Вакцинопрофилактика аллергии

Н.И. Ильина, О.М. Курбачева
ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ

Первые описания клинических проявлений аллергических заболеваний относятся ко временам Гиппократа (VI-V век до нашей эры). Однако особенности патогенетических механизмов развития аллергопатологии становились понятны по мере появления знаний об иммунной системе человека. В 1819 году лондонский врач Bostoсk впервые описал собственную историю болезни сенной лихорадкой. Это произошло спустя 23 года после публикации данных экспериментов Jenner (1796 г.) с возбудителями коровьей оспы по предотвращению заболевания натуральной оспой. Wyman через 17 лет после публикации Bostock (1836 г.), определил, что причиной аллергического ринита является пыльца растений. Blackley подтвердил находки Bostock и сделал первые рекомендации по аллергенной иммунотерапии. Он описал аппликации пыльцы травы на коже пациентов, страдающих аллергическим ринитом, которые приводили к снижению местной кожной реакции на провоцирующий агент. В 1900 году Curtis описал, что повторные инъекции экстрактов аллергена пыльцы приносят пользу пациентам с аллергическим ринитом и аллергической астмой. Далее Portier и Richet описали эффект анафилаксии у собак. Полученные знания дали возможность объяснить причину внезапной смерти людей от инъекций антитоксинов на основе лошадиной сыворотки. Meltzer заключил, что патогенез аллергической астмы у человека начинается с анафилаксии - реакции, похожей на анафилактический шок. Также важным было открытие Otto о том, что животные, перенесшие анафилаксию, становятся временно рефрактерными к воздействию того же фактора при вторичном контакте с ним. Безредка открыл, что повторяющиеся инъекции антигена в прогрессивно возрастающих дозах защищают морских свинок от анафилаксии. Это утверждение позволило Noon предположить, что предсезонные подкожные инъекции пыльцевых экстрактов в возрастающих дозах могут быть эффективны для лечения сенной лихорадки.

Эти эксперименты были продолжены и развиты многими авторами по всему миру. Thommen впервые сформулировал ряд постулатов, которые можно расценивать как руководство по классификации растений, ответственных за развитие сенной лихорадки (деревья, травы, сорняки). В 1911 году Freeman применил возрастающие дозы водно-солевого экстракта пыльцы растений для лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Целью лечения являлось снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена - специфическая гипосенсибилизация. Именно под таким названием этот метод существовал долгое время. С накоплением сведений о том, что в основе лечебного действия этого приема лежат преимущественно иммунологические механизмы, метод стали именовать специфической (аллерген-специфической) иммунотерапией - АСИТ. Поскольку введением аллергена достигается иммунологически (преимущественно) опосредованное повышение "устойчивости" к действию антигена (аллергена), то в этом было усмотрено сходство самой процедуры с вакцинацией, а аллергенных экстрактов - с вакцинами. Поэтому в настоящее время довольно часто вместо терминов "аллергенные экстракты" или "лечебные аллергены" стали использовать термин "аллергенные вакцины" ("аллерго-вакцины").

На нынешнем этапе развития практической аллергологии АСИТ стала стандартным способом лечения аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы. Прошло еще более 50 лет, прежде чем Lowell и Franklin провели первое двойное слепое исследование эффективности АСИТ. Сегодня опубликованы результаты многих контролируемых исследований, достоверно доказавшие эффективность данного вида лечения при аллергическом рините и бронхиальной астме [2].

АСИТ ядами перепончатокрылых была впервые успешно применена для лечения анафилактических реакций на яд жалящих насекомых Loveless в 50-х годах прошлого века. В 1978 году исследование Hunt и соавторов доказало эффективность АСИТ ядами по сравнению с экстрактами тела пчел и плацебо.

Механизмы АСИТ

Классические и распространенные проявления аллергии, которые подлежат АСИТ, представлены заболеваниями, связанными с образованием в организме аллергических антител, принадлежащих к иммуноглобулину класса Е (IgE). В случае поступления во внутреннюю среду организма аллергена последний фрагментируется в антиген-представляющих клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками Т-клеткам помощникам (Th-клеткам), имеющим профиль Тh2-клеток. Этот профиль характеризуется продукцией клетками таких цитокинов как интерлейкин IL-4, IL-13 и IL-5, но не IL-2 или интерферон IFN-g. Th2-клеточный профиль имеет отношение к гуморальному иммунному ответу и к IgE-ответу, в частности. Тh1 -клеточный профиль характеризуется продукцией клетками IFN-g и IL-2, но не IL-4, IL-13 или IL-5. Между Тh1-и Тh2-клетками существуют реципрокные отношения, и IFN-g (цитокин Тh1-клеток) тормозит (сдерживает) активность Тh2-клеток, необходимых для осуществления IgE-ответа.

Образовавшиеся IgE антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах (высокоаффинные рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина Е - FсeRI), расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE антителами тучные клетки становятся готовыми к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4, фактор активации тромбоцитов (FAT), триптаза и др.), которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции, развивающейся в течение первых минут после действия аллергена [1].

Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клетки-участники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию процесса, формирование и усиление аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности, выражающейся в повышении чувствительности уже не только к конкретному аллергену, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям (дымы, газы, резкие запахи и пр.) [1].

Аллерген-специфическое лечение имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как действует не на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и потому влияет на все патогенетические звенья аллергического процесса.

Клиническая эффективность АСИТ достигает 80-90% и выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах, что обусловлено следующими особенностями действия АСИТ.

1. Формируется снижение тканевой (органной) чувствительности к аллергенной экспозиции, что многократно подтверждено как результатами клинических наблюдений, так и проведением провокационных проб с аллергеном.
2. Возникает снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, что, в частности, устанавливается по снижению чувствительности к разным медиаторам аллергии.
3. Клинически эффективная АСИТ сопровождается угнетением признаков аллергического воспаления.

Снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие, так же как и специфическая гипосенсибилизация, удерживаются на протяжении длительного (многолетнего) периода наблюдений после завершения АСИТ. Легко заметить, что эти эффекты АСИТ объединяют в себе способы действия разнообразных современных противоаллергических фармакологических препаратов, лишь избирательно воздействующих на то или иное звено аллергического процесса [4].

Методы и схемы проведения АСИТ

Выбор аллергенов для проведения АСИТ осуществляется на основе данных специфической аллергологической диагностики. Для АСИТ отбирают аллергены, элиминация которых невозможна (пыльца растений, клещи домашней пыли, споры грибов, яд насекомых), и которые, несомненно, провоцируют симптомы аллергического заболевания у данного пациента.

Установление клинически значимого аллергена из числа многих тех, к которым есть повышенная чувствительность, проводят аллергологи, анализируя данные аллергологического анамнеза, кожных проб, провокационных назальных и конъюнктивальных тестов. Обязательным условием назначения АСИТ является предварительная оценка индивидуальной чувствительности больного к лечебным формам аллергенов, которая проводится методом внутрикожного или прик-титрования десятикратными разведениями аллергена.

Основным методом проведения АСИТ является классический, при котором аллерген вводится подкожно с постепенно возрастающими от одного до нескольких дней интервалами. Существуют также схемы краткосрочной АСИТ: ускоренный - с подкожным введением аллергена 2-3 раза в день, "молниеносный" - вся терапевтическая доза вводится в течение 3 суток подкожно, в равных дозах через 3 часа с адреналином, наконец, "шок"-метод - курсовая доза аллергена вводится в течение 1 суток подкожно через 2 часа, в равных дозах с адреналином. Применение всех краткосрочных вариантов АСИТ рекомендовано только в условиях специализированного стационара. К ускоренным методам проведения АСИТ прибегают в тех случаях, когда необходимо сократить период времени, затрачиваемый на достижение поддерживающих доз аллергена. Такая необходимость возникает при коротком интервале времени, остающемся до момента начала очередного сезона цветения аллергенных растений или при предпочтении пациентом провести лечение за более короткий отрезок времени. Описаны также неинъекционные методы АСИТ:

• пероральный, предусматривающий одномоментное проглатывание специально приготовленного аллергена в каплях, капсулах или таблетках;
• сублингвальный, при котором аллерген удерживается сублингвально в течение 1-2 мин, а затем проглатывается или выплевывается;
• интраназальный, при котором водная или порошкообразная форма аллергена вводится в нос с помощью специального устройства или пипетки;
• эндобронхиальный, заключающийся в доставке жидкого или порошкообразного аллергена в бронхи с помощью специального ингалятора.

Наибольшее распространение имеет сублингвальный вариант АСИТ, широко применяемый в педиатрической практике. Его достоинствами являются хорошая переносимость больными лечебных доз препаратов, возможность достижения очень высоких курсовых доз аллергена, низкая степень риска развития анафилактических реакций, отсутствие риска переноса опасных для жизни инфекций, существующий при инъекционном введении препаратов. В ряде исследований эффективность этого метода АСИТ оценивается очень высоко.

Совершенствование АСИТ

Совершенствование АСИТ и лечебных форм аллергенов направлено, с одной стороны, на снижение способности лечебных препаратов вызывать аллергические реакции, а с другой стороны, на сохранение или усиление их иммуногенных свойств. Это необходимо для повышения терапевтической эффективности АСИТ и улучшения профиля безопасности лечебных форм аллергенов.

Для достижения такой цели используют как изменение способов введения и доставки лечебных аллергенов (сублингвально, эндоназально и др.), так и разнообразные методы модификации самих аллергенных начал.

Модификация аллергенов достигается разными способами: полимеризацией аллергенов (формальдегидом, глутаровым альдегидом и пр.), получением сорбированных форм (на L-тирозине, на гидроокиси алюминия), применением разнообразных природных и синтетических носителей, аллерген-IgG-содержащих комплексов, использованием вместо самих аллергенов кодирующей их плазмидной ДНК, IgE-связывающих аллергенных гаптенов (не способных активировать клетки-мишени аллергии, но связывающихся с IgE и предупреждающих тем самым последующее соединение антитела с аллергеном), полученных биотехнологическими приемами отдельных молекул аллергенов и их фрагментов. Приведенный перечень научных направлений, разрабатываемых в настоящее время, свидетельствует о том огромном интересе, который проявляют исследователи всего мира к проблеме аллерген-cпецифического лечения аллергических заболеваний.

В Институте иммунологии МЗ РФ на протяжении ряда лет выполнялись работы по направленной модификации иммуногенных и аллергенных свойств распространенных аллергенов путем получения комплексных соединений молекул аллергенов и иммуномодуляторов. Результатом этих работ явилось создание лечебных препаратов на основе аллергоидов пыльцевых аллергенов и иммуномодулятора - Тимпол (на основе пыльцы тимофеевки), Берпол (на основе пыльцы березы), Полпол (на основе пыльцы полыни) [3]. Эти препараты в настоящее время прошли клинические испытания и показали высокую эффективность и безопасность применения для лечения респираторных аллергических заболеваний. Особым преимуществом этого продукта является удобная схема лечения, не требующая частых и многократных посещений врача.

Разработка этих новых и высоко актуальных научных направлений обеспечит повышение эффективности специфической вакцинации аллергии - АСИТ, еще более укрепит и расширит ее использование в комплексе противоаллергических лечебных и профилактических мероприятий.