Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; Клинический опыт; № 6; 2009; стр. 49-52.

Применение изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей

Т.П. Маркова
ФГОУ "Институт повышения квалификации"
Федерального медико-биологического агентства России, Москва

Рассматриваются результаты применения иммуностимулятора с противовирусной активностью Изопринозин (инозин пранобекс) у часто болеющих детей с сопутствующими хроническими заболеваниями (ЧБД-ХЗ) рото- и носоглотки с частотой острых респираторных заболеваний (ОРЗ) 6 и более раз в год с целью профилактики ОРЗ. Основная и контрольная группы детей включали 30 и 50 пациентов соответственно. Применение Изопринозина в комплексном лечении после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки повышало число ЧБД-ХЗ с хорошей эффективностью профилактики ОРЗ до 50 %, снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3,0 раза, частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3, а хронического фарингита - в 2,5 раза, уменьшало потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой.
Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные заболевания (ОРЗ), профилактика, инозин пранобекс, Изопринозин

В структуре общей заболевамости респираторные заболевания составляют у детей 50 %, а у взрослых - более 30 % с преобладанием острых респираторных инфекции (ОРЗ) [1]. Актуальность проблемы не вызывает сомнений из-за возможности развития в дальнейшем хронических неспецифических заболеваний легких и социальной значимости воздействия повторных респираторных инфекций на формирование организма ребенка.

Установлено, что 95 % ОРЗ вызываются вирусами, причем их полиморфизм, включая адено-, корона-вирусы, вирусы простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вирус Эпштейн-Барр, ортомиксовирусы(грипп), парамиксовирусы(парагрипп), респираторно-синцитиальные вирусы, энтеро- и риновирусы, достаточно выражен. Более 200 вирусов могут вызывать ОРЗ, частота регистрации которых в России ежегодно достигает от 27 до 41 млн.

Частота выявления возбудителей в период подъема заболеваемости ОРЗ составляет: вирус гриппа А - 16,4 %; вирус гриппа В - 15,7 %; вирус парагриппа типов 1-3 - 4,3 %; аденовирус -16,4 %; респираторно-синцитиальный вирус - 6,4 %; ВПГ - 2,1 %; Mycoplasma pneumoniaе - 2,1 %; более двух вирусов - 33 %; вирус не идентифицирован - 3,6 %. Представленные данные отражают сложность проблемы профилактики респираторных инфекций.

В Москве ежегодно гриппом болеют около 2 млн человек. Суммарные экономические потери по больничным листам и лечению оцениваются в 40 млрд руб., составляя 80 % от всех затрат по инфекционным болезням.

В последние годы отмечается тенденция снижения заболеваемости гриппом при нарастании заболеваемости ОРЗ [10].

Особое место среди детей с повторными респираторными инфекциями занимают часто болеющие дети (ЧБД).

Альбицкий В.Ю. и Баранов А.А. (1986) предложили следующую классификацию ЧБД, основанную на частоте ОРЗ у детей различного возраста:

дети до 1-го года - 4 и более эпизодов ОРЗ в год;

дети до 3 лет - 6 и более эпизодов ОРЗ в год;

дети 4-5 лет - 5 и более эпизодов ОРЗ в год;

дети старше 5 лет - 4 и более эпизодов ОРЗ в год.

Изучение особенностей иммунной системы, возрастной динамики показателей позволило нам выделить среди ЧБД группу с сопутствующими хроническими заболеваниями (ЧБД-ХЗ):

ЧБД с хроническими заболеваниями рото- и носоглотки;

ЧБД с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей;

ЧБД с хроническими заболеваниями нижних дыхательных путей.

Применение иммунотропных препаратов для профилактики ОРЗ изучается многими исследователями, большое внимание уделяется бактериальным лизатам [11-14].

Мы сочли целесообразным изучить возможности назначения иммуностимулятора с противовирусной активностью Изопринозин (инозин пранобекс) у ЧБД-ХЗ рото- и носоглотки с частотой ОРЗ 6 раз и более в год с целью профилактики ОРЗ.

Материал и методы
Всего было обследовано 80 ЧБД-ХЗ рото- и носоглотки с частотой ОРЗ 6 раз и более в год. Тридцать детей основной группы (средний возраст -9,3 ± 2,8 года; 14 мальчиков и 15 девочек) получали Изопринозин вне периода обострения, после санации очагов инфекции по 50 мг/кг веса за 3-4 приема в день в течение 10 дней, 3 курса с интервалом 10 дней. В тот же период наблюдали контрольную группу, включавшую 50 ЧБД-ХЗ рото-и носоглотки, не получавших иммунотропные препараты (26 мальчиков и 24 девочки, средний возраст 9,4 ± 2,8 года).

Группы были сходными по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, среди которых диагностированы: гипертрофия миндалин (40%), гипертрофия аденоидов (70%), хронический фарингит (43,3 %), синусит (33,3 %), тонзиллит (23,3%), ларинготрахеит (10%), рецидивирующий бронхит (13,3% случаев).

Группы были сходными по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, среди которых диагностированы: гипертрофия миндалин (40 %), гипертрофия аденоидов (70 %), хронический фарингит (43,3 %), синусит (33,3 %), тонзиллит (23,3 %), ларинготрахеит (10 %), рецидивирующий бронхит (13,3 % случаев).

Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови исследовали стандартным методом с помощью моноклональных антител (МАТ) фирмы Becton-Dickinsen, включая определение относительного и абсолютного количества CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺- CD16⁺- CD19⁺- HLA-DR⁺-клеток. Также использовали МАТ с двойной меткой фирмы Becton-Dickinson (Simultest) для определения CD4⁺CD45RO⁺-, CD8⁺CD45⁺RO⁺-, CD3-HLA-DR⁺-,CD3⁺HLA-DR⁺-, CD3-CD16⁺- CD3⁺CD16⁺-клеток методом прямой иммунофлюоресценции [2]. Пробы анализировали на проточном цитометре Epics PROFILE-II (Cultronics). Для оценки иммунограммы использовали нормы, разработанные в ГНЦ “Институт иммунологии” [2].

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (А, М, G) определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини [2].

Исследование хемилюминесценции (спонтанная, индуцированная, индекс стимуляции) проведено по методике Porter [3].

Определение интерферонового статуса осуществлено по стандартной методике [4].

Определение инфицирования ЧБД-ХЗ Mycoplasma pneumoniae и Chlamidya pneumoniae, ВПГ-1 проведено по выявлению IgM-, IgG-антител методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем и методом ПЦР-диагностики в мазках из зева и в слюне.

Микробный пейзаж определяли бактериологическим методом в мазках из зева.

На начало наблюдения все дети были консультированы оториноларингологом, педиатром, аллергологом -иммунологом. Санация очагов инфекции проведена по показаниям.

У детей с хроническим риносинуситом, фарингитом, тонзиллитом в период обострения оториноларингологом по месту жительства проведена местная санация, включая промывание с 3-летнего возраста лакун небных миндалин с применением растворов перманганата калия 1 : 5000, фурациллина, водных растворов хлорфиллипта, йодида калия. Для орошения слизистой оболочки небных миндалин и глотки применяли препараты с антибактериальной активностью Гексорал, Стопангин или Биопарокс, использованные в виде полосканий или впрыскивания в глотку 2 раза в день на протяжении 10 дней. При диагностике хронического синусита и риносинусита (катаральная форма) в комплекс лечения добавляли назальные деконгестанты по возрастным показаниям и в возрастных дозировках (Називин, Тизин) и муколитики с мукорегуляторным эффектом (Ринофлуимуцин, Мукопронт, Мукобене), элиминационную терапию (Аква Марис, Физиомер и т. д.). При высевании Candida albicans применен нистатин в возрастных дозах.

Антибиотики назначали в период обострения очагов инфекции при высевании из зева, носа или миндалин β-гемолитического стрептококка, гемолитического стафилококка, при хроническом синусите и риносинусите, при инфицировании М. pneumoniae и С. pneumoniae, подтвержденном ПЦР-диагностикой.

Изопринозин назначали вне периода обострения очагов хронической инфекции и эпизодов ОРЗ, поэтому эффективность лечения оценивали по количеству эпизодов ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний (профилактическое влияние препарата):

отрицательный эффект (увеличение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний более чем на 25 %);

без эффекта (изменение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний на 0-25 %);

удовлетворительная (снижение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний на 25-50 %);

хорошая (снижение числа ОРЗ и обострений сопутствующих заболеваний более чем на 50 %).

Результаты
В табл. 1 представлена микрофлора, высеваемая из зева обследованных ЧБД-ХЗ. При этом монокультура выделена у 40 % детей, 2 и более возбудителя - у 46,2 %, С. albicans - у 25 %, сочетанная бактериальная и грибковая флора - также у 25 %. Количество высеваемых возбудителей колебалось от 105 х КОЕ до 108 х КОЕ/мл. Преобладали микробные ассоциации Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus β и С. albicans.

Таблица 1.

Микрофлора, высеваемая из зева обследованных детей

Возбудитель	Количество/% детей, у которых высевается возбудитель (из 80)
Стафилококк в т. ч.: -S. aureus -S. haemolyticus	64/80 52/66 36/45
Стрептококк в т. ч.: - S. haemolyticus β - Streptococcus viridens	48/60 24/30 24/30
Neisseria perflava	28/35
Corinebacterium pseudodiphtheriae	12/15
Klebsiella pneumoniae	12/15
Haemophylus influencae	8/10
C. albicans	20/25
Роста флоры не обнаружено	8/10
Микробная ассоциация: -S. aureus - S. haemolyticus β	17/21,2
Микробная ассоциация: -S. aureus - С. albicans	20/25

У 50 % ЧБД-ХЗ определялись антителак М. pneumoniae (IgM в титре 1:8-1:32, IgG в титре 1:16-1:64). У 30 % детей определены антитела к С. pneumonia (IgM в титре 1: 8-1: 64; IgG в титре 1 : 16-1 : 128). У 40 и 20 % детей инфекция подтверждена в мазках из зева методом ПЦР-диагностики (М. pneumoniae и С. pneumoniae соответственно).

У 30 % детей инфекция была смешанной. Представленные данные указывают на персистенцию инфекции в носоглотке; подтверждение инфицирования S. haemoliticus (3, С. pneumoniae и М. pneumoniae является показанием к назначению антибактериальной терапии [6].

У 8 (10 %) ЧБД-ХЗ диагностирована сопутствующая рецидивирующая герпесвирусная инфекция, клинически проявлявшаяся после перенесенного ОРЗ специфическими высыпаниями в носогубной области (4-5 раз в год), у 13 детей наблюдался афтозный стоматит (число рецидивов - 2-3 раза в год). IgM-антитела к ВПГ-1 определяли у 30 % ЧБД-ХЗ в титрах 1: 300-1: 900 (норма - менее 1: 2700); IgG АТ -у 70 % детей в титрах 1: 8100-1: 24300 (норма - менее 1 : 8100). Методом ПЦР-диагностики ВПГ-1 определена в слюне у 40% ЧБД-ХЗ.

В табл. 2 представлены данные о влиянии Изопринозина на гематологические показатели у обследованных детей. Отмечается повышение относительного и абсолютного количества лимфоцитов после курса Изопринозина (р < 0,05), динамика остальных показателей не была достоверной. В общем анализе мочи и биохимическом анализе крови на начало обследования и после приема Изопринозина у пятерых детей отмечено транзиторное повышение уровней мочевой кислоты и аланиновой трансаминазы, которое нивелировалось самостоятельно через 10 дней.

Таблица 2.

Влияние Изопринозина на гематологические показатели у ЧБД-ХЗ

Показатель	Получавшие Изопринозин (n = 30)
	до лечения	после лечения
Лейкоциты, х 109/л	5,9 ± 0,8	6,45 ±0,5
Нейтрофилы, %	52,3 ± 3,2	55,4 ±1,9
Моноциты, %	7,7 ± 0,9	8,2 ±1,2
Лимфоциты, %	35,1 ±1,4	39,4 ±1,1 *
Лимфоциты, х 109/л	2,06 ±0,12	2,45 ±0,14*
СОЭ, мм/ч	7,5 ±1,2	7,4 ±0,8

* р < 0,05.

В табл. 3 представлено влияние Изопринозина на иммунологические показатели у ЧБД-ХЗ. Применение Изопринозина приводило к повышению относительного количества CD3⁺-клеток, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), относительного и абсолютного количества CD4⁺-, CD3-CD16⁺-, CD3-CD16⁺- CD3⁺HLA-DR⁺-клеток, уровня сывороточных IgA и IgM, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня интерферона (ИФН) в крови, синтеза ИФН α и ИФН γ клетками (р < 0,05). Через 6 месяцев положительная динамика показателей нивелировалась (р < 0,05).

Таблица 3.

Динамика иммунологических показателей при назначении Изопринозина ЧБД-ХЗ

Показатель		Получавшие Изопринозин (п=30)
		до лечения	после лечения	через 6 месяцев
СD3+-клетки	%	58,2 ±1,7	65 ±1,4*	60,3 ±1,2*
	х 109/л	1,24 ±0,23	1,59 ±0,28	1,27 ±0,25
СD4+-клетки	%	31,4±1,6	36,1 ±1,8*	32 ±1,1 *
	х 109/л	0,646 ±0,07	0,86 ±0,09*	0,66 ± 0,11
СD8+-клетки	%	21,4 ± 1,2	23,3 ± 0,8	22,5 ±1,1
	х 109/л	0,46 ±0,07	0,58 ±0,09	0,48 ± 0,09
ИРИ		1,32 ±0,2	1,54 ±0,3*	1,36 ±0,4*
CD3-CD16+-клетки	%	8,5 ±1,2	17 ± 1,1 *	9,1 ±1,2*
	х 109/л	0,17 ±0,06	0,41 ±0,07*	0,21 ±0,08*
CD3+CD16+-клетки	%	4,3 ± 0,8	9,7 ±1,1 *	4,2 ± 0,9
	х 109/л	0,08 ±0,02	0,23 ±0,03*	0,11 ± 0,03 *
CD3+HLA-DR+-клетки	%	16,4 ±2,3	19,6 ±1,8	16,5 ±2,3
	х 109/л	0,34 ±0,04	0,49 ± 0,06 *	0,33 ± 0,07 *
СD19+-клетки	%	26,2 ±1,5	27,6 ± 2,3	25,8 ±1,6
	X 109/л	0,54 ±0,09	0,68 ± 0,1	0,55 ± 0,09
Сывороточные Ig, мг/мл	IgM	0,96 ±0,1	1,49 ±0,12*	0,98 ±0,12*
	IgG	10,2 ±1,7	12,9 ±0,9	10,8 ±1,1
	IgA	0,84 ±0,12	1,44 ±0,11 *	0,89 ±0,08*
Хемилюминесценция
Спонтанная, mV/мин		10,2 ±0,9	25 ±1,2*	12,4 ±1,1 *
Индуцированная, mV/мин		196± 10,4	298 ±21 *	204 ±9,6*
Индекс стимуляции		52,1 ±1,9	63,5 ±2,6*	58,3 ± 2,1 *
ИФН сывороточный		2 ±0,1	4,5 ± 0,3 *	2,2 ± 0,3 *
Спонтанный синтез ИФН клетками		2 ± 0	2,8 ± 0,1 *	2,1 ±0*
Вирус-индуцированный синтез ИФН α		28,9 ±3,7	48,4 ± 4,2 *	25,6 ±1,7*
Митоген-индуцированный синтез ИФН γ		30,3 ±2,8	40,4 ±1,2*	26,6 ±1,9*

* р < 0,05.

В табл. 4 представлен клинический эффект Изопринозина у ЧБД-ХЗ в сравнении с контрольной группой. Различие показателей эффективности между группами было статистически значимым.

Таблица 4.

Эффективность применения Изопринозина в комплексном лечении ЧБД-ХЗ

Показатель	Контрольная группа через 6 месяцев наблюдения (n = 50)	ЧБД-ХЗ через 6 месяцев после курса Изопринозина (n = 30)
Хорошая, n (%)	4 (13,3)	16 (53,3) **
Удовлетворительная, n (%)	12 (40)	11 (36,7)
Без эффекта, n (%)	14 (46,7)	3 (10) *
Частота ОРЗ 1	0,9 ± 0,2	0,3 ± 0,04 *
Частота обострений рецидивирующего бронхита 1	0,35 ± 0,07	0,15 ± 0,06 *
Частота обострений хронического фарингита 1	0,8 ± 0,1	0,35 ± 0,03 *
Потребность в назначении антибиотиков в месяц у одного больного, дни	9,5 ± 1,3	5,6 ± 0,9 *

* р < 0,05.
** х² > 3,8 при р < 0,05.
¹ У 1 больного за один месяц в среднем.

У ЧБД-ХЗ с клиническими проявлениями герпесвирусной инфекции (специфические высыпания в носогубной области, случаи афтозного стоматита) за 6 месяцев после приема Изопринозина число рецидивов снизилось в 3 раза, IgM-антитела к ВПГ-1 в сыворотке не определялись, методом ПЦР-диагностики ВПГ-1 диагностировали в слюне у 10 % пациентов.

После санации очагов хронической инфекции с последующим приемом Изопринозина IgM-антитела к M. pneumoniaе и C. pneumoniaе не определялись, методом ПЦР-диагностики возбудители в мазках из зева не обнаружены.

Отмечено улучшение микробного пейзажа, снижение числа детей с высеванием микробных ассоциаций S. aureus с S. haemolyticus р и C. albicans. По данным Golebiowska-Wawrzy-niak M., Изопринозин снижает частоту рецидивирующих инфекций у детей с иммунодефицитами, при этом повышались количество CD3⁺-, CD4⁺-клеток и функциональная активность Т-клеток в реакции бласт-трансформации [7].

Jankowski A. и соавт. показали эффективность Изопринозина и климатотерапии у детей с повторными респираторными инфекциями [8]. Litzman J. и соавт. отметили повышение числа CD3⁺-, CD8⁺- CD4⁺-клеток после приема Изопринозина в течение 6 недель, при этом снижения частоты и продолжительности респираторных инфекций, длительности приема антибиотиков по сравнению с детьми, получавшими плацебо, не отмечено [9].

По нашим данным, при назначении Изопринозина ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 раз и более в год после санации очагов хронической инфекции наблюдается повышение относительного количества CD3⁺-клеток, ИРИ, относительного и абсолютного количества CD4⁺-, CD3-CD16⁺-, CD3-CD16⁺-CD3⁺HLA-DR⁺-клеток, уровней сывороточных IgA и IgM, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня ИФН в крови, синтеза ИФН а и ИФН у клетками (р < 0,05). Через 6 месяцев положительная динамика показателей нивелировалась.

Применение Изопринозина в комплексном лечении после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки повышало число ЧБД-ХЗ с хорошей эффективностью профилактики ОРЗ до 50 %, снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза, частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3, а хронического фарингита - в 2,5 раза, уменьшало потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Марушков В.И. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний // Сonsilium Medicum. Пульмонология. 2005. Т. 7. № 16.
2. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1995. С. 162-167.
3. Porter CD, Parkar MG, Collins MK, et al. Superoxide production by normal and chronic granulomatous disease (CGD) patient-derived EBV-transformed B cell lines measured by chemiluminescence-based assays. J Immunol Methods 1992;155:151-57.
4. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1995.
5. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, 1986.
6. The Merck Mannual of diagnosis and therapy. Rahway N.Y. 1998.
7. Golebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, et al. Immunological and clibical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol Merkur Lekarski 2005;19(111):379-82.
8. Jankowski A, Kowalik W, Szyska Z, et al. Isoprinosine and climatotherapy at the Czerniawa-Zdroj health resort in the treatment of children with recurrent respiratory tract infections. Pneumonol Pol 1989;57(3):192-95.
9. Litzman J, Lokaj J, Krejci M, et al. Eur J Pediatr 1999;158(1):32-37.
10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М., 2006. 191 с.
11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхомунала в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология. 1999. № 6. С. 56-59.
12. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии / Под ред. М.В. Костинова. М., 2001. С. 91-99.
13. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы // РМЖ. 2001. Т. 9. № 16-17. С. 703-06.
14. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Клинико-иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей // Детский доктор. 2001. № 7. С. 2-4.