Опубликовано в журнале:
«Детские инфекции»; № 4; 2008; стр. 35-41.

Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей

Л. В. Осидак, В. В. Зарубаев, Е. В. Образцова, Е. С. Эрман, В. П. Дриневский
ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург

В опытах in vitro и in vivo доказаны наличие у иммуномодулятора изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, PC- и парагриппозных вирусов, а также способность защищать животных от летальной гриппозной инфекции. Постмаркетинговыми клиническими наблюдениями над 2503 детьми в возрасте 1 года и старше с ОРВИ в сезон февраль—май 2007 года в 13 городах России силами 121 врача доказано, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в том числе при наличии осложненного преморбидного фона (у часто болеющих, с наличием аллергозов, хронических инфекций ЛОР органов и респираторного тракта и т. д.).

Ключевые слова: изопринозин, противовирусная активность, лечебно-профилактическая эффективность, преморбидный фон, часто болеющие дети

Isoprinosin In Therapy Of Acute Respiratory Viral Infections In Frequently Ill Children

L. V. Osidak, V. V. Zarubaev, E. V. Obraztsova, E. S. Erman, V. P. Drinevsky
Influenza Research Institute RAMS, St. Petersburg

Clinically available immunomodulator Isoprinosin is shown in in vitro experiments to possess moderate anti-viral activity regarding human and avian influenza viruses, respiratory syncitial virus, and human parainfluenza virus. Using animal model of influenza infection Isoprinosin is also shown to protect mice from lethal influenza. Further, post- marketing study was realized by the observation over 2503 children above 1 -year old with diagnosed acute respiratory viral disease (ARVD), by 121 physician during the period Feb-May 2007 in 13 cities of Russia. In this study Isoprinosin was shown to possess reliable efficacy for treatment and prophylaxis of ARVDs, in particular in patients with complicated premorbid history (frequently ill, with allergic reactions, chronic ENT and respiratory infections, etc.).

Key words: Isoprinosin, anti- viral activity, efficacy for treatment and prophylax, premorbid history, frequently ill children

Ежегодная заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) характеризуется стабильно высоким уровнем, составившим в 2007 году 19 630,9 на 100 тыс. населения, а среди детей в возрасте до 17 лет — 66 487,2 на 100 тыс. (выше в 3,38 раза, чем у взрослых) без тенденции к снижению [1 ].

Наиболее подвержены ОРВИ дети, входящие в состав диспансерной группы под дефиницией: часто болеющие дети (ЧБД). На совокупность ОРВИ у них приходится 47,1 —75,0% от всех зарегистрированных заболеваний у детей [2, 3]. Эти дети образуют группу риска по развитию хронических заболеваний носоглотки, бронхов и легких, возникновения вторичной иммуносупрессии [4]. Основными причинами частых ОРВИ, кроме анатомо-физиологических особенностей респираторного тракта, являются транзиторные изменения иммунной системы, в том числе интерферонпродуцирущей активности клеток, о чем свидетельствуют не столько большая частота ОРВИ, сколько постоянная тенденция к пролонгации заболевания [5— 7].

Перспективным направлением в поиске лекарственных средств, повышающих резистентность организма, является разработка иммуномодуляторов с противовирусной активностью, среди которых существенный интерес представляет изопринозин (инозин пранобекс), производства «Тева Фармацевтические предприятия Лтд» (Израиль); разрешенный для применения на территории РФ, в том числе и в педиатрической практике (Регистрационное удостоверение П № 15167/01 от 10.05.2007, выданное Федеральной Службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, модулирует иммунный ответ по клеточному типу, стимулирует продукцию антител и образование цитокинов, повышает функциональную активность макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и NK-клеток [8]. Изменяя стереохимическую структуру рибосом, препарат подавляет синтез вирусных белков, тем самым тормозит репликацию ДНК- и РНК-содержащих вирусов, а также блокирует их репродукцию путем повреждения генетического аппарата.

Целью настоящего исследования было изучение противовирусной и лечебной активности изопринозина в опытах in vitro и in vivo, а также проведение статистического мониторинга леебной эффективности препарата при ОРВИ у ЧБД в условиях обычной медицинской практики.

Материалы и методы исследования

В работе использовался препарат изопринозин в таблетках по 500 мг.

Противовирусные свойства и цитотоксичность изопринозина были изучены на клеточных культурах и животных (белые беспородные мыши-самки массой 14—16 г) в отношении эпидемически актуальных вирусов: гриппа человека (A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/Aichi/2/68 (H3N2), B/Victoria /35/72 или B/Lee/40) и вируса гриппа птиц (A/Mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2)), а также респираторно-синцитиального (штамм Long), парагриппозного 3 типа и адено-5 типа вирусов человека. Противовирусную активность оценивали по снижению титров вирусов на фоне введения препарата при сравнении с титрами вирусов в контроле.

Животным изопринозин вводили перорально по лечебной схеме в дозах 170 и 500 мг/кг массы в 0,2 мл физиологического фосфатного буфера через 24, 48, 72, 96 и 120 часов после интраназального заражения экспериментальной гриппозной инфекцией, обусловленной вирусами A/Aichi/2/68 (H3N2), A/Mallard/Pennsylvania/ 10218/84 (H5N2) и B/Lee/40. В качестве плацебо использовали этот же буфер, референс-препаратом служил ремантадин, а отрицательным контролем — интактные животные. На 3 сутки после инфицирования по 5 животных из каждой группы вскрывали и определяли в их легочной ткани инфекционную активность вируса гриппа. Ежедневно в течение 14 дней фиксировали смертность мышей, определяли процент смертности (отношение числа павших к общему числу зараженных), индекс защиты (отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе) и среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ).

Оценка результатов постмаркетингового клинического исследования эффективности включения изопринозина в терапию ОРВИ у детей, инициированного группой компаний TEVA в рамках программы «Здоровый ребенок», осуществлялась путем обработки карт наблюдения за характером течения заболевания у 2503 пациентов, получавших или не получавших (контрольная группа) данный препарат в сезон февраль — май 2007 года. Изучение эффективности изопринозина проводилось силами 121 врача в 13 городах России, в том числе: в Москве, Нижнем Новгороде, Санкт-Петербурге, Барнауле, Ростове-на-Дону, Новосибирске, Волгограде, Самаре, Дзержинске, Воронеже, Перми, Ярославле, Бердске.

Результаты и их обсуждение

Выявлено, что изопринозин не проявлял достоверной цитотоксичности в клеточных культурах ни в одной из исследованных концентраций (8—1ООО мкг/мл) и обладал умеренной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, PC- и парагриппозного, и менее выраженной — по отношению к аденовирусу, что согласуется с данными других исследователей [9].

Применение изопринозина по лечебной схеме при экспериментальной гриппозной инфекции способствовало статистически значимому снижению смертности животных (табл.1, рис. 1).

Таблица 1.

Влияние изопринозина на течение экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей

Препарат		Показатели гриппозной инфекции при использовании вируса
		A/Aichi/2/68 (H3N2)			A/Mallard/Pennsylvania/ 10218/84 (H5N2)			B/Lee/40
		СПЖ, сут.	Смертность,%	Индекс защиты, %	СПЖ, сут.	Смертность,%	Индекс защиты, %	СПЖ, сут.	Смертность,%	Индекс защиты, %
Изопринозин (лечебная схема)	500 мг/кг	12,7 ± 0,67*	40,0	46,7	12,2 ±0,66*	50,0	34,2	11,7 ±0,32*	55,0	30,5
	170 мг/кг	11,7 ±0,65	60,9	18,8	12,0 ±0,65	61,9	18,5	11,3 ±0,66	65,2	17,6
Контроль вируса		10,8 ± 0,69	75,0	-	10,0±0,59	76,0	-	10,1 ±0,56	79,2	-
Ремантадин		14,1 ±0,49*	14,3*	81,0	13,8 ±0,55*	20,0	73,7	10,8 ±0,73	66,7	15,8

СПЖ — средняя продолжительность жизни; * — различия показателей статистически значимы по отношению к контролю

Рисунок 1. Динамика смертности животных при гриппозной пневмонии, вызванной различными вирусами гриппа, в условиях применения изопринозина. Инфицирующая доза — 1 LD50

Имело место также уменьшение содержания вируса в том числе и гриппа В, в легочной ткани, чего не наблюдали на фоне ремантадина, что было расценено как несомненное достоинство препарата (табл. 2).

Таблица 2.

Противовирусная активность изопринозина в отношении вирусов гриппа по результатам титрования вируса в легких животных

Препарат	Титр вируса в легочной ткани на 3 сутки после заражения
	A/Aichi/2/68	A/Mallard/Pennsylvania/10218/84	B/Lee/40
Изопринозин 500 мг/кг лечебная схема	5,7 ±0,27*	6,0 ±0,01*	2,2 ±0,14*
Изопринозин 170 мг/кг лечебная схема	6,3 ± 0,27	6,3 ± 0,27	3,0 ± 0,24
Ремантадин	3,7 ±0,27*	4,5 ±0,24	3,2 ±0,36
Контроль без препаратов	7,0 ±0,24	7,2±0,14	3,8 ±0,27

* — отличия от показателей в контроле статистически значимы при р< 0,01

Следует отметить, что эффект препарата был дозозависимым, статистически значимые различия между показателями в опытной и контрольной группах животных были более четкими при использовании изопринозина в более высокой дозе (500 мг/кг массы мышей).

Из наблюдавшихся 2311 детей, получавших в составе комплексной терапии изопринозин, преобладали дети школьного возраста (в контрольной группе — дошкольники). Мальчиков было примерно столько же, сколько и девочек.

Каждый второй ребенок в сравниваемых группах болел более 5 раз в течение года, предшествовавшего наблюдению, что свидетельствовало о сниженном иммунном статусе как в группе детей, получавших изопринозин, так и в контрольной группе (табл. 3).

Таблица 3.

Заболеваемость ОРВИ детей в течение одного года, предшествовавшего наблюдению

Группы детей	Число детей	Частота эпизодов ОРИ в течение одного года до начала наблюдений (абс./%)
		1-4	5-6	≥ 7	Всего
Изопринозин	2311	1276/55,2	534/23,1	456/19,7	2266/98,05
Контроль	192	95/49,48	18/9,37	26/13,54	139/72,4

У большинства наблюдавшихся детей (63,6%) имел место осложненный преморбидный фон, в основном, в виде рецидивирующих инфекций ЛОР-органов или органов дыхания, а также другой патологии, вызывающей дисбаланс иммунного статуса пациентов (хронические инфекции, проявления дермато- или респираторного аллергозов, бронхиальная астма (БА) и т. д. (табл. 4).

Таблица 4.

Сопутствующая патология у детей с ОРВИ, получавших изопринозин

Преморбидный фон		Частота фоновой патологии у детей (абс./%)
		Изопринозин, n=2311	Контроль, n= 192
Рецидивирующие инфекции	ЛОР органов	1354/58,59*	20/ 10,42
	дыхательных путей	598/25,87*	6/3,13
Другая патология	ЧБД, ИДС	381/16,49*	59/30,73
	Хронические нерецидивирующие инфекции	92/3,98*	0
	БА	48/2,08*	1/0,52
	аллергозы	32/1,38	4/2,08
	ЛОР патология	61/2,64*	1/0,52
	Всего	536/23,19*	65/33,85
Всего с осложненным фоном		1470/63,6*	80/41,67
Всего с неосложненным фоном		841/36,39*	112/58,33

ЧБД — часто болеющие дети; ИДС — иммунодефицитное состояние; БА — бронхиальная астма; * — различия показателей в сравниваемых группах статистически значимы

В ряде случаев у одного и того же ребенка наблюдались несколько нозологических форм, что являлось показателем необходимости включения в терапию иммуно-корригирующих препаратов. Подобная закономерность была обнаружена и у детей группы контроля, кроме частоты рецидивирующих процессов в носоглотке и респираторном тракте.

У большинства детей, независимо от возраста, клинически был поставлен диагноз ОРВИ (табл. 5). Грипп у больных, получавших изопринозин, был зарегистрирован в 13,0%, у пациентов контрольной группы — в 7,3% случая. Доминировали проявления назофарингита на фоне тех или иных симптомов интоксикации (лихорадочная реакция, головная боль или миалгия, адинамия, вялость, недомогание, снижение аппетита). У каждого третьего ребенка, преимущественно у получавших изопринозин, было выявлено поражение гортани или трахеи, а вовлечение в процесс бронхов наблюдалось достоверно чаще у пациентов контрольной группы. В 13,0—8,9% случаев развивались поражения ЛОР-органов (в основном синуситы, отиты или их сочетания).

Таблица 5.

Диагноз заболевания (основной, нозологический и осложнения) у наблюдавшихся детей.

Диагноз		Частота признака у детей разного возраста (абс./%)
		1 —2 года		3—6 лет		7-18 лет		Всего
		И, n =379	К, n=57	И, n=850	К, n=97	И, n= 1082	К, n=38	И, n = 2311	К, n= 192
Основной	грипп	26/6,86	0	69/8,11	4/4,12	201/18,57	10/26,32	290/12,55	14/7,29
	ОРВИ	353/93,14	57/100,0	787/91,89	93/95,88	881/81,43	28/73,68	2021/87,45	178/92,7
Нозологический	назофарингит	211/55,7*	41/71,93	496/58,35*	75/77,32	743/68,67	20/52,63	1450/62,74*	136/70,83
	ларинго/трахеит	105/27,7*	0	198/23,66*	8/8,25	224/20,68*	4/10,53	527/22,8*	12/6,25
	ОРЗ + бронхит	63/16,62*	16/28,07	93/10,85	14/14,43	115/11,13*	14/36,84	271/11,72*	44/22,92
ЛОР-осложнения	синусит	21/5,5*	0	42/4,94	2/2,06	111/10,26	4/10,53	174/7,53*	6/3,13
	отит	29/7,65	3/5,3	45/5,29	6/6,19	12/1.1	2/5,26	86/3,72	11/5,73
	отит + синусит	6/1,58*	0	21/2,47*	0	8/0,74*	0	35/1,51*	0
	ангина	2/0,53*	0	0	0	0	0	2/0,9*	0
	стоматит	2/0,53*	0	1/0,12*	0	0	0	3/0,13*	0
	Всего	61/16,1*	3/5,3	109/12,8	8/8,25	131/12,1	6/15,79	301/13,0	17/8,9

И — изопринозин, К — контроль; n— число детей в группе;* — различия показателей в сравниваемых группах статистически значимы

Сравнительный анализ показал, что применение изопринозина у детей всех возрастных групп, независимо от фона, способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания, в том числе: лихорадочной реакции, интоксикации, катаральных явлений в носоглотке (рис. 2).

Рисунок 2. Продолжительность клинических симптомов ОРИ у детей различного возраста при изучении лечебной эффективности Изопринозина

В целом, на фоне изопринозина имело место сокращение общей продолжительности заболевания, в том числе и у лиц с осложненным преморбидным фоном (табл. 6). У большинства детей, получавших изопринозин, независимо от преморбидного фона, продолжительность ОРВИ не превышала 6—8 дней (63,72 и 70,14% соответственно) в сравнении с детьми контрольной группы (25,0 и 4,2% соответственно). Следует отметить, что продолжительность заболевания ≤ 5 дней наблюдалась только у детей основной группы. В период диспансерного наблюдения за детьми (4 месяца) изучалась возможность применения изопринозина не только с лечебной, но и с профилактической (оздоровительной) целью путем назначения нескольких курсов препарата, причем среди получавших его были преимущественно дети дошкольного возраста (65,6 против 34,4% школьников). Школьникам назначался в основном курс изопринозина.

Таблица 6.

Частота общей продолжительности ОРВИ у различных групп детей при оценке эффективности изопринозина

Препарат	Наблюдаемые группы		Число детей	Частота общей продолжительности ОРВИ в днях (абс./%)
				≤5	6-8	9-12	13-15	≥16
Изопринозин	ОРВИ, грипп	А	841	168/19,97*	368/43,75*	103/12,25*	20/2,38*	4/0,48*
		Б	1470	317/21,56*	714/48,57*	269/18,3*	74/5,04*	13/0,88
	Бронхит		271	23/8,48*	73/26,94*	102/37,64	56/20,66*	5/1,85
Контроль	ОРВИ, грипп	А	100	0	25/25,0	71/71,0	4/4,0	0
		Б	48	0	2/4,2	31/64,6	13/27,1	2/4,2
	Бронхит		44	0	1/2,3	19/43,2	20/45,5	4/9,1

* — как в табл. 5

Если заболеваемость ОРВИ в течение предшествующего года, в том числе и за 4 месяца до применения препарата, среди детей получавших 1 и 2—3 курса препарата, практически была неотличимой, то частота в динамике наблюдения зависела от числа проведенных курсов (табл. 7). Так, среди детей, получивших 1 или 2 курса препарата, ни разу не заболело около 80,0% детей, а среди получивших 3 курса — таких было 90,9% т. е. применение изопринозина способствовало достоверному снижению заболеваемости по крайней мере еще в течение 4 месяцев даже после одного курса приема препарата, но увеличение числа курсов до 3 статистически значимо уменьшало частоту возникновения ОРВИ.

Таблица 7.

Профилактическая эффективность изопринозина у ЧБД

Число курсов	Число детей, n	Число случаев ОРВИ (М ± m)
		за предшествующие		за период наблюдения (4 месяца)
		1 год	4 мес.	Неболело (абс./%)	Число случаев ОРВИ
					1-2	≥3	М± m
1	823	4,94 ± 0,13	1,65 ± 0,04	667/81,0	132/16,1	24/2,9	0,3±0,03*
2	109	5,44 ± 0,46	1,81 ±0,15	91/83,5	103/15,6	1/0,9	0,23 ± 0,06*
3	22	5,3 ± 0,2	1,8 ± 0,07	20/90,9	2/9,1	0	0,09 ±0,004*•

* — различия показателей статистически значимы по отношению к частоте ОРВИ за 4 месяца до применения изопринозина; • — по отношению к частоте ОРВИ среди получивших 1 курс препарата

У преобладающего большинства детей и их родителей какие-либо жалобы на негативные реакции, связанные с препаратом, отсутствовали (табл. 8). Частота выявленных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на введение изопринозина была невелика и не сопровождалась его отменой.

Таблица 8.

Частота развития НЯ у детей, получавших изопринозин

НЯ	Частота развития НЯ (абс/%)
	Изопринозин, n= 2311	Контроль, n= 192
Тошнота	75/3,25	Нет данных
Боль в эпигастрии	25/1,08
Сухость кожи	17/0,74
Повышение AJIT	1/0,04
Алл. реакции	3/0,13
Сонливость	1/0,04

НЯ — нежелательные явления

Сравнительный анализ клинической эффективности применения изопринозина и комплекса препарата с другими иммуномодуляторами (рекомбинантный α-2 интерферон в различных вариантах, индукторы интерферона — амиксин, циклоферон, иммунал, бактериальные лизаты — имудон, ликопид и др.) показал отсутствие необходимости в использовании этих сочетаний (табл. 9).

Таблица 9.

Сравнительный анализ эффективности изопринозина и его сочетания с другими иммунокорректорами у детей с ОРВИ

Препарат	Число детей, n	Продолжительность симптомов у детей при ОРВИ (в днях), M±m				НЯ
		Лихорадочная реакция	Интоксикация	Катаральные явления в носоглотке	Продолжительность заболевания
изопринозин	1824	2,56 ± 0,03	3,06 ± 0,07	5,57 ± 0,07	7,31 ±0,07	80/4,4
изопринозин + иммунотерапия	216	3,05±0,17*	4,12 ± 0,19*	6,29 ±0,21*	8,98±0,19*	31/14,4*

*различия показателей статистически значимы по отношению к сравниваемой группе

Продолжительность всех симптомов ОРВИ при включении в терапию только одного изопринозина была достоверно меньшей, чем при его сочетании с другими иммунокорректорами. При этом число НЯ у детей сравниваемой группы было достоверно более частым, чем на фоне одного изопринозина.

Выводы
1. В опытах in vitro и in vivo доказано наличие у изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, РС-, и парагриппозных вирусов, показана способность препарата оказывать защитное действие на животной модели в отношении летальной гриппозной инфекции.
2. Изопринозин обладает достоверной лечебной эффективностью при ОРВИ у детей старше одного года жизни с любыми фоновыми заболеваниями, способствуя статистически значимому сокращению продолжительности симптомов ОРВИ (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных явлений в носоглотке) и, соответственно, заболевания в целом.
3. При включении изопринозина в комплексную терапию ОРВИ у детей не требуется дополнительного использования иных средств иммуннокоррекции.
4. У детей с нарушенным преморбидным фоном изопринозин может назначаться не только с лечебной, но и с профилактической (оздоровительной) целью, что способствует статистически значимому снижению у них заболеваемости ОРВИ.
5. Развитие нежелательных явлений (НЯ) в ответ на применение изопринозина было нечастым и не сопровождалось отменой препарата.

Литература:
1. Инфекционная заболеваемость за январь-декабрь 2007 г. в Российской Федерации / Детские инфекции. — 2008. — Т. 7, № 1. - С. 3.
2. Альбицкий В. Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления/ В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов. — Саратов, 1986. - С. 89.
3. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей / Л. С. Балева и др. — М.: Медицинская технология, 2006. - 46 с.
4. Таточенко В. К. Практическая пульмонология детского возраста. - Москва, 2001. - 268 с.
5. Ярцев М. Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей / М. Н. Ярцев, К. П. Яковлева // Иммунология. - 2005. - № 1. - С. 36-43.
6. Образцова Е. В. Препараты интерферона и его индукторов в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — СПб, 2007.
7. Часто болеющие дети: мифы и реальность / Н. В. Зиновьева и др. // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2005. — № 1.- С. 26-30.
8. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex / M. Golebiowska-Wawrzyniak et al. // Pol. Merkuri-usc. Lek. - 2005. - V. 19. - P. 379-382.
9. The anti-influenza effect of rimantadine and isoprinosine when used in combination in mice / S. Pancheva, G. Gegova, V. Maksimova, N. Manolova // Acta Microbiol. Bulg. - 1990. - P. 26-29.