Мировой опыт иммунопрофилактики краснухи

Т.А. Бектимиров
ГИСК им. Л.А. Тарасевича, Москва

В патогенезе краснухи имеется два периода, при которых иммунологическое вмешательство может обеспечить защитный эффект. Первый период - это попадание вируса в носоглотку, где первично после инфицирования размножается вирус и распространяется в организме через регионарные лимфоузлы. Секреторные антитела класса А в носоглотке, индуцированные вакцинацией или инфекцией, могут блокировать репликацию вируса в этих входных воротах инфекции. Второй период - момент появления вирусемии. В это время вирусемия может быть блокирована имеющимися специфическими антителами, полученными пассивно или активно синтезированными.

При вирусемии у беременных женщин возбудитель может инфицировать плаценту [9], размножиться в ней и проникнуть в плод с последующей диссеминацией в органы, ведущей к нарушению органогенеза, обусловливая патологию, получившую название синдрома врожденной краснухи (СВК).

Для предупреждения СВК до разработки вакцины широко применялись гипериммунные или нормальные иммуноглобулины, которые, как правило, содержат специфические антитела. Последние вводились беременным женщинам, контактировавшим с больным краснухой, и в значительном числе случаев позволяли предупредить СВК. Однако иммуноглобулины не всегда обеспечивали защиту плода.

В настоящее время показанием для введения иммуноглобулина является контакт с больным краснухой беременной серонегативной женщины, не желающей прервать беременность после подтверждения инфицирования краснухой.

Если прошло не больше недели после контакта с больным краснухой и доказано, что женщина серонегативна, иммуноглобулин вводят внутримышечно в дозе 20 мл. Через 3-4 недели проводят проверку реципиента на наличие IgM к вирусу краснухи и повышение титров IgG, что при положительных результатах, свидетельствует об инфицировании. Следует иметь в виду, что отсутствие сыпи у контактной женщины не означает, что были предотвращены вирусемия и инфицирование плода. Попытки использовать внутривенные иммуноглобулины для повышения эффективности защиты не дали результатов, поскольку не удалось получить препараты с высокой концентрацией антител. Следует также заметить, что в настоящее время ни в одной стране не производят гипериммунные глобулины против краснухи, поскольку не было выявлено их преимущество перед нормальными иммуноглобулинами. Сегодня основным средством предупреждения краснухи и, прежде всего, СВК является вакцина. Были разработаны живые и инактивированные вакцины, однако ввиду явного преимущества в практике используются первые. Был предложен ряд вакцинных штаммов (HPV-77, Cendehill), которые выращивались соответственно на утиных или собачьих клетках. Со временем они были изъяты из практики. В настоящее время в мировом масштабе, за исключением Японии и Китая, используется вакцинный штамм RA 27/3 вируса краснухи, культивируемый на диплоидных клетках человека. Вакцина была первоначально лицензирована в Европе [7] и в 1979 г. в США. Вакцина из этого штамма оказалась слабореактогенной, высокоиммуногенной и обеспечивала надежную защиту от инфекции [8].

В Китае используют штамм DCRB 19, в Японии - штаммы Matsuba, Takahashi и Т0-336. Китайские и японские вакцины производятся с использованием клеток почек кролика. Однако все проведенные исследования выявили преимущество штамма RA27/3 перед всеми остальными.

Нуклеотидное секвенирование генов оболочки штамма RA27/3 показало, что он отличается от дикого вируса по 31 аминокислоте. Причем эти отличия настолько уникальны, что по ним легко можно идентифицировать этот штамм. Весьма важной особенностью штамма RA27/3 является его способность индуцировать антитела класса А в носоглотке не только при интраназальном, но и при подкожном введении, т.е. он ведет себя в плане иммуногенеза сходно с диким вирусом, индуцирующим местные антитела при естественном респираторном инфицировании.

Краснушная вакцина выпускается в виде монопрепарата или в комбинации с вакцинами против кори и паротита[1]. В практике шире используются тривакцины. Моно- или тривакцины выпускаются в Бельгии, Индии, Италии, КНР, России (из полуфабриката, изготовленного в Хорватии), США, Франции, Хорватии, Швейцарии, Японии. Прививки проводят подкожно. После вакцинации контактных заражений не наблюдается, т.е. экскретируемый вирус не ревертирует. Сероконверсия после прививки достигается в 98-100%, при этом, более 95% вакцинированных оказываются защищенными от краснухи. Если после естественной инфекции иммунитет персистирует не менее 26 лет, то после прививки длительность поствакцинального иммунитета по некоторым данным не менее 20 лет [2]. Так в период эпидемии краснухи среди студентов в Калифорнии удельный вес защищенных среди привитых через 10 лет составил 97% [10], а по данным Best [2], через 21 год после иммунизации вакциной из штамма RA27/3 серонегативные составляли всего 1%. Установлено, что даже при полном исчезновении антител после прививки ревакцинация стимулирует образование антител по типу вторичного иммунного ответа.

Лица, не ответившие сероконверсией на первичную прививку, должны быть привиты повторно. Если и после этого не вырабатываются антитела, это, скорее всего, свидетельствует о толерантности к краснушному антигену, которая наблюдается у детей, инфицированных внутриутробно.

Краснушные моновакцины или тривакцины могут вводиться одновременно с вакцинами АКДС, гемофильной, живой и инактивированной полиовакцинами, а также вакцинами против гепатита В и ветряной оспы.

Вакцинация против краснухи включена в национальные календари прививок 96 стран, причем в 17 из них прививают только девочек 11-13 лет.

Первичную вакцинацию проводят обычно на втором году жизни. Так в США и Канаде детей вакцинируют в возрасте 12-15 мес; в Финляндии - 14-18 мес, в Исландии - 18 мес, в России и Франции - 12 мес. Дети, непривитые в таком возрасте, могут иммунизироваться в любом другом возрасте, лучше всего, в предшкольном периоде. Наличие ОРЗ при вакцинации в возрасте от 12 до 18 мес не оказывает влияния на сероконверсию. Поскольку вакцинный вирус не вызывает инфицирования окружающих лиц, дети, чьи матери являются беременными, могут вакцинироваться.

Почти все страны, за исключением Болгарии, Венгрии, Израиля, и Канады проводят ревакцинацию. Возраст ревакцинируемых в разных странах колеблется от 4 (Великобритания), 6 (Австрия и Германия) до 11-12 лет (Испания, Норвегия, Португалия, Франция, Швейцария, Швеция и др.).

Поскольку наличие антител перед ревакцинацией не оказывает влияния на частоту побочных эффектов, многие страны ревакцинируют детей в предшкольном возрасте тривакциной без серологического скрининга.

Другой стратегией вакцинопрофилактики краснухи является первичная вакцинация девочек подросткового возраста в возрасте 11-13 лет или проведение обследования непривитых беременных женщин с последующей вакцинацией серонегативных после родов.

Поскольку не получено доказательств, что вакцинный вирус вызывает СВК, случайная вакцинация в период беременности не является показанием для прерывания беременности. Вместе с тем, беременность является общим противопоказанием к проведению прививок против краснухи. Более того, для исключения беременности рекомендуется использование контрацептивных средств в течение 2-3 мес после прививки против краснухи.

Следует подчеркнуть, что вакцинация против краснухи мало влияет на коллективный иммунитет, поскольку дикий вирус краснухи может инфицировать привитых (от 7 до 80%), не вызывая вирусемии. Поэтому даже в коллективах со значительной иммунной прослойкой распространение инфекции не блокируется и происходит заражение почти 100% чувствительных лиц [4]. В наблюдениях O'Shea et al [6] реинфекция привитых зависела от титра антител. Она имела место при титрах ниже 15 МЕ/л и не наблюдалась при их концентрации выше 15 МЕ/л. При этом среди привитых вакциной из штамма RA27/3 через 6-16 лет примерно 5% имели низкие титры антител.

Эпидемиологическое и клиническое значение реинфекции до конца не выяснено. В некоторых наблюдениях реинфекция оказывала только бустерный эффект на содержание IgG, без изменения уровня IgM, в других - отмечалось появление IgM антител, свидетельствующее об активной репликации вируса. Более того, описаны случаи заболевания краснухой среди перенесших болезнь и привитых, а в случае заболевания беременных даже рождение детей с врожденными аномалиями. В целом, риск развития СВК у детей, родившихся от привитых женщин, менее 5%, в сравнении с 80% у непривитых при первичной инфекции.

Установлено, что краснушная вакцина малореактогенна. Однако частота побочных реакций возрастает с увеличением возраста прививаемых. У детей раннего возраста побочные реакции крайне редки. Наиболее часто они наблюдаются у женщин старше 25 лет. Кстати, естественная инфекция в этом возрасте также протекает более тяжело.

Наиболее серьезным осложнением после прививки против краснухи являются артриты и артралгии, как правило, быстро преходящие, частота которых, например, в Канаде составляла 0,3 на 100 тыс доз (штаммы HPV-77). Причем, по данным Swartz et al (1971), если у девочек до 13 лет симптомы поражения суставов не наблюдались вовсе, то в возрасте от 13 до 16 лет, от 17 до 19, от 20 до 24 и старше 25 лет они выявлялись соответственно в 2%, 6%, 25% и 50%. В другом исследовании [3] при прививках вакциной из штамма RA27/3 процент артропатий составил 1%, независимо от применения моно- или тривакцины. При естественной инфекции процент артропатий достигает 50% и более.

Другим серьезным осложнением после прививки является тромбоцитопения. При заболевании краснухой тромбоцитопения наблюдается у 1 из 3000 заболевших, тогда как после вакцинации в 10-100 раз реже. При этом ревакцинация тривакциной может сопровождаться возвратной тромбоцитопенией. Поэтому Консультативный комитет по иммунизации детей США (ACIP) считает возможным не проводить ревакцинацию тривакциной детей, у которых в период 6 недель после первичной вакцинации отмечалось возникновение тромбоцитопенической пурпуры, учитывая при этом соотношение риска/пользы.

Вакцинация против краснухи привела к резкому снижению заболеваемости краснухой и особенно СВК и прекращению эпидемий. Так в США заболеваемость краснухой снизилась более, чем в 25 раз и составила менее 1 случая на 100 тыс. населения, а частота СВК составила менее, чем 0,1 на 100 тыс. родившихся. Экономическая эффективность вакцинации почти 8-кратная. Некоторые исследователи рассчитали, что вакцинация школьниц более экономична, чем универсальная иммунизация детей. Учитывая высокую эффективность и безопасность краснушной вакцины, Панамериканская организация здравоохранения в 2003 г. запланировала элиминацию краснухи и СВК к 2010 году [5]. Европейский регион ВОЗ в 1998 г. принял в качестве одной из целей программы "Здоровье 21" следующее: "К 2010 г. или ранее частота СВК должна быть снижена до уровня менее 0,01 на 1000 родов живым ребенком" [1]. Следует отметить, что эти радикальные планы строятся на двухдозовой (первичная вакцинация и ревакцинация) стратегии. Именно эта стратегия позволила уже к настоящему времени элиминировать CВК на Кубе и в Финляндии.

Элиминации СВК предполагается достичь путем вакцинации и ревакцинации следующих групп населения: дети 12 мес, более старшие дети и подростки, студенты, сотрудники детсадов и яслей, медицинские работники, военнослужащие, взрослые женщины до родов, серонегативные женщины после родов, взрослые мужчины, контактирующие с беременными женщинами.

В заключение следует отметить, что главным элементом борьбы с CВК является вакцинация против краснухи женщин детородного возраста (15-40 лет), и эта стратегия в идеале должна сочетаться с вакцинацией детей. Вместе с тем, следует твердо помнить, что проведение широкомасштабной вакцинации детей против краснухи рекомендуется лишь тогда, когда иммунизацией может быть охвачено не менее 80%. В странах, где охват прививками ниже или он не постоянен, сниженная циркуляция краснухи среди населения может привести к повышению заболеваемости в более старших возрастных группах, включая детородный возраст.