Возрастные особенности противогриппозного иммунитета и эффективность вакцинопро-филактики гриппа у детей и подростков

Н.А. Коровина¹, А.Л. Заплатников¹, Е.И. Бурцева², В.И. Далечин³, Г.А. Мингалимова³, Е.С. Шевченко², Л.И. Шустова³, В.Т. Иванова², С.А. Дмитриев³, А.Н.Слепушкин²
1 - Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
2 - НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва
3-МосНПО "Радон"

Надвигающаяся угроза развития пандемии гриппа ставит перед мировым сообществом целый ряд задач, решение которых может не только замедлить распространение инфекции, но и позволит существенно снизить заболеваемость, летальность и социальную нестабильность в целом [7]. При этом экспертами ВОЗ подчеркивается, что среди мероприятий, которые должны активно проводиться в межпандемический период, особое место занимает более широкое использование противогриппозных вакцин.

В 1997-2004 гг. в открытом рандомизированном контролируемом проспективном исследовании изучали профилактическую и иммунологическую эффективность инактивированной гриппозной сплит-вакцины Ваксигрип у детей разного возраста. В исследование включали детей и подростков, постоянно проживающих в пос. Новый и Реммаш (Сергиево-Посадский р-н Московской обл.) и посещающих организованные коллективы. Вакцинация проводилась в строгом соответствии с существующими рекомендациями [4, 5]. Противопоказаниями для иммунизации являлись аллергия к куриным яйцам, куриному белку, непереносимость неомицина, тяжелые реакции на предыдущую вакцинацию в анамнезе, а также острые патологические состояния с лихорадкой и тяжелые обострения хронических заболеваний.

На первом этапе исследования (1997-2000 гг.) оценку эффективности вакцины Ваксигрип проводили на основании сравнительного анализа заболеваемости гриппом, особенностей его течения, а также частоты развития осложнений среди иммунизированных (n=909) и непривитых (n=1222) детей и подростков. Кроме этого определяли индекс и коэффициент эпидэффективности иммунизации. На последующих этапах исследования (2000-2004 гг.) кроме профилактической эффективности вакцины Ваксигрип изучали ее иммуногенность, а также особенности формирования поствакцинального иммунитета у детей разного возраста. Особое внимание при этом уделяли анализу возрастных особенностей исходного противогриппозного иммунитета. При этом иммунологические исследования были проведены у 563 детей и подростков (из них - 234 ребенка первых лет жизни). Состояние исходного иммунитета к эпидемическим штаммам вирусов гриппа определяли на основании результатов серологического обследования в предэпидемический период. Иммуногенность вакцины оценивали по формируемому среди привитых уровню серопротекции и по частоте сероконверсий к гемагглютининам вакцинных штаммов вирусов гриппа в парных сыворотках (до- и через 1 мес. после законченной вакцинации). Специфические антитела к гемагглютининам (анти-ГА) в сыворотке крови определяли, используя стандартную методику РТГА с 0,75% взвесью эритроцитов человека 0(I) группы крови. Защитными считали титры анти-ГА 1:40 и выше. У части детей и подростков (n=183) дополнительно, используя лектин-тест, изучали формирование поствакцинального специфического гуморального иммунитета к нейраминидазам вакцинных штаммов вирусов гриппа. Гриппозную этиологию верифицировали на основании данных серологических (4-кратный и более прирост титров специфических анти-ГА в парных сыворотках) и вирусологических (выделение возбудителя в носоглоточных смывах, отобранных в первые 3 дня заболевания с последующим заражением культуры клеток МDСК) исследований [1-3]. У части детей и подростков (n=265) напряженность поствакцинального противогриппозного иммунитета изучали через 1-3 года после вакцинации. Особое внимание уделяли переносимости вакцины. При этом отмечено, что всего более, чем на 2000 доз вакцины было зарегистрировано 3 случая серьезных общих реакций на прививку (0,14%). Полученные результаты обрабатывали с помощью методов вариационной статистики с определением критерия достоверности Стьюдента t.

В предэпидемический сезон 1997-1998 гг. вакциной Ваксигрип были иммунизированы 909 детей (237 дошкольников и 672 школьника), что соответствовало 93,5% уровню охвата прививками в дошкольных детских коллективах и 96,1% - в школе. Группу сравнения (внешний контроль) составили 1222 ребенка (970 школьников и 252 дошкольника), которым в осенне-зимний период 1997-1998 гг. для неспецифической профилактики гриппа и других ОРВИ назначали различные лекарственные средства (дибазол, настойка элеутерококка, поливитамины). Существенных различий в возрастно-половом составе, социально-экономических показателях и состоянии здоровья между сравниваемыми группами выявлено не было. Анализ полученных данных показал, что вакцинированные дети и подростки гриппом болели значительно реже, чем дети из группы сравнения (р<0,05). Так, если в целом среди привитых гриппом заболел только 31 человек (3,4%), то в группе сравнения - 143 ребенка (11,7%) (р<0,05). При этом заболеваемость гриппом у иммунизированных детей была достоверно ниже во всех изучаемых возрастных группах. Индекс и коэффициент эпидэффективности вакцины Ваксигрип составил соответственно 4,6 и 75,6%. Установлено также, что в случаях развития гриппа у детей, привитых вакциной Ваксигрип, течение болезни было более легким и не сопровождалось развитием осложнений, в то время как у детей из группы сравнения было зарегистрировано 5 случаев осложненного течения гриппа, по тяжести состояния потребовавших госпитализации. Особо следует подчеркнуть, что в основной группе кроме этого было также отмечено существенное - на 24,1% - снижение заболеваемости пневмонией в течение 1 календарного года после проведенной иммунизации.

На последующих этапах исследования изучали не только профилактическую, но и иммунологическую эффективность Ваксигрипа, а также возрастные особенности исходного и поствакцинального противогриппозного иммунитета. Кроме этого анализировали характер прививочного иммунитета у ранее вакцинированных детей. Так в эпидсезон 2000-2001 гг. у части иммунизированных школьников (18,3%), ранее привитых Ваксигрипом, проводили динамическое (в течение 1 календарного года) изучение состояния поствакцинального иммунитета. При этом результаты иммунизации Ваксигрипом ранее вакцинированных 117 детей и подростков показали, что прививки сопровождались статистически значимым увеличением титров анти-ГА и анти-нейраминидаз (анти-НА) к вакцинным штаммам вирусов гриппа А и В. Кратность прироста среднегеометрических титров (СГТ) антител к гемагглютининам и нейраминидазам при этом составили: к вирусу гриппа А(H1N1) соответственно - 2,0 (p<0,001) и 1,7 (p<0,001); к вирусу гриппа А(H3N2) - 1,8 (p<0,001) и 1,4 (p<0,001) и к вирусу гриппа В - по 1,4 (p<0,001) к каждому из изучаемых поверхностных антигенов. Благодаря своевременной вакцинации удельный вес иммунологически защищенных лиц среди привитых составил 97,3% - по отношению к вирусу гриппа А(H1N1), 98,9% - к вирусу гриппа А(H3N2) и 97,1% - к вирусу гриппа В. Формирование эффективной иммунологической защиты против гриппа в предэпидемический период определило достоверное снижение уровня инфицированности и заболеваемости гриппом среди вакцинированных. В целом в период сезонного подъема заболеваемости гриппом индекс эпидемиологической эффективности Ваксигрипа у ранее привитых составил 2,2, а коэффициент эпидемиологической эффективности - 55,4% (p<0,05). Следует также отметить, что благодаря заранее спланированной и четко организованной прививочной работе было вакцинировано более 80,0% учащихся школы в пос. Новый. В результате этого был достигнут высокий уровень коллективного иммунитета. Это определило низкую заболеваемость гриппом не только среди вакцинированных, но также и среди непривитых детей и подростков, посещающих данную школу (группа внутреннего контроля).

Изучение динамики специфических антител в течение 1 года после вакцинации позволило оценить длительность и эффективность поствакцинального иммунитета. При этом было отмечено, что несмотря на снижение СГТ специфических анти-ГА и анти-НА в последующие после прививки месяцы, у большинства привитых школьников защитные титры антител сохранялись на протяжении 1 года после вакцинации, а в ряде случаев - в течение 3 лет. В результате этого иммунизированные дети значительно реже инфицировались вирусами гриппа не только во время сезонного подъема заболеваемости, но и в межэпидемический период. Так в период межэпидемической циркуляции вирусов гриппа уровень инфицированности ими составил 2,4% в основной группе и 10,0% среди непривитых, а в целом, за весь календарный год - 14,5% и 40,8% в каждой из анализируемых групп. При этом в целом индекс и коэффициент эпидэффективности вакцины Ваксигрип за весь период наблюдения (1 календарный год) составили 2,8 и 64,0% соответственно (р<0,05).

Особое внимание в настоящем исследовании было уделено изучению возрастных особенностей исходного и поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей. Для этого в предэпидемические периоды сезонов 2001-2002, 2002-2003, 2003-2004 и 2004-2005 гг. анализировали состояние специфической серопротекции к актуальным штаммам вирусов гриппа у детей разного возраста (дети первых лет жизни, дошкольники, а также школьники). Полученные результаты позволили сделать вывод, что на протяжении всего периода наблюдения наиболее низкий уровень иммунологической защиты к изучаемым возбудителям был отмечен у детей раннего возраста, в то время как максимальный уровень иммунной прослойки имел место среди школьников. Так, если среди детей первых лет жизни протективные уровни антител к эпидемическим вирусам гриппа в разные годы имели лишь 5,4-17,2%, то среди обследованных детей 7-14 лет и у подростков защитные титры анти-ГА в предэпидемический период выявляли более, чем в 40-65% случаев, а в некоторые годы даже в 80-89%. Особо следует отметить, что наибольшее число лиц, иммунологически незащищенных к вирусам гриппа выявляли среди детей раннего возраста, которые только поступали в организованные коллективы (до 90-95%). При изучении иммуногенности Ваксигрипа было установлено, что у подавляющего большинства обследованных детей, независимо от возраста, прививки сопровождались формированием протективного иммунитета. Так в целом у детей раннего возраста в результате иммунизации защитные титры специфических анти-ГА и анти-НА к вакцинным штаммам вирусов гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В определялись соответственно в 82,5-95%, 40-60% и 57,5-85% случаев. При этом уровень серопротективных лиц существенно повышался при проведении вакцинации в строгом соответствии с современными рекомендациями (2-кратная прививка с интервалом в 4 недели у детей в возрасте до 9 лет, ранее не привитых и не болевших гриппом [4, 6]). Необходимо при этом подчеркнуть, что у детей первых лет жизни, в отличие от школьников, прививочный иммунитет был не столь продолжителен, а защитные титры антител в большинстве случаев сохранялись лишь на протяжении 4-6 месяцев. У детей школьного возраста и у подростков использование Ваксигрипа практически во всех случаях сопровождалось развитием адекватного иммунитета. При этом, благодаря иммунизации, у 97-99% школьников через 1 месяц после прививки выявляли протективные уровни специфических анти-ГА и анти-НА. Следует особо подчеркнуть, что высокая иммуногенность Ваксигрипа обуславливала его высокую противоэпидемическую эффективность. При этом высокий профилактический потенциал иммунизации определяли не только у детей 7-14 лет и у подростков, но и у дошкольников, а также у детей раннего возраста. Так благодаря вакцинации заболеваемость гриппом у привитых детей первых лет жизни (10,8%) была существенно ниже, чем у их непривитых сверстников (45,8%) (p<0,001). При этом в данной возрастной группе индекс эпидэффективности Ваксигрипа составил 4,3, а коэффициент эпидэффективности - 76,4% (р<0,05).

В ходе настоящего исследования была также установлена высокая профилактическая эффективность и безопасность Ваксигрипа при его использовании в начальный период эпидемического подъема респираторной заболеваемости. Так в 2001-2002 гг., в силу сложившихся обстоятельств, иммунизацию организованных детей раннего возраста проводили в условиях начинающегося роста заболеваемости гриппом. Изучение специфического гуморального иммунитета у детей в возрасте 1-4 лет (n=102), проведенное в этот период, позволило установить, что 75,4-98,2% обследованных не имели эффективной иммунологической защиты против актуальных возбудителей, что потенциально определяло для них высокий риск заболевания гриппом и требовало проведения экстренной иммунизации. Особое внимание при этом уделяли изучению безопасности и переносимости Ваксигрипа, для чего за привитыми устанавливали активное динамическое наблюдение. При этом не только учитывали местные и общие реакции, но и проводили анализ причин возникновения, а также клинические особенности интеркуррентных заболеваний, развившихся в поствакцинальный период. Следует сразу отметить, что применение Ваксигрипа в период подъема заболеваемости респираторными инфекциями было безопасным и характеризовалось хорошей переносимостью. Вакцинация детей в этот период сопровождалась формированием защитных титров антител к гемагглютининам вирусов гриппа А(H1N1) - в 82,5-95%, А(H3N2) - в 40-60% и В - в 57,5-85% случаев. При этом вакцинированные дети (n=49) не только значительно реже (более чем в 4 раза, по сравнению с непривитыми (n=53)) болели гриппом, но и имели более низкий уровень заболеваемости другими ОРВИ. Так, если среди иммунизированных детей респираторные заболевания негриппозной этиологии регистрировали в 40,5%, то в группе сравнения - в 78,6% случаев (p<0,05).

Особо следует подчеркнуть хорошую переносимость и безопасность вакцины Ваксигрип у детей всех возрастных групп (ранний возраст, дошкольники, а также дети школьного возраста и подростки). В 8-12,5% отмечали местные реакции на прививку. При этом в подавляющем большинстве случаев (более 80%) поствакцинальные реакции были выявлены только благодаря активному наблюдению за привитыми, т.к. они не сопровождались жалобами и проявлялись в виде легкой гиперемии, локализованной в месте инъекции, без признаков воспаления, не требовали проведения лечебных мероприятий и спонтанно купировались в течение 1-2 дней. Частота общих реакций не превышала 1,8 случая на 1000 введенных доз. При этом отмечено, что использование Ваксигрипа в начальный период эпидемического подъема заболеваемости не сопровождалось ухудшением переносимости вакцины.