ЗАЩИТНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНАКТИВИРОВАННЫХ ГРИППОЗНЫХ ВАКЦИН У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Е.И. Бурцева, А.Н. Слепушкин, Л.Н. Власова, А.Л. Беляев, Т.А. Оскерко, А.И. Степнова, Н.А. Береговский
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, г. Москва
Комитет социальной защиты населения г. Москвы

Вакцинация, как ведущее средство специфической профилактики гриппа, признана как отечественными, так и зарубежными исследователями [1,2,7]. Однако эффективность вакцинопрофилактики зависит от ряда факторов, среди которых определяющее значение имеют уровень популяционного иммунитета и степень иммунного ответа на вакцинацию, охват прививками отдельных групп населения и коллективов в целом, активность вирусов гриппа в эпидсезоне и их соответствие вакцинным штаммам [5,8]. Кроме того, значимым является и достоверность клинического этиологического диагноза особенно в последнее десятилетие, эпидемиологические особенности которого характеризуются одновременной циркуляцией вирусов гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В и увеличением удельного веса заболеваний, вызванных другими ОРВИ [3].
Показано, что среди пожилых лиц у привитых наблюдается снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ в среднем на 56%, постинфекционных осложнений на 50%, а случаев госпитализации на 68%. Отмечено также существенное снижение смертности от осложнений со стороны сердечно-легочной системы [2,6,7,8].

Спектр инактивированных гриппозных вакцин (ИГВ), разрешенных для применения в РФ, представлен достаточно широко и включает как отечественные, так и зарубежные препараты ряда европейских фирм-производителей. Настоящее исследование посвящено вопросам эффективности вакцинации ИГВ против гриппа у лиц пожилого и старческого возрастов. В качестве критериев защитного потенциала сравниваемых гриппозных вакцин определенный интерес вызывали показатели иммуногенной активности, а также степени невосприимчивости к эпидемически актуальным вариантам вирусов гриппа.

В настоящем исследовании были использованы инактивированные гриппозные вакцины субъединичного типа – Инфлювак (Солвей Фармасьютикалз Б.В., Веесп., Нидерланды; серия P-1401), расщепленного типа – Бегривак (Кайрон-Беринг ГмбХ&Ко, Германия; серия 018031), (Авентис Пастер, Франция; серия R0685-6) и Флюарикс (СмитКляйн Бичем, Германия; серия №1842209). Все перечисленные вакцины разрешены Минздравом РФ для профилактики гриппа в России. Штаммовый состав всех использованных вакцин соответствовал рекомендациям ВОЗ и решению Европейского Совета (ЕС) для эпидемического сезона 1999-2000 гг. и был представлен вирусами гриппа А/Пекин/262/95(H1N1), А/Сидней/5/97 (H3N2) и В/Пекин/184/93 (или подобным ему штаммом В/Яманаши/166/99).

Методические принципы организации наблюдения
Согласно программе, утвержденной Минздравом РФ и Комитетом социальной защиты населения г. Москвы, вакцинопрофилактика гриппа инактивированными гриппозными вакцинами была проведена среди лиц 65 лет и старше, проживающих в одном из пансионатов ветеранов труда. Методом случайной гнездовой выборки из числа лиц, подлежащих вакцинации, были сформированы 5 групп наблюдения, каждая из которых была привита одной из вакцин или получила плацебо. Всего под наблюдением было 460 человека, проживающих в пансионате (охват прививками – 71%).

Оценка иммуногенности вакцин.
У всех лиц, находившихся под наблюдением, были взяты пробы крови перед вакцинацией и через 28 дней после прививки. Титрование сывороток проводили в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) по общепринятой методике. Для удаления неспецифических ингибиторов сыворотки были обработаны ферментом – нейраминидазой нехолерных вибрионов и прогреты при 56ºС в течение 30 минут. В реакции были использованы антигены вирусов гриппа А и В, аналогичные антигенам вакцинных штаммов и 0.75% взвесь эритроцитов 0(I) группы крови человека. Оценку антигенной активности вакцин проводили по числу диагностических приростов титров антител в 4 и более раза, динамике величин средних геометрических титров антител (СГТ), а также степени иммунологической защиты путем определения удельного веса лиц с защитными титрами специфических антител (1:40 и выше) до и после вакцинации.

Оценка эпидэффективности ИГВ.
В период наблюдения декабрь-апрель 1999-2000 гг. проводили учет всех случаев заболеваний с диагнозом грипп и ОРВИ по обращаемости. Для оценки использовали следующие показатели: коэффициент эпидэффективности и индекс эпидэффективности. Индекс эпидэффективности (ИЭ) определялся как результат деления показателя заболеваемости в контрольной группе на заболеваемость в опытной группе. Коэффициент эпидэффективности (КЭ) рассчитывался по общепринятой формуле.

Степень инфицированности
популяции рассчитывали по числу диагностических приростов титров антител к вирусам гриппа А и В. Для этого проводили титрование парных сывороток пациентов из всех наблюдаемых групп после вакцинации (ноябрь 1999 г.) и по завершении эпидемического сезона (апрель 2000 г.) в РТГА по общепринятой методике. Показатель инфицированности отражал частоту лабораторно подтвержденных контактов пациентов с вирусами гриппа, участвовавших в исследовании, и характеризовался 4-кратным нарастанием титров антител к циркулировавшим штаммам вируса гриппа.

Сравнение полученных результатов проводили при подсчете относительных и средних величин. Достоверность различий между показателями и их доверительные интервалы оценивали с помощью критерия Стьюдента (t) и среднего квадратического отклонения (χ²).

К началу эпидемического сезона 1999-2000 гг. среди привитых в коллективе в целом был отмечен высокий процент лиц с защитными титрами антител ко всем вакцинным вирусам: к вирусу гриппа А(H1N1) у 82-86%, А(H3N2) – 90-96% и к вирусу гриппа В – 100%. У непривитых лиц эти показатели соответственно составляли – 15%, 51% и 85%. При этом, значительное большинство вакцинированных (более 70%) ответили положительной динамикой образования вирусспецифических антител в 4 раза и более (графически результаты представлены на рис.1). Наибольшая иммуногенная активность по всем трем вакцинным штаммам (A(H1N1), A(H3N2) и B) была отмечена у препарата (89%, 89% и 86.% сероконверсий соответственно), при несколько меньших показателях у вакцин Инфлювак и Флюарикс и особенно в отношении В-вирусного компонента (73% и 69% соответственно). Вакцина Бегривак продемонстрировала наименьшие показатели сероконверсии к штаммам A(H1N1), A(H3N2) и B – 80%, 77% и 57% соответственно.
Эпидемический подъем заболеваемости в сезоне 1999-2000 гг., был вызван активизацией вирусов гриппа А(H3N2), антигенно сходных со штаммами А/Сидней/5/97 и А/Москва/10/99, а также вирусом гриппа В, сходным с В/Яманаши/166/99. По антигенным свойствам эпидемические варианты вирусов эпидсезона 1999-2000 гг. не отличались от своих эталонных вариантов предыдущих лет, что в большей степени и определило развитие эпидемии небольшой интенсивности с уровнем заболеваемости в г.Москве, составившим 6,4%. Продолжительность эпидемического подъема составила 4 недели (конец января – февраль), хотя, по данным лабораторной диагностики, случаи подтвержденного гриппа регистрировали и в апреле 2000 года.

В табл. 1 представлены результаты профилактической эффективности сравниваемых вакцин как по суммарной заболеваемости гриппом и ОРВИ, так и по уровню инфицированности в период наблюдения (число лабораторно подтвержденных случаев гриппа А и В). Необходимо отметить, что уровень суммарной заболеваемости всеми ОРВИ среди пожилых был намного выше среднестатистического показателя по г. Москве и составил в целом 21,1%. При этом показатели заболеваемости среди привитых были статистически достоверно (t > 2) ниже только в группах привитых вакцинами Инфлювак и .
По клиническому течению заболеваний значительных различий между группами привитых разными вакцинами не было обнаружено. Заболевания обычно протекали при повышенной температуре, с развитием слабости, головной боли и катаральных явлений. Среди осложнений наиболее часто наблюдали развитие трахеита и бронхита. Важно отметить, что в контрольной группе регистрировали несколько большее число случаев развития температурных реакций свыше 38ºС (55% при 17-43% в группах привитых) и длительность заболевания, продолжительность которого в среднем составляла 8,6 дней (у привитых вакцинами Инфлювак – 7,2 дней, Бегривак – 7,8, – 6,9 и Флюарикс – 8,1).

Ограниченное число исследований (как в России, так и за рубежом) среди пожилых лиц по числу снижения лабораторно подтвержденных случаев гриппа, не всегда позволяет провести адекватную оценку профилактической эффективности гриппозных вакцин. По данным ряда исследователей [1,4,5,6], в случаях строгой организации наблюдений вакцинация была эффективной в диапазоне показателей 1,5-3,5 (ИЭ) и 42-71% (КЭ).
Анализ серологически подтвержденных случаев инфицирования вирусами гриппа в наблюдаемых группах выявил диагностические приросты титров антител ко всем трем вирусам гриппа, при большей активности штаммов А(H3N2) – 40% и В – 33%. Показатель инфицированности контрольной группы составил 20%, а в группах привитых ом и Флюариксом регистрировали достоверное снижение показателей более чем в 2 раза – 2,7 и 2,2 соответственно.

Результаты оценки эпидэффективности коррелировали с иммуногенными свойствами гриппозных вакцин. Вакцина обладала наиболее высокой антигенной активностью по всем трем вакцинным штаммам, что и обеспечило снижение заболеваемости среди привитых в 2.7 раза (самый высокий, по сравнению с другими вакцинами, показатель). При этом самый высокий по сравнению с другими вакцинами уровень сероконверсии к штамму B/Пекин/184/93 коррелирует с отсутствием среди пациентов привитых вакциной лабораторно подтвержденных случаев гриппа, вызванных данным штаммом.
Препараты Флюарикс и Инфлювак также были высоко активными, однако, их иммуногенность была ниже в отношении В-вирусного компонента. Этот факт отчасти объясняет наличие лабораторно-подтвержденных случаев гриппа с этиологической принадлежностью к вирусу гриппа типа В у 4 пациентов (1 и 3 соответственно) в группах, привитых этими двумя вакцинами. При этом показатели профилактической эффективности значительно отличались между этими двумя группами (ИЭ у привитых вакциной Флюарикс – 2,2 и Инфлювак – 1,5). Более низкая защитная эффективность субъединичной вакцины Инфлювак, по-видимому, связана с отсутствием в ее составе внутренних вирусных белков [2,6,9]. Однако, в настоящее время роль внутренних белков (белок нуклеокапсида и матриксный белок) вирусов вакцинных штаммов в иммунном ответе на введение сплит-вакцин изучена недостаточно.

Вакцина Бегривак уступала другим препаратам по ряду показателей – частоте сероконверсий и уровню эпидэффективности, хотя в общем обладала удовлетворительной для данной возрастной группы иммунногенностью. Оценить эпидемиологическую эффективность данной вакцины ввиду статистической недостоверности различий показателей для опытной и контрольной групп не представилось возможным.
В целом проведенное наблюдение показало, что все современные инактивированные вакцины, и, в первую очередь, сплит-вакцины, могут с высокой степенью эффективности быть использованы для профилактики гриппа у пожилых людей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурцева Е.И. и др. Выбор оптимальных схем в тактике вакцинации против гриппа пожилых людей.//ЖМЭИ. – 1998. – 4. – С.40-45.
2. Слепушкин А.Н. Вакцинопрофилактика гриппа и ее перспективы.//Мед.газета. – 1996. – №80. – С.11.
3. Слепушкин А.Н. и др. Эпидемиологические особенности гриппа последних лет.//Вопр.вирусол. – 1998. – 2. – С.59-62.
4. Смородинцев А.А.//Грипп и его профилактика. – Л.,1984. – С.218-220
5. Фридман Э.А. и др. Эффективность гриппозных вакцин и пути ее совершенствования.//В сбор.научн.трудов НИИ гриппа "Проблемы конструирования гриппозных вакцин, Л. – 1988. – С.22-30.
6. Gross P.A et al. The efficacy of influenza Vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature. //Annals of Internal Medicine. –1995. – V.123. – P.518-527.
7. Meiklejohn G. et al. Effectiveness of influenza vaccine when given during an outbreak of influenza A(H3N2) in a nursing home.//JAGS. – 1989. –V.37. – N.5. – P.407-410.
8. Nichol K.L. et al. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. //The new England J.of Medicine. – 1994. – Sept.22. – P.778-784.
9. Zei T. Et al. Immunogenicity of trivalent subunit and split influenza vaccines (1989-90 winter season) in volunteers of different groups of age.//Vaccine. – 1991. – V.9. – P.613-617.