Успехи и проблемы вакцинопрофилактики гепатита B в мире Т.А. Бектимиров Впервые вакцина против гепатита В (ГВ), представлявшая высокоочищенный HBsAg из плазмы крови людей - хронических носителей, была лицензирована в США в 1981 г. (она получила название плазменной вакцины). А через 5 лет в 1986 г. была лицензирована первая рекомбинантная вакцина против ГВ. Разработка обеих вакцин была осуществлена под руководством выдающегося ученого-вакцинолога М. Хиллемана. В последующем, плазменная и рекомбинантная вакцины стали производиться во многих странах мира. Однако, несмотря на сопоставимость иммуногенности и эффективности обоих типов вакцин, рекомбинантный препарат весьма скоро стал доминировать в практике здравоохранения. Основной причиной этого явились соображения безопасности. ДНК-рекомбинантная технология гарантировала получение вакцины, свободной от возможных контаминантов крови человека. Хотя технология производства плазменной вакцины показала свою надежность, тем не менее, всегда остаются сомнения в связи с непредсказуемыми человеческими ошибками или качеством инактивирующих агентов, используемых в процессе производства препарата. В странах Европы и Америки выпускаются только рекомбинантные вакцины, которые производятся и в Российской Федерации, США, Бельгии, Швейцарии, Франции, Кубе. В Азии производителями вакцин против ГВ являются КНР, Республика Корея, Индия и Япония. Вместе с тем, ряд стран Азии (Индонезия, КНР, Вьетнам, КНДР, Иран, Мианма и др.) продолжают выпускать плазменные вакцины. Протективная активность вакцин против ГВ находится в прямой зависимости от продукции антител к HBsAg. Лица, вырабатывающие антитела на уровне 10 МЕ/л и выше, после трех прививок при первичной вакцинации практически на 100% защищены от клинических проявлений болезни и хронической инфекции. Первые две прививки вызывают сероконверсию у 70-90% привитых. Третья инъекция обеспечивает иммунитет у более чем 95% привитых. От 3 до 5% привитых людей не вырабатывают антител после полного курса иммунизации (дополнительные три дозы вакцины могут индуцировать синтез антител примерно у половины из них.) Важным фактором, влияющим на иммунный ответ, является возраст привитых. Максимальный иммунный ответ наблюдается в возрасте от 2 до 19 лет. В связи с этим в последнее время ряд фирм снизили в 2 раза количество антигена в вакцине, предназначенной для вакцинации контингента до 19 лет. Примерно эквивалентен по проценту сероконверсии иммунный ответ у молодых взрослых, но при введении больших количеств HBsAg. Новорожденные уступают детям и взрослым по силе иммунного ответа. Самый слабый иммунный ответ вырабатывается у пожилых людей, начиная с 60-летнего возраста. В этом возрасте сероконверсия наблюдается лишь у 65-70% привитых. Возрастное снижение иммунного ответа более выражено у мужчин, чем у женщин. Снижен также иммунный ответ у больных иммунодефицитами, включая ВИЧ-инфицированных. У больных, находящихся на гемодиализе, даже при увеличении дозы антигена в вакцине в 2 раза, уровень сероконверсии достигает лишь 70%. Продолжительность иммунитета до настоящего времени точно не установлена. В течение 5-7 лет после адекватного курса прививок от 30 до 50% лиц утрачивают антитела. К 9-11 годам после вакцинации процент лиц, утративших специфические антитела, достигает 60%. Вместе с тем установлено, что вакцинация ведет к индукции эффективной и продолжительной иммунологической памяти, которая обеспечивает защиту от инфекции и после утраты антител. Показано, что даже через 10-12 лет после прививки новорожденных из групп высокого риска, при полном исчезновении антител, как правило, сохраняется защита от острой инфекции и развития хронического носительства. Исключение составляют больные на гемодиализе, у которых иммунитет исчезает одновременно с утратой антител. Не было зарегистрировано случаев острого гепатита В среди лиц, у которых были антитела в защитных титрах. Вместе с тем, у них описаны случаи бессимптомной инфекции и даже хронического носительства. Так, из 2708 привитых, обследованных от 5 до 11 лет после вакцинации, 70 (2,6%) человек стали положительными на анти-HBs, но ни у одного из них не было обнаружено хронического вирусоносительства. Вместе с тем, имеются сообщения, что у части детей, привитых в период новорожденности, наблюдался "прорыв" иммунитета с развитием вирусемии. Антитела у этих детей утрачивались через 5-12 лет по разным данным от 3 до 49% случаев, а носительство HBsAg составляло от 0 до 3%. Лишь в одном исследовании, проведенном в КНР, процент хронического носительства у привитых в период новорожденности достиг 14% [7]. В другой работе, из 1993 детей, привитых в период новорожденности, 20 (1%) стали HBsAg позитивными более чем через 1 год после вакцинации [4]. Обращает на себя внимание, что "прорыв" иммунитета имел место лишь у детей, привитых в период новорожденности. В целом, практическое отсутствие заболеваний среди привитых, утративших антитела, объясняют длительным инкубационным периодом болезни и быстрым анамнестическим иммунным ответом при заражении. В связи с этим по заключению большинства исследователей, ревакцинация против гепатита B является нецелесообразной. Лишь отдельные европейские фирмы-производители вакцин в инструкциях по применению рекомендуют ревакцинацию детей через 5 лет после первичной иммунизации. Эксперты ВОЗ также считают, что нет необходимости включать ревакцинацию против гепатита В в Национальную программу иммунизации. В связи с высокой эффективностью и безопасностью вакцины против ВГВ в 1992 г. ВОЗ рекомендовала всем странам включить вакцинацию против гепатита B в календарь профилактических прививок к 1997 г. Все производимые в настоящее время плазменные и рекомбинантные вакцины индуцируют антитела, активные в отношении всех 4 подтипов вируса гепатита B [2]. К настоящему времени, по разным данным, от 80 до 95 стран включили вакцинацию против ГВ в календарь профилактических прививок. В перечне этих стран большинство индустриальных стран (кроме Великобритании, Ирландии, Нидерландов и Японии), многие страны Юго-Восточной Азии, бассейна Тихого Океана, Ближнего Востока и КНР. Вместе с тем, вакцинация против ГВ остается вне календаря прививок в странах Африки, расположенных к югу от Сахары (кроме Гамбии, Ботсваны и Южно-Африканской Республики), несмотря на высокую эндемичность гепатита В в этом регионе и на то, что первичный рак печени является одной из основных причин смертности мужчин в возрасте около 35 лет. Основным препятствием на пути широкого применения вакцин в подавляющем большинстве стран является их высокая стоимость. Тем не менее, благодаря введению вакцинации, резко возросло число предотвращенных случаев хронического носительства в мире. Так, если в 1991 г. в период начала массовой иммунизации, эта цифра равнялась 0,1 млн., то в 1999 г. - более чем 2,5 млн. В ряде высоко эндемичных стран массовая иммунизация новорожденных привела к снижению носительства у детей с 8-15% до 1-2%, изменив "высокую" эндемичность на "низкую". Подобные разительные изменения произошли в Гамбии, Индонезии, КНР, Полинезии, Таиланде, Сенегале и среди аборигенов на Аляске. Параллельно произошло резкое уменьшение количества случаев первичного рака печени у детей. Так, на Тайване за 10 лет (1983-1993) смертность детей от рака печени снизилась с 0,7 до 0,15 на 100 тыс. населения [3]. Известно, что успех вакцинопрофилактики зависит не только от охвата прививками, но и от стратегии вакцинации. Первоначальная стратегия иммунизации групп риска оказалась безуспешной, поскольку выявление лиц высокого риска и последующая выборочная иммунизация были трудно выполнимы. Поэтому в первое десятилетие после начала вакцинации существенных сдвигов в снижении заболеваемости и хронического носительства не произошло. После очевидной неудачи использования вышеупомянутой стратегии в США пришли к заключению о необходимости иммунизации подростков. Однако расчеты стоимость-эффект показали, что наиболее экономически выгодной и эпидемиологически эффективной является универсальная иммунизация новорожденных. К аналогичному выводу пришла в 1992 г. ВОЗ, которая отметила, что эта стратегия должна применяться не только в гиперэндемичных странах (>8% носителей), но и в странах с низкой эндемичностью (<2% носителей HBsAg). Целесообразность иммунизации новорожденных обосновывается также тем фактом, что существуют большие различия между детьми и взрослыми относительно частоты перехода инфекции гепатитом B в хроническое носительство. До 90% новорожденных детей, зараженных гепатитом B в пре- или перинатальном периоде, становятся хроническими носителями. Однако уровень последнего быстро убывает с возрастом и уже к 4 годам жизни частота перехода в хроническое носительство снижается на 10%. Что касается взрослых, то среди них хроническими носителями становится от 1 до 4% переболевших гепатитом B. Поэтому повышенное внимание на современном этапе уделяется вакцинации детей, рожденных от матерей положительных на HBsAg, и особенно по HBeAg. Установлено, что дети, родившиеся от антиген-позитивных матерей, должны прививаться в первые 12 часов после рождения, но не позднее 7 дней. На первых этапах рекомендовалась вакцинация с одновременным введением этим детям и специфического иммуноглобулина. Однако, дальнейшие исследования показали, что сочетание вакцин со специфическим иммуноглобулином лишь незначительно повышая эффективность иммунизации, резко увеличивает стоимость программы иммунизации. Поэтому эта комбинация рекомендуется только для богатых стран. Хотя в 1-2% случаев сочетанная иммунопрофилактика специфическим иммуноглобулином и вакциной является неэффективной. В связи с этим, в 9-месячном возрасте или позднее (но не позднее 1 мес. после третьей прививки) ребенка обследуют на HBsAg и антитела к нему для определения эффекта иммунопрофилактики. Дети, негативные по обоим маркерам, должны получить 4-ю дозу вакцины и обследоваться через 1 мес. после вакцинации на анти-HBs. До сих пор уровень охвата прививками и стратегия вакцинаuии в странах-членах ВОЗ носит весьма мозаичный характер. Среди стран, включивших вакцинацию против гепатита В в национальный календарь прививок, меньше половины имеют уровень носительства 8% и выше. Частота носительства в остальных странах варьирует от 0,5% (Канада, Франция и США) до 8%. В некоторых странах этой группы вакцина доступна для всех, в других, несмотря на включение в календарь прививок, потребуется еще длительное время для обеспечения вакциной в достаточных количествах. Характерным примером такой страны является Российская Федерация. В целом по стране в 1999 г. привито около 135 тыс. детей, т.е. менее 10% от родившихся в этом году, чуть больше (около 150 тыс.) привито взрослых (привитые сосредоточены преимущественно в 8 регионах России, где прививки проводились, главным образом, новорожденным, родившимся от HBsAg-позитивных матерей, медицинским работникам и школьникам 7 классов). Разброс охвата прививками по регионам значительный. В 13 из 89 субъектов Федерации к иммунизации против гепатита B вообще не приступали [1]. Сегодня в мире насчитывается уже более 30 стран, где уровень охвата новорожденных прививками против гепатита В достиг 90% и более, и не менее 20 стран с охватом прививками более 80%. Вместе с тем, немало стран, где уровень охвата прививками новорожденных не достигает 10% (Российская Федерация, Йемен, Киргизия и др.). Как правило, эти страны не представляют в ВОЗ данных об охвате прививками. Поскольку в странах с низкой эндемичностью гепатит В поражает, в основном, молодых взрослых, то при стратегии иммунизации новорожденных пройдет от 10 до 20 лет, прежде чем появится эпидемиологический эффект от иммунизации новорожденных. Чтобы ускорить эффект иммунизации и прекратить трансмиссию вируса гепатита В в России, США, Франции, Италии и ФРГ, наряду с иммунизацией новорожденных, рекомендована иммунизация подростков в 11-12 лет. Полагают, что подобная стратегия, по существу, прекратит передачу вируса гепатита В среди населения и обеспечит его элиминацию. К настоящему времени мировое сообщество далеко от решения задач, поставленных ВОЗ и касающихся включения к 1997 г. всеми странами вакцинации против гепатита B в календарь профилактических прививок и предотвращения до 80% появления новых носителей HBsAg. По различным данным число хронических носителей достигает на земном шаре более 380 млн., число ежегодно выявляемых "свежих" случаев гепатита B около 700 тыс., а случаев смерти от него и его последствий более 600 тыс. При этом глобальные показатели хронического носительства, заболеваемости и смертности заметно не меняются. Несмотря на нерешенные проблемы, вакцинопрофилактика гепатита B позволяет надеяться на ликвидацию этой болезни среди населения при условии достижения максимального охвата прививками. ЛИТЕРАТУРА |
