Дифференциальная диагностика и терапия вирусных и вирусно-бактериальных инфекций верхних дыхательных путей у детей

Острые респираторные инфекционные заболевания являются наиболее распространенной инфекционной патологией у детей и взрослых. По данным официальной статистики в структуре общей инфекционной заболеваемости детей города Москвы 95-96% стабильно составляют острые респираторные инфекции.

Острые респираторные заболевания имеют разнородную этиологическую структуру. За последние годы, благодаря развитию молекулярно-биологических лабораторных методов исследования, произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы при постановке ребенку диагноза острой респираторной инфекции предполагались, прежде всего, хорошо изученные и известные возбудители - такие как грипп, парагрипп, аденовирус, респираторно-синтициальный вирус, риновирус, то в последние годы возрос удельный вес герпес-вирусов и атипичных возбудителей (табл. 1).

Таблица 1

Основные группы возбудителей ОРИ у детей*

Группа	Возбудители
Респираторные вирусы	Грипп (А, В), парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), риновирусы, коронавирусы
Внутри- и внеклеточные возбудители	Chlamidophila pneumonia, Ch. trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, Pneumocystis spp.
Герпес-вирусы	Герпес 1-го, 2-го типа, Эпштейна-Барр-вирус (ВЭБ) — 4-го типа, цитомегаловирус (ЦМВ) - 5-го типа, герпес 6-го типа
Представители эндогенной микрофлоры	Стафилококки, стрептококки, энтерококки и др.
Бактериальные возбудители ЛОР-органов и респираторного тракта	Пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла
Другие возбудители	Легионеллы, бокавирусы, метапневмовирусы

*Савенкова М.С., 2011

В настоящее время по данным отечественных и зарубежных исследований имеются особенности эпидемиологии и этиологической структуры острых инфекций верхних дыхательных путей (Principi N. et al., 2003; Blasi F., 2004; Осидак Л.В. и соавт., 2009; Симованьян Э.Н. и соавт., 2011):

Основную часть острых респираторных заболеваний составляют респираторные инфекции негриппозной этиологии.

В структуре возбудителей острых респираторных инфекций у детей все большее значение имеют герпес-вирусы (Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса 1-го, 2-го типа).

Растет частота микоплазменной и хламидийной инфекции при ОРЗ, составляя до 10% во внеэпидемический период и достигая 25-50% во время эпидемических вспышек.

Особое внимание в детской популяции уделяется группе так называемых часто болеющих детей, особенностью которых является высокая чувствительность к респираторной инфекции. По определению В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова (1986, 2003), часто болеющие дети - это группа детей, выделяемая при диспансерном наблюдении, характеризующаяся более высоким, чем их сверстники, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями, критерии выделения групп часто болеющих детей приведены в табл. 2.

Таблица 2

Критерии включения детей в группу часто болеющих*

Возраст детей	Частота ОРЗ (число эпизодов в год)
до 1 года жизни	4 и более
до 3 лет	6 и более
4-5 лет	5 и более
Старше 5 лет	4 и более
Бактериальные возбудители ЛОР-органов и респираторного тракта	Пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла
Другие возбудители	Легионеллы, бокавирусы, метапневмовирусы

* В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов, 1986, 2003

У детей в возрасте старше 3-лет в качестве критерия включения в группу ЧБД предлагается также использовать инфекционный индекс (ИИ), определяемый как соотношение суммы случаев ОРИ в течение года к возрасту ребенка: ИИ у редко болеющих детей составляет 0,2-0,3; у детей из группы ЧБД - 1,1-3,5.

Существует также оценка степени резистентности организма - индекс острой заболеваемости (ИОЗ), который определяется по кратности острых заболеваний, перенесенных ребенком в течение года: 0-3 раза в год - ИОЗ = 0-0,32 - резистентность организма хорошая; 4-5 раз в год - ИОЗ = 0,33-0,41 - снижена; 6-7 раз в год - ИОЗ = 0,50-0,60 - низкая; 8 и более раз в год - ИОЗ = 0,67 и выше - очень низкая. Если наблюдение менее продолжительно, оценка резистентности проводится по индексу частых острых заболеваний, который рассчитывается как соотношение количества перенесенных острых заболеваний к числу месяцев наблюдения.

Среди часто болеющих детей более половины страдают хроническими заболеваниями носоглотки и гиперплазией элементов лимфоглоточной ткани носоглотки (Гаращенко Т.И., 2008). Как правило, инфекции респираторного тракта у этой группы детей носят смешанный вирусно-бактериальный характер (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2009). Полученные в последние годы данные свидетельствуют о том, что иммунная система часто болеющих детей хотя и не имеет грубых первичных и приобретенных дефектов, но характеризуется крайней напряженностью процессов иммунного реагирования, нарушением межклеточной кооперации и недостаточностью резервных возможностей (Маркова Т.П., 2011). Безусловно, такое состояние иммунной системы является фактором высокого риска развития осложнений.

Другой группой высокого риска неблагоприятного течения инфекций респираторного тракта являются дети с бронхиальной астмой. Одной из причин отсутствия контроля над симптомами астмы является рецидивирующая респираторная инфекция. Многолетние наблюдения в нашей клинике подтверждают высокую заболеваемость ОРИ детей с атопической бронхиальной астмой. Нами было показано, что часто причиной интеркуррентных респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой является инфекция, обусловленная двумя и более возбудителями (Балаболкин И.И., Булгакова В.А., 2002, 2008). При проведении комплексного лабораторного обследования была обнаружена высокая инфицированность детей с аллергическими болезнями дыхательных путей (бронхиальной астмой, аллергическим ринитом) вирусными и бактериальными респираторными возбудителями, имеющая в основном ассоциативный характер (табл. 3). В период обострения бронхиальной астмы и при тяжелом течении болезни наблюдалось наиболее высокое выявление вирусных и бактериальных инфекционных агентов на слизистой верхних дыхательных путей.

Таблица 3

Частота выявления патогенов у детей с атопической бронхиальной астмой*

Патоген	Частота выявления (абс., %)
Вирусы гриппа (А1, А2, В)	7 (27%)
Вирусы парагриппа 1-3 типы	11 (42%)
РС-вирус	6 (23%)
Аденовирус 1-3 типы	8 (31%)
Вирус простого герпеса 1 типа	26 (100%)
Вирус Эпштейна-Барр	4 (15%)
Цитомегаловирус	4 (15%)
Chlamidophila pneumoniae	8 (31%)
Mycoplasma pneumoniae	11 (42%)
Staphylococcus aureus	12 (46%)
Streptococcus pneumoniae	6 (23%)
Streptococcus pyogenes	6 (23%)
Haemophilus influenzae	3 (12%)
Moraxella catarrhalis	4 (15%)

*Булгакова В.А., Зубкова И.В., 2009

Обнаружение цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр в период обострения на фоне незначительного их выделения в целом у детей с астмой, а также более высокое обнаружение антигенов хламидийной и микоплазменной инфекции в период обострения болезни позволило нам предположить о персистенции этих возбудителей на фоне неадекватного иммунного ответа у детей с аллергией. Высокое инфицирование Mycoplasma pneumoniae и внутриклеточными патогенами семейства Chlamydiaceae выявлялось у большинства детей, но при этом было установлено, что характер инфицирования у пациентов при атопической бронхиальной астме в отличие от детей без аллергической отягощенности имеет хроническую персистирующую форму и склонность к реинфицированию (Булгакова В.А., Зубкова И.В., 2009).

Основными возбудителями острых инфекций верхних дыхательных путей являются респираторные вирусы. Немаловажную роль в этиологии острых респираторно-вирусных заболеваний (ОРВИ) играет возрастной аспект. Возраст пациента во многом обуславливает восприимчивость к различным группам вирусов, например, этиология ОРВИ у детей с бронхиальной астмой различна в разные возрастные периоды (табл. 4).

Таблица 4

Респираторные вирусы как триггеры обострения бронхиальной астмы в различные возрастные периоды*

Возраст	Респираторный вирус
До 5 лет	РС-вирус, вирусы парагриппа 1-3 типов, аденовирусы, коронавирус
С 5 до 16 лет	Риновирус, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирус
Старше 16 лет	Вирусы гриппа, риновирус, РС-вирус

*Tuffaha A., Gern J.E., Lemanske R.F., 2000

Биологические свойства вирусов, так же как и особенности других микроорганизмов, определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления заболевания (табл. 5).

Таблица 5

Клинические синдромы ОРВИ*

Возбудители - вирусы	Основные синдромы
Грипп	Ринофарингит, круп с лихорадкой
Парагрипп	Ринофарингит, круп
Респираторно-синцитиальный вирус	Ринофарингит, у грудных детей с лихорадкой, у более старших часто - афебрильный
Аденовирусы	Ринофарингит, фарингит с налетами или без них, фарингоконъюнктивит, лихорадка
Вирусы ЕСНО	Ринофарингит у грудных детей, ЕСНО-экзантема
Риновирусы	Ринофарингит с лихорадкой или без нее
Вирусы Коксаки	Фарингит, герпангина
Коронавирусы	Ринофарингит с лихорадкой или без нее, чаще у детей старше 1 года

*Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /
Научно - практическая программа. - М.: Союз педиатров России,
Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. - 73 с.

Результаты исследований свидетельствуют, что наиболее частыми возбудителями острых респираторных инфекций (ОРИ) с поражением нижних отделов респираторного тракта являются вирусы гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус. Верхние отделы чаще поражаются коронавирусами, аденовирусами и энтеро- и риновирусами, вирусами простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), вирусом Эпштейн-Барр, хотя нельзя полностью исключить их роль в поражении нижних отделов дыхательных путей. Аденовирусная инфекция, кроме респираторных проявлений, сопровождается конъюнктивитом.

Другими причинами развития ОРИ являются вирусно-бактериальные ассоциации, бактерии, грибы, простейшие. Вирусно-бактериальная и бактериальная природа респираторных заболеваний более характерна для новорожденных, грудных детей и детей раннего возраста. Вирусно-бактериальные поражения связаны с активизацией микробной аутофлоры в связи с нарушением барьерной функции респираторного тракта и снижением защитных свойств организма, а также суперинфицированием бактериальными агентами. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и может быть основной причиной неблагоприятного исхода.

В то же время существуют и первично бактериальные инфекции дыхательных путей. Этиологическими факторами развития бактериального инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях являются так называемые респираторные патогены: пневмококки (Streptococcus pneumoniae), гемолитические стрептококки группы А (чаще Streptococcus pyogenis и viridans), гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), микоплазма пневмонии (Mycoplasma pneumoniae), хламидофила пневмонии (Chlamydophila pneumoniae), моракселла катарралис (Moraxella catarrhalis), коклюшная (Bordetella pertussis) и паракоклюшная палочка (Bordetella parapertussis). Данными возбудителями обусловлены такие заболевания, как острый фарингит, фолликулярная и лакунарная ангины, острый средний отит, синуситы, эпиглоттит (табл. 6).

Таблица 6

Клинические синдромы ОРИ бактериальной этиологии*

Возбудители - бактерии	Основные синдромы
Streptococcus pneumoniae	Отит, синусит, пневмония, конъюнктивит
Haemophilus influenzae капсульная	Эпиглоттит, пневмония
Haemophilus influenzae бескапсульная	Синусит, отит, конъюнктивит
Moraxella catarrhalis	Отит, синусит (в основном, у получавших ранее антибиотики)
Staphylococcus aureus	Отит, гнойный синусит, пневмония
Mycoplasma pneumoniae	Ринофарингит, бронхит, конъюнктивит
Chlamidophila pneumoniae	Фарингит, тонзиллит, лимфаденит, бронхит
Chlamidophila trachomatis	Конъюнктивит, бронхит, пневмония у детей 0-6 мес.

*Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно - практическая программа. - М.: Союз педиатров России, Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. - 73 с.

Острые бактериальные инфекции дыхательных путей могут возникать как самостоятельная патология. Однако в большинстве случаев они являются осложнением вирусных инфекций. Развитию этого нередко способствует наличие у ребенка аденоидных вегетаций, хронического тонзиллита, синусита. Кроме того, сами повторные респираторные заболевания способствуют формированию хронической патологии дыхательных путей, изменяют реактивность организма, сенсибилизируют его, снижают и изменяют местный и общий иммунитет (Самсыгина ГА., 1998).

Развитию хронических респираторных заболеваний наряду с частыми ОРИ способствует их позднее и нерациональное лечение, наличие хронических очагов инфекции, аллергические заболевания дыхательных путей, а также воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды.

На бактериальную природу респираторной инфекции с большой долей вероятности указывают следующие симптомы (Таточенко В.К., 2008):

длительная, более 3 дней, фебрильная лихорадка;

одышка без бронхообструкции;

асимметрия хрипов;

появление гнойных налетов и гнойного или слизисто-гнойного отделяемого;

наличие лейкоцитоза, нейтрофилеза со сдвигом влево.

Бактериальные осложнения ОРВИ появляются, как правило, уже в 1-2-й день болезни, а в более поздние сроки возникают чаще вследствие суперинфекции (табл. 7).

Таблица 7

Признаки вероятной бактериальной инфекции*

Признак	Возможная инфекция	Подтверждение
Боль в горле, налеты	Стрептококковая (группы А) ангина	Микробиологическое исследование зева
Боль в ухе	Острый (средний) отит	Отоскопия
Увеличение лимфоузла	Лимфаденит
Заложенность носа в течение 2 недель и более	Синусит	Рентгенография придаточных пазух носа
- Одышка без обструкции - Асимметрия хрипов при аускультации - Втяжения грудной клетки	Пневмония	Рентгенография грудной клетки
Лейкоцитоз (12х109) и/или >5% палочкоядерных нейтрофилов и/или СОЭ >20 мм/ч	Пневмония или бактериальная инфекция другой локализации (в том числе и инфекция мочевыводящих путей)	Рентгенография, анализ мочи, наблюдение

*Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /
Научно - практическая программа. - М.: Союз педиатров России,
Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. - 73 с.

Важным в правильном выборе терапии острых респираторных инфекций является возможность ранней лабораторной диагностики этиологии заболевания.

Методы экспресс-диагностики ОРВИ и гриппа основаны на обнаружении вирусных антигенов в материалах от больных с помощью специфических антител, маркированных флюорохромами или ферментами, молекулярнобиологических исследований. Основными преимуществами иммунохимических экспресс-методов выявления вирусных агентов в клинических образцах являются доступность и простота постановки. Однако, в ряде случаев, они бывают недостаточно информативны и неприменимы в отношении таких респираторных вирусов, как риновирусы и аденовирусы из-за их высокого антигенного разнообразия. Экспресс-тесты QuickStripe компании Savyon Diagnostics Ltd применяются для выявления аденовирусов, РС-вируса, хламидий, стрептококков группы А. Развитие в последние годы молекулярно-биологических лабораторных методов, таких как различные модификации метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), в том числе ПЦР с гибридизационной идентификацией продуктов амплификации, мультиплексная ПЦР, а также ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ) решает эту проблему. Достоинствами метода ПЦР являются высокая специфичность, чувствительность, универсальность процедуры, простота и удобство проведения анализа, возможность выявления сразу нескольких патогенов в одной пробирке, при условии наличия в реакционной смеси нескольких пар соответствующих праймеров (мультиплексная ПЦР). Лабораторная экспресс-диагностика вирусных инфекций дыхательных путей может снизить частоту назначения антибиотиков у детей с ОРВИ.

В диагностике бактериального (стрептококкового) тонзиллита ведущее место должен занимать бактериологический метод. В настоящее время в России зарегистрирован экспресс-тест (Streptatest, компания Laboratoires Dectra Pharm & Sbh) для диагностики тонзиллофарингита, вызванного -гемолитическими стрептококками группы А (БГСА, S. pyogenes). Во многих странах Европы использование экспресс-теста на амбулаторном приеме является рутинным методом диагностики. Современные тестовые системы, основанные на иммунохроматографическом методе, позволяют получать результат через 5-10 мин. с высокой специфичностью (95-100%) и чувствительностью (70-95%) Использование экспресс-тестов позволяет избежать ошибок при определении этиологии тонзиллофарингита, сократить количество необоснованных назначений антибиотиков и, в случае положительного результата, сразу назначить антибактериальную терапию.

Дополнительными критериями, помогающими отличить вирусную инфекцию от бактериальной, являются маркеры воспаления: лейкоцитоз с нейтрофилезом, повышение уровней С-реактивного белка и прокальцитонина. По мнению Таточенко В.К. и соавт. (2011) вероятность бактериальной инфекции высока, если: лейкоцитоз > 15 тыс./мкл; нейтрофилез > 10 тыс./мкл; С-реактивный белок > 30 мг/л; прокальцитонин > 2 нг/мл. Однако, при разных клинических синдромах диагностическое значение этих показателей различно, а основой диагностики является клиническая картина болезни.

По характеру действия и клинической значимости применяемые для лечения острых респираторных инфекций лекарственные средства могут быть разделены на 4 основные группы: этиотропные (противовирусные и антибактериальные препараты), иммуномодулирующие препараты, лекарственные средства, применяемые для патогенетической и симптоматической терапии. На практике же по масштабам использования существующие группы лекарственных препаратов распределяются в обратном порядке и чаще используются средства симптоматической терапии. Иммуномодулирующие и этиотропные препараты, несмотря на большой выбор, еще не заняли адекватного по их значению места и объективно не оценены.

Основу этиотропной терапии, учитывая вирусную и вирусно-бактериальную этиологию ОРИ, составляют противовирусные и антибактериальные средства.

Возможности этиотропной противовирусной фармакотерапии при респираторной инфекции в педиатрической практике ограничены из-за недостаточной их изученности, токсичности, отсутствия этиотропности ввиду разнообразия вирусных возбудителей. Да и закономерности эпидемического процесса затрудняют выбор этиотропного препарата при ОРВИ. Препараты этой группы (римантадин, ингибиторы нейраминидазы и др.) применяют только при гриппе, и они эффективны лишь в первые 24-48 часов после начала болезни.

Поэтому для лечения острых респираторных инфекций предпочтительно назначение препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием (тилорон, инозин пранобекс, арбидол, кагоцел). Их применение оправданно и в плане снижения лекарственной нагрузки на больного ОРИ, а также при рецидивирующих респираторных и герпесвирусных инфекциях.

К препаратам с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием относится Изопринозин (МНН: инозин пранобекс).

Инозин пранобекс имеет подтвержденную эффективность в отношении различных вирусов, наиболее часто вызывающих ОРИ. По данным НИИ гриппа (Осидак Л.В. и соавт., 2008) на моделях гриппозной инфекции он показал неспецифическую эффективность как при гриппе, так и при ОРВИ, вызванных аденовирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом парагриппа (табл. 8); в отличие от ремантадина инозин пранобекс обладает активностью в отношении как вирусов гриппа А так и гриппа В (ремантадин устойчивых); эффективность изопринозина сопоставима с эффективностью арбидола, однако безопасность его существенно больше (параметры цитотоксичности в 17 раз ниже, чем у арбидола).

Таблица 8

Противовирусная активность Изопринозина*

Респираторные вирусы	Противовирусная активность
Грипп А и В	установлена
Вирус H1N1	установлена
Вирус H5N1	установлена
Вирус парагриппа	установлена
Аденовирус	установлена
Респираторно-синцитиальный вирус	установлена

*Отчет НИИ гриппа СЗО РАМН о проведении научно-исследовательской работы
«Изучение противовирусной активности препарата изопринозин в отношении вируса
«свиного гриппа (штамм А/Саliforniа/07/09(H1N1) swl)», Санкт-Петербург, 2009;
Отчет НИИ гриппа СЗО РАМН «Изучение противовирусной активности препарата изопринозин в отношении респираторных вирусов человека», Санкт-Петербург, 2008.

Противовирусная активность Изопринозина доказана в отношении герпес-вирусов: вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр (Симованьян Э.Н. и соавт, 2007).

Изопринозин (инозин пранобекс) зарегистрирован в Российской Федерации как иммуностимулирующее средство с противовирусным действием и разрешен для применения в педиатрической практике без возрастных ограничений (регистрационный номер в РФ - П №015167/01 от 10.05.07 ППР). В ассоциированной ВОЗ международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТС) инозин пранобекс зарегистрирован в группе иммуномодуляторов (L) и противомикробных антивирусных препаратов (J) для системного использования.

Изопринозин выпускается в виде таблеток по 0,5 г активного вещества для приема внутрь. Максимальная концентрация изопринозина достигается через 1 ч после приема 1,5 г препарата, 1-й период полувыведения (50 мин) связан с выведением инозина и проходит с образованием мочевой кислоты, 2-й период полувыведения диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата равен 3-5 ч, при этом метаболиты выводятся почками.

Инозин пранобекс - синтетический аналог инозина, состоит из соли пара-ацетамидобензоевой кислоты и N,N-диметил-амино-2-пропанола и β-изомера инозина в соотношении 3:1, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов, и таким образом, усиливает его иммуностимулирующие свойства. Инозин является природным пуриновым соединением, присутствующим в пище и входящим в состав некоторых важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ) и циклических пуриновых нуклеотидов. Инозин, обладая противовоспалительным, анаболическим, метаболическим, антигипоксическим и антиаритмическим свойствами, принимает участие в регуляции многих физиологических процессов в организме. Инозина пранобекс (изопринозин) восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям, обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтверждено in vivo и in vitro) действием (табл. 9).

Таблица 9

Механизм противовирусного действия Изопринозина (подавление репликации ДНК- и РНК-вирусов)*

Противовирусное действие	Механизм
Подавление синтеза и трансляции вирусных белков в клетке	- изменение стереохимической структуры рибосом (инкорпорация оротовой кислоты под влиянием инозина в полирибосомы); - ингибирование прикрепления полиадениловой кислоты к вирусной мРНК; - молекулярная реорганизация внутримембранных частиц плазматических мембран лимфоцитов, ведущих к трехкратному повышению их плотности.
Усиление резистентности клеток к цитопатогенному действию вирусов	- повышение ферментативной активности, предохранение от поствирусного снижения синтеза белка

*Инструкция по медицинскому применению Изопринозина (Рег. уд П N015167/01 - 110210)

Изопринозин (инозин пранобекс) обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозиноротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК. Противовирусное действие инозин пранобекса активно обсуждалось в ранних его исследованиях, и считалось главным свойством препарата. Однако в последующем на основании результатов многочисленных исследований действия препарата было показано, что наряду с антивирусным эффектом инозин пранобекс обладает свойствами иммуномодулятора (табл. 10). Таким образом, этиотропная противовирусная эффективность инозин пранобекса могла быть связана также с иммуномодулирующим действием препарата.

Таблица 10

Механизм иммуномодулирующего действия Изопринозина*

Иммуномодулирующее действие	Механизм
Т-клеточное звено	Модуляция иммунного ответа по клеточному типу (стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов)
В-клеточное звено	Усиление пролиферации В-лимфоцитов, увеличение синтеза антител (иммуноглобулинов IgG)
Цитокиновый статус	Увеличение продукции интерлейкинов IL1, IL2, альфа- и гамма-интерферонов, снижение образования провоспалительных интерлейкинов IL4, IL10
Клетки врожденного иммунитета (макрофаги, NK, нейтрофилы)	Потенцирование хемотаксиса

*Инструкция по медицинскому применению Изопринозина (Рег. уд П N015167/01 - 110210)

Инозин пранобекс, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышая продукцию лимфокинов, стимулирует выработку интерлейкина (IL) 1, IL2 и IFN-γ и функциональную активность NK-клеток. Инозин пранобекс также потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, тем самым нормализует клеточный иммунитет.

В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, нормализует гуморальный иммунитет. При этом происходит повышение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализирующих антител. Активизируя функцию иммунокомпетентных клеток, инозин пранобекс опосредованно подавляет синтез вирусной РНК, что сопровождается ингибированием вирусной репродукции.

Мета-анализ оценки клинической и иммунологической эффективности инозин пранобекса при респираторных инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов по данным 10 опубликованных исследований, в которых 2500 пациентам (детям и взрослым) инозин пранобекс использовался с лечебно-профилактической целью, свидетельствует об эффективности иммунотерапии инозин пранобексом (Мынбаев О.А. и др., 2010). Показано снижение частоты новых эпизодов ОРИ при профилактическом режиме назначения инозин пранобекса, уменьшение тяжести и укорочение длительности проявления вирусных респираторных инфекции при назначении его в лечебном режиме на фоне восстановления морфофункциональной потенции иммунной системы. По данным зарубежных авторов, после лечения инозин пранобексом клиническое улучшение наблюдалось в 89,6% изученных случаев (1573 из 1754 пациентов), иммунологическое улучшение было достоверно установлено в 93,1% изученных случаев (1273 из 1376 пациентов).

В педиатрии Изопринозин применяется при ОРВИ и гриппе, при детских вирусных инфекциях (корь, ветряная оспа, эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз), в терапии вторичных иммунодефицитных состояний, хронических и рецидивирующих вирусных инфекций (простой герпес, герпес зостер, цитомегаловирусная инфекция, инфекция Эпштейн-Барр).

Нами проведена оценка клинико-иммунологической эффективности Изопринозина при назначении его 56 детям с атопической бронхиальной астмой и частыми острыми респираторными инфекциями. Применение Изопринозина в период острой респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой способствовало уменьшению длительности интоксикации и катаральных явлений, элиминации вирусных агентов (рис. 1).

Рис 1. Влияние Изопринозина на течение гриппа и ОРВИ у детей с бронхиальной астмой:
- уменьшение длительности лихорадочного периода: у детей с бронхиальной астмой и ОРВИ, леченных Изопринозином, в 90% случаев не превышала 2-х дней;
- выраженность температурной реакции, катаральных симптомов и признаков интоксикации у детей основной группы и группы сравнения была практически одинаковой, в то же время длительность катаральных симптомов и признаков интоксикации у больных, леченных Изопринозином, была в 1,5-2 раза меньше (р<0,05).

Прием Изопринозина предотвращал развитие осложнений и обострение аллергической патологии на фоне острой респираторной инфекции. Достигаемый применением Изопринозина (инозин пранобекса) терапевтический эффект при бронхиальной астме может быть связан с активацией Th 1 -иммунного ответа, проявляемой повышением продукции IFN-γ и IL12 у детей, получивших препарат. Указанные цитокины вызывают пролиферацию NK-клеток, оказывающих противовирусное действие.

Рекомендуемые дозы Изопринозина:
При острой респираторной вирусной инфекции Изопринозин (инозин пранобекс) рекомендуется в противовирусной дозе из расчета 50-100 мг/кг в сутки, разделенных на 3-4 приема в течение всего острого периода болезни (от 5 до 10 дней в зависимости от длительности вирусемии и выраженности синдрома интоксикации).

Для профилактики респираторных инфекций и восстановления иммунологических показателей, уменьшения астении после перенесенных острых инфекционных респираторных заболеваний Изопринозин назначается по иммуномодулирующей схеме 50 мг/кг в сутки, разделенных на 2-3 приема в течение 2 недель. При необходимости курс повторяют или продлевают при обязательном соблюдении перерыва в приеме препарата в течение 8-10 дней.

Инфекции верхних дыхательных путей являются наиболее частой причиной для назначения антибактериальной терапии у детей.

Показанием к назначению антибактериальной терапии ОРИ у детей является развитие явно бактериального воспалительного процесса в дыхательных путях (острого гнойного синусита, острого бактериального тонзиллита (ангины), острого среднего отита, паратонзиллита, эпиглоттита, обструктивного ларингита с явлениями стеноза гортани 2-3-й степени, острого гнойного трахеобронхита/бронхита, пневмонии); наличие выраженных симптомов интоксикации; лихорадочное состояние более 3 дней; слизисто-гнойный или гнойный характер мокроты или отделяемого из носоглотки; ранний возраст больного, особенно первые 2 года жизни; наличие выраженного обструктивного синдрома; затяжное течение заболевания.

Антибиотикотерапия показана при остром респираторном заболевании и сохранении кашля более 10-14 дней, что может быть связано с инфекцией, вызванной Вordetella pertussis (коклюш), Мycoplasma pneumoniae или Сhlamydophila pneumonia. Желательно получение подтверждения этиологической роли этих возбудителей. При синдроме затяжного (персистирующего) кашля (более 14 дней) и при отсутствии симптомов ОРЗ антибиотики не показаны. Необходимо исключение других инфекционных (туберкулез) и неинфекционных (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и др.) причин кашля (Баранов А.А., Страчунский Л.С., 2007).

К антибиотикам, применяемым у детей, особенно в амбулаторных условиях, предъявляется ряд важных требований, обеспечивающих успешное лечение:

высокая эффективность при данном заболевании - терапия в большинстве случаев назначается эмпирически, поэтому антибиотик должен воздействовать на максимально широкий спектр потенциальных возбудителей;

высокий профиль безопасности - амбулаторных условиях ограничены возможности по раннему выявлению побочных действий, поэтому риск развития нежелательных лекарственных явлений должен быть сведен к минимуму;

высокая комплаентность - для лечения на дому необходимы пероральные средства в детской форме и с удобным способом дозирования;

комплаентность увеличивается при уменьшении кратности приема препарата и длительности курса лечения.

Несмотря на то, что при выборе антимикробной терапии приоритет принадлежит выявлению возбудителя и определению его чувствительности к антибактериальным препаратам, врачам амбулаторной практики приходится назначать лечение детей чаще без верификации этиологического агента. Основой эмпирического выбора антибактериальной терапии являются данные о природной чувствительности к антибиотикам наиболее вероятных возбудителей болезни. Однако проблема осложняется распространением приобретенной резистентности бактерий. Поэтому при выборе антибиотика следует учитывать также ряд других факторов: возраст больного, индивидуальную чувствительность к антибиотикам, внебольничный или внутрибольничный характер заболевания, особенности клинической картины заболевания, продолжительность заболевания, эффективность предшествующей терапии. В отсутствие результатов посева при раннем назначении антибиотика помогает оценка эффекта этого назначения: при его наличии вероятность бактериальной этиологии велика, что требует продолжения лечения. Отсутствие эффекта от бактериальной терапии в течение 48-72 ч является основанием для смены антибиотика.

В настоящее время при бактериальных инфекциях респираторного тракта у детей используются антибиотики пенициллинового ряда, макролиды, цефалоспорины (табл. 11). Основными препаратами первого выбора при респираторной патологии являются пенициллины (амоксициллин), при «атипичных» инфекциях и непереносимости бета-лактамов - макролиды, у детей из групп риска по снижению чувствительности пневмококка и H. influenzae (дети из закрытых детских учреждений, а также получавшие антибиотики в сроки до 3 месяцев до начала заболевания) при устойчивости микрофлоры используют амоксициллин/ клавуланат или цефуроксим-аскетил (Таточенко В.К.., 2008).

Таблица 11

Принципы выбора стартовой этиотропной терапии клинических форм бактериальных инфекций респираторного тракта у детей

Клинические варианты	Основные возбудители	Препараты выбора
Фарингит	β-гемолитический стрептококк группы А (Str. pyogenes)	Пенициллин или Макролиды
Острый тонзиллит	-гемолитический стрептококк группы А (Str. pyogenes)	Пенициллин, Амоксициллин, Макролиды, Линкозамины, Цефалоспорины I поколения
Рецидивирующий тонзиллофарингит	Пневмококк (Str. pneumoniae) Стафилококки «Атипичные» возбудители	Амоксициллин/клавуланат, Макролиды (Азитромицин)
Синусит острый	Пневмококк (Str. pneumoniae) Гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) Моракселла катарралис (Moraxella catarrhalis)	Амоксициллин, Амоксициллин/ клавуланат, Цефуроксим, Цефаклор, Азитромицин Кларитромицин
Синусит хронический	Пневмококк (Str. pneumoniae) Гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) Анаэробы	Амоксициллин/клавуланат +/- аминогликозиды, Цефалоспорины III поколения (цефтриаксон), Флуконазол
Острый средний отит	Пневмококк (Str. pneumoniae) Гемофильная палочка (Haemophilus influenzae)	Амоксициллин, Амоксициллин/ клавуланат, Азитромицин, Цефалоспорины II или III поколения
Ларингит	β-гемолитический стрептококк группы А (S.pyogenes) Пневмококк (Str. pneumoniae) Стафилококки	Азитромицин, Цефуроксим аксетил Цефалоспорины III поколения (цефтриаксон)
Эпиглоттит	Пневмококк (Str. pneumoniae) Гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) Менингококк (Neisseria meningitidis)	Цефалоспорины III поколения (цефтриаксон), Карбапенемы
Бронхит с бактериальной суперинфекцией	Пневмококк (Str. pneumoniae) Моракселла катарралис (Moraxella catarrhalis) Микоплазма пневмония (Mycoplasma pneumoniae) Хламидия пневмония (Chlamidophila pneumoniae)	Амоксициллин/клавуланат Макролиды (Азитромицин) Цефалоспорины II поколения Линкозамины У детей старше 10 лет -тетрациклины

Оптимальными качествами для антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей у детей обладают макролиды. Основу химической структуры макролидов составляет лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в лактонном кольце различают 14-ти (рокситромицин, кларитромицин и др.), 15-ти (азитромицин) и 16-членные (мидекамицина ацетат и др.). макролиды. Механизм действия макролидов обуславливает их активность в том числе в отношении атипичных возбудителей, а также избирательную токсичность для микроорганизмов.

Макролиды не вызывают перекрестных аллергических реакций с реакций с -лактамными антибактериальными препаратами (пенициллинами и цефалоспоринами), что позволяет использовать их у лиц с сенсибилизацией к этим препаратам, а также с аллергической патологией.

Спектр применяемых в клинической практике макролидов достаточно широк, однако наибольшее значение имеют «новые» макролиды, среди которых выделяется азитромицин, назначаемый 1 раз в сутки.

Азитромицин - полусинтетический антибиотик, по химической структуре является единственным применяемым в клинической практике представителем особой подгруппы 15-членных макролидов, содержащих в своем составе атом азота, в связи с чем препарат часто выделяют в отдельную группу - азалиды. Наличие атома азота определяет многократно большую кислотоустойчивость азитромицина по сравнению с другими макролидами (в 300 раз выше, чем у эритромицина). Азитромицин выпускается в разнообразных дозировках и лекарственных формах (суспензия, таблетки, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий); принимается один раз в день удобными короткими курсами (3-5 дней), что отражается на комплайенсе и эффективности лечения; существует возможность проведения пульс-терапии и ступенчатой антибактериальной терапии азитромицином.

Помимо антибактериального эффекта, азитромицин оказывает также противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие (Tamaoki J., 2004). В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, накапливаясь в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, последние представляют собой наиболее объемное и стабильное депо препарата. Хорошо известно, что концентрации азитромицина в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в очаге воспаления в результате медленного высвобождения его из фагоцитирующих клеток, что и позволяет добиться эрадикации возбудителя и быстрой положительной динамики в течение заболевания. Особые, отличные от других макролидов фармакокинетические параметры с пролонгированным периодом полувыведения из тканей дает возможность применять азитромицин перорально короткими режимами дозирования, даже в однократной дозе, без ущерба для клинического эффекта и без опасения выработки резистентных штаммов.

В России оригинальный препарат азитромицина - Сумамед зарегистрирован в виде капсул в дозе 250 мг, таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 125 и 500 мг, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь в дозе 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл (Сумамед форте), а также в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии в дозе 500 мг. Пероральные формы препарата не имеют возрастных ограничений, но рекомендуется для применения детьми старше 6 месяцев в виде суспензии для приема внутрь и таблеток в дозе 125 мг у детей старше 3 лет.

Сумамед (азитромицин) обладает оптимальными качествами для антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторных условиях. Он активен в отношении типичных и атипичных бактериальных возбудителей, обладает уникальной фармакокинетикой, позволяющей принимать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы, имеет благоприятный профиль безопасности, выпускается в различных формах, в том числе в виде суспензии для детей.

Американская академия педиатрии (American Academy of Pediatrics - AAP) и Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association - AHA) рекомендуют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита применять азитромицин коротким 5-дневным курсом в суточной дозе 12 мг/кг у детей (курсовая доза 60 мг/кг) и 500 мг/сутки у взрослых (табл. 12). Длительность лечения другими альтернативными антибактериальными препаратами составляет 10 дней.

Таблица 12

Рекомендуемые антибактериальные препараты и режимы лечения острого стрептококкового фарингита, вызванного β-гемолитическим стрептококком группы А, у детей и взрослых*

Антибактериальные препараты	Доза	Путь введения	Длительность
Феноксиметилпенициллин	У детей с массой тела <27 кг: 400 000 ЕД (250 мг) 2-3 раза в день; у детей с массой тела >27 кг, подростков и взрослых: 800000 (500 мг) 2-3 раза в день	Внутрь	10 дней
Амоксициллин	50 мг/кг 1 раз в день (максимальная суточная доза 1 г)	Внутрь	10 дней
Бензатин бензилпенициллин	У детей с массой тела <27 кг: 600000 ЕД (375 мг); у детей с массой тела >27 кг, подростков и взрослых 1200000 (750 мг)	В/м	Однократно
Цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил)	Различный диапазон дозировок	Внутрь	10 дней
Клиндамицин	20 мг/кг/сутки в 3 приема (максимальная суточная доза 1,8 г)	Внутрь	10 дней
Азитромицин	12 мг/кг 1 раз в день (максимальная суточная доза 500 мг)	Внутрь	5 дней
Кларитромицин	15 мг/кг/сутки в 2 приема (максимально 250 мг 2 раза в сутки)	Внутрь	10 дней
У пациентов без аллергических реакций на пенициллин в анамнезе

*Chiappini E., et al., 2011; Андреева И.В. и соавт., 2011

Имеются публикации, указывающие на то, что использование макролидов у взрослых больных с неконтролируемой стероидзависимой астмой существенно уменьшает симптомы болезни и снижает зависимость от стероидов (Carbone C., 1999). При этом отмеченный эффект может быть связан не только с антимикробной, но и с противовоспалительной активностью макролидов, а также с их способностью уменьшать гиперреактивность бронхов, что, возможно, обусловлено угнетением высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний (Cazzola M. et al., 2004). Наш собственный опыт применения Сумамеда также показал его эффективность у детей с аллергическими болезнями органов дыхания (атопическая бронхиальная астма, круглогодичный аллергический ринит) и рецидивирующими инфекциями ЛОР-органов: тонзиллофарингитом, риносинуситом (n=21), а также при сопутствующей хламидийной и микоплазменной инфекции (n=27). Полученные нами результаты позволяют высказаться о преимуществе Сумамеда перед традиционной антибактериальной терапией, способствующего созданию высокой терапевтической концентрации препарата в очаге инфекции в короткие сроки в самом начале развития осложненного острого респираторного заболевания, что, во-первых, способствует сокращению продолжительности симптомов болезни и сроков пребывания в стационаре, а во-вторых - более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления.

Рекомендуемые дозы Сумамеда:
Сумамед (азитромицин) при инфекциях органов дыхания и ЛОР-органов назначают из расчета 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 дней или в первый день - 10 мг/кг, затем 4 дня - по 5-10 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг).

Режимы применения азитромицина (Casey J.R., Pichichero M.E., 2005; Баранов А.А., Страчунский Л.С., 2007):

При остром среднем отите у детей рекомендуются три режима применения препарата:

- 10 мг/кг в сутки в течение 3 дней;
- 10 мг/кг в первый день и по 5 мг/кг в течение 4-х последующих дней;
- 30 мг/кг однократно.

При остром бактериальном синусите рекомендовано применение азитромицина в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

При остром стрептококковом тонзиллофарингите - 10 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

При рецидивирующем стрептококковом тонзиллофарингите - 12 мг/кг в сутки в течение 5 дней.

При внебольничной пневмонии рекомендуется назначение азитромицина в дозе 10 мг/кг в течение 3 дней или 10 мг/кг в первый день и по 5 мг/кг в течение 4-х последующих дней.

В возникновении рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей, особенно с бронхиальной астмой, значение имеют «атипичные возбудители» (хламидии, микоплазмы), актуальными антибиотиками при этом являются макролиды. Перспективным считается метод пульс-терапии. При пульс-терапии Сумамед (азитромицин) назначается в дозе 10 мг/кг массы тела 1 раз в день в 1, 7-й и 14-й день или 3-недельным курсом (первые 3 дня каждой недели), что позволяет охватить несколько циклов генераций хламидий (Esposito S. еt. al, 2005, Спичак Т.В., 2009). Длительная терапия «атипичной» инфекции азитромицином может значительно улучшить течение острого эпизода и уменьшить риск возникновения рецидивов.

Рекомендуемая литература:

1. Таточенко В.К. Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей. - М.: ИПК КОНТИНЕНТ-ПРЕСС, 2008. - 256 с.
2. Применение изопринозина (инозин пранобекса) для профилактики и лечения респираторных инфекций у детей / Методические рекомендации Департамента здравоохранения города Москвы № 38. - Москва, 2010. - 20 с.
3. Лихорадочные синдромы у детей. Рекомендации по диагностике и лечению (серия «Клинические рекомендации для педиатров») / Под общей ред. А.А. Баранова, В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе - М.: Союз педиатров России, 2011. - 228 с.
4. Булгакова В.А. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей. Роль инфекции в патогенезе атопической бронхиальной астмы у детей. Иммунопрофилактика и иммунотерапия. - Саарбрюккен, Германия: «LAP LAMBERT Academic Publishing», 2011. - 291 с.
5. Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями / Под ред. Балаболкина И.И., Булгаковой В.А. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 264 с.