Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Мать и дитя; ТОМ 16; № 3; 2007; стр. 1-4.

Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов

Профессор В.Н. Прилепская, С.И. Роговская
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий, Москва

Большую проблему для практического врача представляют собой хронические цервициты и вагиниты. В зарубежной литературе существует особый термин, который объединяет различную патологию, сопровождающуюся основной жалобой - синдром вагинальных выделений. Воспалительные процессы гениталий у женщин представляют собой распространенную патологию, частота которой не имеет тенденции к снижению. Практически при любой вагинальной инфекции в воспалительный процесс вовлекается шейка матки, поэтому под термином «вагинит» нередко подразумевают воспаление влагалища в сочетании с экзоцервицитом и эндоцервицитом, хотя в ряде ситуаций встречаются их локальные поражения. Эндоцервицитом принято считать воспаление слизистой оболочки цервикального канала, экзоцервицитом - наружной порции шейки матки, они нередко являются следствием деформации шейки матки, послеродовых разрывов, вагинита, эндометрита, сальпингоофорита. Симптоматика их даже в острой стадии бывает слабо выраженной.

В динамике воспаления возникают взаимосвязанные нарушения местного иммунитета, кровоснабжения подлежащей стромы и клеточного обновления эпителиального пласта, способствующие рецидивирующему течению процесса, то есть хронизации.

Лечение хронических воспалительных процессов нижних отделов гениталий нередко малоэффективно и требует от врача и пациентки значительных усилий. Трудность этого обусловлена прежде всего тем, что этиология их различна и однозначно выявить причину удается не всегда, при этом роль вирусов может оставаться завуалированной. Хронические цервициты нередко играют важную роль в генезе рака шейки матки, частота которого, по данным Минздрава РФ, составляет 15,2 на 100 тыс. женского населения (2002) и на протяжении последних десятилетий меняется незначительно.

Инициирующую роль в развитии хронических воспалительных процессов шейки матки могут играть разные специфические и неспецифические микробные и вирусное агенты. Первые относятся к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). В частности, ими могут быть трихомонады, способные вызывать многоочаговые длительные поражения урогенитального тракта как у женщин, так и у мужчин. Актуальной остается гонорея, которая также характеризуется многоочаговостью поражений и часто протекает в виде микст-инфекций, но самой распространенной формой поражения у женщин остается гонорейный цервицит.

Бактериальный вагиноз при превалировании анаэробной флоры способен вызывать полиморфные жалобы, чаще всего связанные с постоянными выделениями из влагалища, сопровождающимися неприятным запахом. Почти в половине случаев вагиноза имеются ассоциации с другими возбудителями, при этом у 80% женщин диагностируются воспалительные процессы экзоцервикса [Bhalla P, Kaushika A, 1998]. Грибы рода Candida, которые являются аэробами и обладают тропизмом к тканям, богатым гликогеном, часто сапрофитируют на слизистой оболочке влагалища и шейки матки и вызывают сочетанные поражения вульвы, влагалища и экзоцервикса.

Противоречивы данные о роли микоплазм в развитии хронических процессов половых органов у женщин, однако превалирует мнение о том, что данные возбудители в их различных формах представляют собой этиологический фактор развития хронических воспалительных процессов и осложнений течения беременности и родов [Кира Е.Ф., 1996, Скрипкин Ю.К., 1999]. Значительную долю среди ИППП занимает урогенитальный хламидиоз, вызываемый облигатным внутриклеточным паразитом, который часто ассоциируется с вирусом герпеса, уреаплазмой, грибами и т.д. Хламидиям отводится роль кофактора в развитии предраковых и раковых процессов шейки матки, их нередко определяют при цервицитах и другой доброкачественной патологии шейки матки.

За последние годы отмечено увеличение частоты поражений урогенитального тракта вирусом герпеса, при этом основным резервуаром считают слизистую оболочку шейку матки, поскольку вне клинических проявлений там этот вирус обнаруживают у 15% женщин [Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1999]. Диагностика и лечение герпесвирусных поражений экзоцервикса трудна, особенно если принять во внимание наличие его атипичных форм [Марченко Л.А., 2000].

В генезе хронических цервицитов важную роль может также играть неспецифическая банальная условно-патогенная флора. По данным В.И. Краснопольского (2001), частота вагинитов, обусловленных бактериальным инфицированием, составляет 40-50%, кандидозом -20-25%, трихомониазом -10-15%, у 15-20% - наблюдается смешанная инфекция. Реже ведущим фактором являются золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк, встречаются также вагиниты, обусловленные недостатком эстрогенов и коллагеновыми болезнями. В последние годы этиология изменилась: чаще выявляются грамотрицательные аэробы (кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтерококки) и неклостридиальные анаэробы (пептококки, бактероиды). Частота вирусных поражений, по данным разных авторов, колеблется в пределах от 7 до 80% ввиду трудностей в диагностике.

Несомненной на сегодняшний день представляется ведущая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в генезе рака шейки матки. ВПЧ также может инициировать и, по-видимому, поддерживать хронические воспалительные процессы нижнего отдела гениталий, поскольку при ВПЧ-индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки для манифестации вирусных, бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций. Роль данного вируса в генезе хронических цервицитов продолжает уточняться. Вирусом папилломы является ДНК-содержащий вирус, икосаэдрический по форме, который является строго эпителиотропным, то есть поражает только эпителий кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.).

Вирус папилломы способен индуцировать экзофитные кондиломы (бородавки) и субклинические или эндофитные формы, при которых поражение эпителия не сопровождается наружными разрастаниями. Частота последних недооценивается, поскольку они могут маскироваться под личиной других инефкций. По нашим данным, разные формы папилломавирусной инфекции гениталий встречаются у 44,3% пациенток, обращающихся в гинекологическую клинику по различным причинам. По данным биопсий шейки матки субклинические формы инфекции выявляются у 8,1% женщин [Роговская С.И., Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Ежова Л.С., 2003].

Инфицированность папилломавирусом превалирует в группе молодых женщин 15-25 лет, уменьшаясь с возрастом. Вместе с тем отмечено, что у подростков и молодых женщин происходит более быстрые самопроизвольное очищение (элиминация) от ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. Подсчитано, что среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев (CDC, 1999), по нашим наблюдениям за женщинами 18-25 лет - 1,5-2 года у более половины пациенток. Этот процесс во многом зависит от наличия сопутствующих воспалительных процессов и успешности их лечения.

Как известно, в основе патогенеза любого воспаления, как сосудисто-тканевой (мезенхимальной) защитно-приспособительной реакции организма, лежат несколько основных стадий:
- альтерация ткани с последующим выделением медиаторов;
- сосудистая реакция с последующей экссудацией, нарушением микроциркуляции, миграцией лейкоцитов, выработкой иммунных клеток, простагландинов, ферментов, различных ионов, кининов, изменения Ph тканей;
- пролиферация - репаративная стадия.

Нарушения в структуре соединительной ткани при хроническом вагините неизбежно ведут к появлению дистрофических изменений в клетках многослойного плоского эпителия с последующей вакуолизацией ядер и цитоплазмы и изменению ферментативных процессов, уменьшению и даже полному временному исчезновению гликогена в тканях. При хроническом процессе в большой мере поражается строма: происходит инфильтрация ее клетками, сосуды полнокровны и расширены.

При распространении процесса на подлежащие шеечные железы содержимое их становится гноевидным, на поверхности перерастянутых желез можно наблюдать выраженную сеть варикознорасширеннных сосудов. Пролиферация фиброзной ткани приводит к тому, что шейка при хроническом цервиците нередко выглядит гипертрофированной. Ввиду инфильтрации и утолщения соединительнотканых сосочков на обширных участках слизистой оболочки можно наблюдать мелкие точечные вкрапления и возвышения, продолжавшие существовать длительный период времени, что во многом определяет соответствующую картину при кольпоскопии, которая является одним из ведущих методов диагностики цервицитов.

Репаративный процесс характеризуется регенерацией, которая: по словам Саркисова Д.С. (1987), «в процессе развития во всех своих деталях доведена до совершенства». Однако при воздействии ряда экзо- и эндогенных факторов регенерация может замедляться и извращаться, поэтому полноценного разрешения не происходит, нормальная структура тканей не восстанавливается, остается клеточная инфильтрация, полнокровность капилляров, в результате чего образуются наботовы кисты, капсула которых уплотняется и фиброзируется, вследствие чего создаются значительные затруднения для попадания внутрь антибактериальных средств, что обусловливает неэффективность терапевтических мер.

Поэтому и воспалительные процессы шейки матки и влагалища редко бывают изолированными и часто сочетаются с самыми различными видами патологических процессов (эктопиями, полипами, участками гиперкератоза, дисплазиями и т.д.), что обусловливает наличие порочного круга. Не ликвидировав один процесс, трудно справиться с другим. Этот факт рассматривается как причина того, что деструктивные методы лечения также нередко бывают малоэффективными.

Хронические цервициты нередко беспокоят женщину на протяжении месяцев и даже лет. Клинически они сопровождаются постоянными белями, кратковременным и неполным эффектом противовоспалительной терапии. Такие пациентки нередко обращаются к разным врачам, неоднократно получают антибактериальную терапию, при этом спектр выявляемых возбудителей может изменяться.

Диагностика хронических воспалительных процессов шейки матки сложна. Для этиологической верификации используются бактериоскопический метод (самый доступный и дешевый), микробиологический культуральный метод с подбором антибактериальных средств, серологический, ПЦР. В ряде ситуаций полезной может быть провокация различными методами, аминный тест при вагинозе, ИФА, методы прямой и непрямой флуоресценции, а также кольпоскопия, цитологический метод и другие.

Цитологический метод диагностики позволяет оценить клиническую ситуацию и дифференцировать воспалительный процесс от злокачественного. Цитологическое заключение при цервиците может быть разным в зависимости от интенсивности процесса. При слабовыраженном воспалении картина может не отличаться от таковой при норме, может также содержать клетки, отражающие картину некробиоза: клетки плоского эпителия с дистрофическими изменениями ядер, в т.ч. парабазальных (анизонуклеоз, пикноз, кариорексис), и цитоплазмы (слабая эозинофилия, вакуолизация, цитолиз). Могут определяться гистиоциты, лимфоциты, лейкоциты.

При воспалительном процессе большой давности ячеистые структуры цилиндрического эпителия приобретают расплывчатые контуры, границы клеток становятся нечеткими. Наличие парабазальных клеток с крупными ядрами и ядрышками в мазках и признаки дегенерации цитоплазмы не должны сразу рассматриваться, как неоплазия, поскольку после лечения воспаления клетки с псевдодискариозом исчезают, появляются метапластические клетки. Однако если после противовоспалительной терапии подобные изменения цитологически продолжают определяться, следует производить биопсию из участков с кольпоскопически наиболее выраженной картиной воспаления.

Многочисленными работами показано, что клинические проявления хронического цервицита, сопровождающегося наличием ВПЧ, характеризуются изменениями системного и локального иммунитета, что проявляется, например, снижением выработки фактора некроза опухоли и повышением интерлейкина-10 клетками эпителия, снижением индукции γ-интерферона и повышением сывороточного интерферона в периферической крови, а также менее понятными изменениями клеточного иммунитета. Более выраженные изменения наблюдаются при наличии высокоонкогенных типов ВПЧ. Это обусловливает целесообразность выявления последних, обследования системы иммунитета с возможным подбором иммуномодуляторов по чувствительности клеток крови.

Терапия хронических цервицитов должна быть комплексной, поэтапной и принимать во внимание возможность микст-инфекции. Но лечение следует назначать только после полноценной постановки диагноза. Деструктивное лечение эндофитных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и влагалища нередко бывает малоэффективным и часто сопровождается рецидивами. В связи с этим поиски новых более эффективных средств лечения продолжаются.

Первоочередным методом терапии хронических цервицитов представляется этиотропное лечение, основаннное на данных обследования, стандартные схемы которых изложены во многих отечественных и зарубежных клинических рекомендациях. Безусловно, важное значение имеет коррекия биоценоза влагалища и лечение сопутствующих бактериальных инфекций с учетом данных микробиологических исследований. Различные методики коррекции микробиоценоза также широко публикуются. Среди них применяются бифидумбактерин, хилак, флорадофилюс, ацилакт, солкотриховак и другие. Однако при хронизации воспалительных процессов этих средств оказывается недостаточно. В частности, учитывая нарушение микроциркуляции в тканях, пораженных хроническим воспалительным процессом, предлагаются различные методики физитерапии. Поскольку дисбаланс гормонов приводит к выраженным нарушениям в дифференцировке клеточных пластов и дистрофии эпителия, хороший эффект может дать коррекция гормональных нарушений, на фоне которых процесс хронизируется.

Предлагаются методы комбинированного деструктивного лечения эндофитных папилломавирусных поражений шейки матки с одновременным назначением иммунопрепаратов, снижающих активность вируса и повышающих иммунитет. В настоящее время препаратов, избирательно воздействующих на вирус папилломы человека, не существует. Наиболее часто для лечения ВПЧ-инфекции применяют интерфероны и различные иммуномодуляторы. Однако даже длительная интерферонотерапия зачастую не приводит к излечению. Эффективность лечения напрямую зависит от уровня синтеза онкобелка Е7, который нейтрализует противовирусную активность интерферонов.

На российском аптечном рынке представлено множество препаратов-активаторов иммунитета. Мы имеем опыт использования препарата Изопринозин, противовирусного средства (активное вещество - инозиплекс - inosine pranobex), который подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующим свойством за счет комплекса инозина, что повышает его доступность для лимфоцитов. Препарат стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышая синтез антител, стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через 1 ч после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 мин) связан с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения 3-5 ч, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты и аналогичные препараты, а также лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием.

Показаниями для применения Изопринозина являются вирусные инфекции у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в т.ч. заболевания, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster (включая ветряную оспу), вирусами кори, паротита, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра; вирусный бронхит; острые и хронические вирусные гепатиты B и C; заболевания, вызванные вирусом папилломы человека; подострый склерозирующий панэнцефалит; хронические инфекционные заболевания мочевыводящей и дыхательной систем; профилактика инфекций при стрессовых ситуациях и др. В литературе имеются данные о его успешном применении при лечении остроконечных кондилом, генитального герпеса, папилломавирусной инфекции шейки матки [Забелев А.В. с соавт, 2005], CIN и даже рака шейки матки. Так, Кедрова А.Г. с соавт, (2005) указывают, что на первом этапе лечения больные по поводу CIN и рака шейки матки должны по показаниям подвергаться электрокоагуляции, криодеструкции, лазеровапаризации, электроконизации. На втором этапе должно обязательно проводиться противовирусное лечение, так как персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания. По их данным, применение противовирусного препарата Изопринозин до операции (1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) сопровождается значительным снижением активности вируса HPV 16 и 18 типов, определяемых при ПЦР-диагностике. Указывают, что уже после первого курса лечения тест на вирус отрицателен у 77,8% больных.

Эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, Изопринозин и аблация) была изучена нами в поликлиническом отделении Центра на группе больных (n=64) с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ, CIN I (что трактуется в современной литературе, как плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени - LSIL) на фоне хронического цервицита сочетанной этиологии. Кольпоскопическая картина у всех пациенток представляла собой низкоатипическую зону трансформации и хронический цервицит. У 8 пациенток был диагностирован хламидиоз, у 2 - гонорея, 19 - кандидоз, 37 - бактериальный вагиноз, микоплазмы были выявлены у 37 женщин, вирус герпеса - у 16, условно-патогенная флора в высоких концентрациях выявлялась у 22 женщин. Следует подчеркнуть, что у 100% женщин данные обследования продемонстрировали наличие микст-инфекции, то есть сочетания ВПЧ с другими инфекционными агентами. Этиотропная терапия базировалась на европейских рекомендациях по лечению ИППП и не различалась у двух групп пациенток.

Все пациентки были разделены на основную группу, где применялось комбинированное лечение с Изопринозином и этиотропным средством, и контрольную группу, где проводилась только локальная монодеструкция очагов LSIL после курса этиологического лечения. Деструкция проводилась, как правило, сразу после менструации на 5-8-й дни менструального цикла. Изопринозин назначали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день на протяжении 5 дней за 7-10 дней до деструкции очагов.

Последующее наблюдение за пациентками и полученные нами данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина была выше и составила 87,5%, в то время как при монодеструкции - 65,6%. Важно, что частота рецидивирования папилломавирусной инфекции к 6-му месяцу наблюдения составила 9,4 и 28,1% соответственно. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧ-инфекции. Кроме того, при комплексной схеме лечения выявили более высокую частоту очищения от ВПЧ через 6 месяцев (65,6 и 46,9% соответственно) и более качественную эпителизацию.

Представляется очевидным, что локальная деструкция очагов субклинического проявления ПВИ на фоне хронического цервицита позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции. При этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ в латентном состоянии или других возбудителей, которые могут являться основой для дальнейшего рецидива цервицита и персистенции инфекции. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что и снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии такой сложной патологии, как хронический цервицит.

Учитывая высокую стоимость деструктивного лечения шейки матки при LSIL и возможность их спонтанного регресса некоторые зарубежные стандарты ведения пациенток с данной патологией рекомендуют не деструктивное лечение, а наблюдение с регулярным цитологическим контролем. Возможно, в ряде случаев папилломавирусной инфекции это более правильная и менее дорогостоящая тактика. Однако при сочетании хронического цервицита и ВПЧ-инфекции больные, как правило, предъявляют жалобы на постоянные бели и настоятельно требуют помощи.

В связи с этим мы предприняли аналогичную консервативную терапию у 29 женщин с LSIL на фоне хронического цервицита без аблации. Всем пациенткам была рекомендована этиотропная терапия в соответствии с данными обследования в сочетании с Изопринозином по схеме 1000 мг 3 раза в сутки на протяжении 10 дней без аблации. У всех пациенток в анамнезе уже были курсы антибактериальной терапии с кратковременным эффектом не более 3 недель. Мы наблюдали данных женщин в течение 3-х и более месяцев и отметили, что после одного курса лечения Изопринозином бели исчезли у 21 больной (72,4%), а тест на ВПЧ стал отрицательным у 19 из них (65,5%). При этом клинически значимых побочных эффектов мы не наблюдали.

К настоящему времени нами накоплен значительный опыт использования Изопринозина в лечении неспецифических цервицитов и вагинитов, когда при наличии длительных белей при обследовании не представляется возможным выявить какую-либо специфическую патологию, а при посевах обнаруживается обычная условно-патогенная флора типа стафилококков, стрептококков, и т.д. В курс лечения антибиотиками и физиотерапевтическими средствами мы включали Изопринозин по схеме 1 г 2 раза в сутки в течение 10 дней. В сравнении с контрольной группой с аналогичной терапией без иммуномодуляторов эффективность излечения и в последующем частота рецидивов была меньше.

Таким образом, по нашему мнению, включение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин в курс лечения больных хроническими цервицитами и вагинитами можно считать обоснованным и перспективным.

Литература
1. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под редакцией проф. В. Н. Прилепской. МЕДпресс, 1999. Москва
2. Новиков АИ, Кононов АВ, Ваганова ИГ\\ИППП и экзоцервикс, Москва, Медицина,2002,174стр.
3. Кедрова АГ, Подистов Ю.И. с соавт. Гинекология, 2005, т 7, nh/170-174/
4. Костава МН. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта. Гинекология,2000,т 2, N3, стр. 89/
5. Русакевич ПС Заболевания шейки матки. Минск, «Вышэйшая школа»,2000.
6. Фофанова И.Ю. Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии\\Гинекология,2000,т.3,№3,стр.70-72.
7. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем.-М.Медлит.2004-272с.
8. American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer./ CA Cancer О Clin 2002,52,342-362
9. Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases. CDC.Alanta. USA. - 400 p.
10 ssomano F, Reis A, Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J // Rev Paul Med.-2000.-Vol.118., N 4.-p.109-115.