Реферативный обзор

Изопринозин при лечении папилломавирусной инфекции

Папилломавирусную инфекцию (ПВИ) считают основным этиологическим фактором не только папиллом, но и цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и рака шейки матки (РШМ). Эта инфекция нередко сочетается с другими инфекциями — бактериальным вагинозом, вирусом герпеса, хламидиозом, кандидозом, гонореей ¹, что затрудняет ее диагностику. Методов терапии, позволяющих добиться эрадикации вируса папилломы человека (ВПЧ), не существует, в связи с чем лечение состоит из локального (деструктивного; физиохирургического) и системного (иммуностимулирующего и противовирусного) компонентов². В то же время стоимость деструктивного лечения высока, и оно не гарантирует полного исчезновения вируса из локально удаленных участков измененного эпителия, кроме того, ПВИ во многих случаях разрешается спонтанно, поэтому многие зарубежные специалисты рекомендуют проводить при этой инфекции наблюдение с регулярным цитологическим контролем.

Ранние стадии ЦИН часто сопровождаются инфекцией обычной условно-патогенной флорой (стафилококковой, стрептококковой и др.), хроническими цервицитом и вагинитом, белями (Прилепская В.Н.). Лечить таких пациенток можно, не прибегая к деструктивным методам, но для достижения устойчивого эффекта требуется проводить и противовирусное, и иммуномодулирующее лечение. Одним из препаратов, обеспечивающим такое действие, является Изопринозин.

Изопринозин используется в мировой медицинской практике с начала 1970 г. Он зарегистрирован в 73 странах мира. Химически Изопринозин представляет собой производное пурина, поэтому метаболизируется по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов, с образованием мочевой кислоты, и выводится почками в течение 48 часов. Благодаря этому Изопринозин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; однако при почечной недостаточности, подагре, мочекаменной болезни его использовать не рекомендуется.

Фармакологическое действие Изопринозина связано с подавлением синтеза ДНК и мРНК вирусов в рибосоме клеток, активацией Т-лимфоцитов (причем он даже блокирует подавляющее действие на них глюкокортикоидов), со стимуляцией фагоцитирующих клеток (благодаря активации в них биохимических процессов). Кроме клеточного иммунитета препарат активирует синтез противовирусных белков — интерферонов.

Эти свойства позволяют ему особенно эффективно действовать при манифестных формах инфекции ВПЧ, как правило, вызванных сочетанным действием социальных факторов, инфекций (заболеваний, передающихся половым путем), и изменений иммунного статуса.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, Изопринозин оказался эффективным при субклиническом поражении ВПЧ вульвы^З. В исследовании участвовали 55 женщин, разделенных на 2 группы, получавших либо Изопринозин (по 1000 мг 3 р/сут), либо плацебо в течение 6 недель. В группе лечения отмечено статистически значимое уменьшение зуда вульвы, причем оно также сочеталось с морфологическим улучшением состояния эпителия вульвы (р = 0,005). Эти положительные изменения сохранялись через 4 месяца после начала лечения.

Монотерапия Изопринозином эффективна и при ЦИН. Оценить эффективность лечения Изопринозином можно с помощью цитологического контроля, осмотра невооруженным глазом и кольпоскопии. В сравнительном исследовании различных амбулаторных методов диагностики поражений шейки матки ВПЧ с участием 640 женщин⁴ было показано, что для скрининговых целей оптимальным является кольпоскопическое исследование. В клиническом исследовании при монотерапии Изопринозином по 50 мг/кг 3—4 р/сут у 44 женщин, страдавших ЦИН I (28 женщин; терапия в течение 10 дней) и ЦИН II (16 женщин; в течение 21 дня) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезло поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждено кольпоскопически и гистологически⁵. Рецидив развился через 6 месяцев только в 2,6% случаев эффективного лечения. Следует отметить, что одновременно с вирусологическим был также достигнут иммунологический эффект: повысились число Т-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4/CD8. В аналогичном исследовании с участием 29 женщин с ЦИН I на фоне хронического цервицита сочетание этиотропной терапии с приемом Изопринозина по 1000 мг 3 р/сут в течение 10 дней обеспечило при 3-месячном наблюдении клинический эффект (исчезновение белей) в 72% случаев и эрадикацию ВПЧ в 66% случаев (Прилепская В.Н.).

Известно, что под влиянием сопутствующих инфекций (урогенитального хламидиоза, микоплазмоза, цитомегаловирусной и герпетической инфекции, дисбиотических состояний) срок лечения инфекции ВПЧ удлиняется в среднем в 3 раза, часто развиваются рецидивы инфекции, она легче хронизируется⁶. В связи с этим такие сочетанные поражения обычно лечат местно (медикаментозно и хирургически; эффективность местного лечения достигает только 85—90%). Наиболее перспективным представляется комбинированный метод — удаление кондилом на фоне системного противовирусного лечения⁷. Его эффективность достигает 100%, что связано с воздействием препарата на ВПЧ не только в труднодоступных для хирургического или лазерного воздействия участки локализации кондилом, но и в нервных ганглиях⁸. В острую фазу Изопринозин назначают по 50 мг/кг массы тела больного (6—8 таб/сут, разделенных на 3—4 приема) в течение 5 дней. При затухании рецидива (начиная с 6-го дня) назначают поддерживающую дозу: по 1 таблетке 2 р/сут до 6 месяцев⁹. Предложена также схема с трехкратным повторением курса терапии с интервалом в 1 месяц. При лечении мелких, множественных остроконечных кандилом с низкой степенью малигнизации препарат предложено назначать по 2 таблетки 3 р/сут в течение 14—28 дней (Богатырев И.И.).

Один из вариантов комбинированной терапии — вначале подавить инфекцию ВПЧ медикаментозно, затем проводить деструктивное лечение. В проспективном исследовании с применением Изопринозина у 54 больных ЦИН I—III степени, а также РШМ in situ инфекцию ВПЧ 16-го и/или 18-го типов (связанных с риском развития РШМ) выявили у 83% больных, и им проводили курсы терапии Изопринозином по 1000 мг 3 р/сут в течение 10 дней с контрольным обследованием еще через 10 дней¹⁰. В 87% случаев оказалось достаточно одного курса лечения, в 20% случаев потребовалось 2 курса и только в 2% случаев — 3 курса. Авторы пришли к выводу, что при ЦИН в послеоперационном ведении больных обязательно должна проводиться противовирусная терапия, поскольку активность вируса имеет ключевое значение для рецидивирования заболевания.

В другом исследовании терапия Изопринозином (по 1000 мг 3 р/сут в течение 5 дней) за 7—10 дней до проведения криодеструкции очагов ЦИН I позволила повысить эффективность лечения до 88% (по сравнению с 66% при только локальной криодеструкции) (Прилепская В.Н.). При этом активность ВПЧ не выявляли в 66 и 47% случаев соответственно, а рецидивы инфекции развивались в 9 и 28% случаев соответственно. Клинически при очищении от ВПЧ также улучшалась эпителизация шейки матки. В другом исследовании частота рецидивирования ВПЧ-поражения шейки матки после комбинированной терапии у 62 женщин с ЦИН II—III составила 1,6% (Забелев А.В.).

В целом эффективность терапии Изопринозином выше при меньшей степени ЦИН: в одном исследовании при ЦИН I она составила 93%, при ЦИН II — 81% (Потапов В.А.), а в другом исследовании при ЦИН I—II — 15 из 20 (75%) больных после первого курса терапии (Кедрова А.Г.). Также важно отметить, что степень ЦИН обычно пропорциональна длительности заболевания и возрасту больных (например, в амбулаторном исследовании 640 больных, средний возраст при ЦИН II составил 35, а при ЦИН III — 46 лет). Вероятно, это связано с более длительным персистированием ВПЧ, вызывающего более выраженные поражения эпителия слизистой шейки матки (Потапов В.А.).

Следует отметить, что терапия Изопринозином хорошо переносится. Так, в исследовании 54 больных ЦИН и РШМ суммарно было проведено 58 курсов лечения Изопринозином и аллергическая реакция (сыпь) развилась только в одном случае — при втором курсе терапии. Реакция была купирована в течение 3 дней применением антигистаминных препаратов (Кедрова А.Г.). Возможно, связанными с приемом препарата были также признаны 4 случая развития легкого недомогания и тошноты. В исследовании 29 женщин с ЦИН I побочных эффектов при приеме Изопринозина не выявлено (Прилепская В.Н.). В исследовании 55 женщин, получавших препарат по поводу ВПЧ-инфекции вульвы, в 2 случаях отмечены кожные высыпания, легкие и купировавшиеся без лечения (Тау S.K.). Это может быть частично связано с тем, что препарат является производным природного вещества — пурина.

Благодаря двойному — противовирусному и иммуномодулирующему — действию Изопринозин подавляет репликацию различных типов ВПЧ, в т.ч. и высокоонкогенных, что обеспечивает его эффективность при любой клинической и субклинической форме ПВИ (остроконечные кондиломы и ЦИН). При ЦИН препарат оказывается эффективным и безопасным как на ранних стадиях, в т.ч. в качестве монотерапии, так и на поздних — в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии.

¹Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская // РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, Т. 16, № 3, 2007.
²Буданов П.В., Вороной С.В., Асланов А.Г. Принципы лечения папилломавирусной инфекции. Лекция/Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т. 3, № 6, с. 70-75.
³Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study./ Tay S.K. // Int J STD AIDS. 1996 Jul;7(4): 276-80.
⁴Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки /А.В. Забелев, О. К.Долматова, Е.Н. Сивоконева, В.В. Волошин, Т.О. Холодная, С.О. Водопьянов //ФАРМАТЕКА № 3 - 2005.
⁵Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией / В А. Потапов, Т.В. Демченко, Т.Р. Стрельцова, Л.П. Гавриш, Ю.Б. Загурский, M.B. Медведев, ПЛ. Польщиков//РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ № 1 (25) - 2006.
⁶Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта/ И.И. Богатырев.
⁷Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции/ Т.Н. Бебнева //Гинекология — 2007; 9(1):20—24.
⁸Galli M., Lazzarin A., Moroni М., Zanussi С. Immunomodulation. New frontiers and advanced. Plenum press, 1984. — P. 385.
⁹Изопринозин в лечении остроконечных кондилом и генитального герпеса.
¹⁰Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки /А.Г. Кедрова, ЮМ. Подистов, В.В. Кузнецов, В.В. Брюзгин, В.П. Козаченко, С.О. Никогосян.

Напечатано по материалам книги:
Гинекология: Руководство для врачей / Серов В.Н., Кира Е.Ф., Аполихина И.А., Антонова И.Б. и др.; Под ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. - М.: Литтерра, 2008. стр. 500-502