевода в обычную палату отделения. Если по каким-то причинам больной не получал иАПФ в остром периоде заболевания, при отсутствии противопоказаний они должны быть назначены. Позитивное влияние иАПФ при ИМпST - класс-эффект этой группы препаратов. В рандомизированных контролируемых исследованиях в ранние сроки ИМ более детально изучены каптоприл, лизиноприл и зофеноприл, при достаточно длительном применении - каптоприл, рамиприл, трандолаприл и отчасти эналаприл.

Как и во многих других случаях, эффективность иАПФ относительно выше при осложненном течении заболевания, особенно при снижении сократительной функции ЛЖ (ФВ менее 40%) или клинически выраженных признаках сердечной недостаточности. Однако и при неосложненном течении ИМ их польза очевидна. Не следует медлить с назначением иАПФ, так как существенная доля снижения летальных исходов наблюдается в первую неделю и особенно в первые двое суток заболевания.

Результаты клинических испытаний показывают, что при отсутствии противопоказаний лечение иАПФ целесообразно продолжать неопределенно долго, в том числе и у больных без значительного (ФВ менее 40%) поражения функции ЛЖ. В пользу этого же говорят наблюдения, подтверждающие пользу длительного применения иАПФ при хронической ИБС и особенно при некоторых сопутствующих заболеваниях, в частности сахарном диабете.