Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; № 1; 2010; стр. 32-36.

Папилломавирусная инфекция кожи и слизистых оболочек

Т.А. Белоусова, М.В. Горячкина
ГОУ ВПО ММА им. ИМ. Сеченова, Москва

Статья посвящена папилломавирусной инфекции (ПВИ) - одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем. Представлены сведения о биологии вируса, путях заражения, патогенезе, клинических проявлениях инфекции. Рассматриваются различные клинические формы заболевания: манифестные - остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки), субклинические (интраэпителиальная неоплазия) и латентные. Обсуждаются подходы к лечению лечения ПВИ, включающие деструктивные (физические, химические), хирургические, иммунологические и комбинированные методы. Приводятся доказательства эффективности применения препарата Изопринозина - иммуномодулятора с противовирусной активностью при различных формах ПВИ, изученного в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, остроконечные кондиломы, деструктивные методы лечения, иммунокорригирующая терапия, Изопринозин

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) относится к наиболее распространенным инфекциям, передаваемым половым путем. В США ежегодно выявляют около 5 млн новых случаев этого заболевания. По данным зарубежных исследований, практически каждый человек, живущий половой жизнью, инфицирован вирусом папилломы человека (ВПЧ). Заражение ВПЧ может произойти даже при однократном половом контакте вследствие высокой контагиозности вируса. Более половины женщин и мужчин приобретают эту инфекцию в течение первых двух лет сексуально активной жизни. Риск заражения значительно возрастает при наличии многочисленных половых партнеров и раннем начале половой жизни. По данным отечественных исследований, разные формы ПВИ гениталий встречаются у 44,3 % пациенток, обращающихся в гинекологические учреждения по различным причинам. По данным биопсий шейки матки, субклинические формы инфекции выявляются у 8,1 % женщин.

Этиопатогенез папилломавирусной инфекции

ВПЧ относится к безоболочечным вирусам, содержит двухцепочечную ДНК, имеет икосаэдрическую форму. Он является строго эпителиотропным, т. к. вначале поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортани, ротовой полости, глаз и др.), а его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки. Происходит клональная экспансия инфицированных ВПЧ-клеток базального слоя с их трансформацией и последующей малигнизацией. Этот процесс контролируют гены ВПЧ, кодирующие ранние белки Е6 и Е7. Морфологически при этом наблюдаются деформация слоев эпидермиса, общее утолщение кожи и слизистых оболочек. В стадии развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых оболочек, на поверхности которых происходит активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [1, 15].

В настоящее время идентифицировано 120 типов ВПЧ. Выделяют папилломавирусы кожи и слизистых оболочек; кроме того, ВПЧ делят по степени канцерогенного потенциала на вирусы низкой (6-й, 11, 42, 43, 44-й типы ВПЧ), средней (31-й, 33, 35, 51, 52, 58-й типы ВПЧ) и высокой (16-й, 18, 45, 56-й типы ВПЧ) степеней риска.

Типы ВПЧ "высокого риска", особенно 16-й, 18, 31 и 45-й, ассоциируются с дисплазией шейки матки, а также с раком шейки матки, заднего прохода, вульвы и полового члена. Типы ВПЧ "низкого риска", прежде всего 6-й и 11-й, вызывают развитие остроконечных кондилом. Пациенты с остроконечными кондиломами могут быть одновременно инфицированы вирусами нескольких типов. Определение типа ВПЧ помогает оценить риск малигнизации [2].

Сексуальные контакты — основной путь заражения ВПЧ. Аутоинокуляция, контактнобытовой путь передачи инфекции допускаются, но изучены мало. Заражению способствуют микротравмы кожи и слизистых оболочек. Возможен вертикальный способ заражения, т. е. вирус может передаться новорожденному во время прохождения по родовым путям и послужить причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза.

Клинические проявления ПВИ

В большинстве случаев инфекция ВПЧ протекает бессимптомно. Наиболее известными практическим врачам проявлениями этой инфекции являются остроконечные кондиломы, которые возникают в среднем через 1—3 месяца после заражения. С момента инфицирования и до развития предраковых заболеваний или рака in situ обычно проходит от 5 до 30 лет и очень редко - менее года. У 40 % больных отмечены субклинические, малосимптомные проявления заболевания в виде мелких плоских бородавок.

При латентном варианте течения инфекции клинические симптомы отсутствуют, а инфицированность верифицируется на основании положительных результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР). Инфицированность папилломавирусом превалирует в группе молодых женщин 15-25 лет и уменьшается с возрастом [3, 5]. Вместе с тем отмечено, что у подростков и молодых женщин происходят более быстрое самопроизвольное очищение (элиминация) от ВПЧ и регресс имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. Подсчитано, что среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев, у женщин 18-25 лет очищение от ВПЧ в 50 % случаев происходит в течение 1,5-2,0 лет. Этот процесс во многом зависит от наличия сопутствующих воспалительных процессов и успешности их лечения. Инфицирование подтипами ВПЧ "высокого риска" и пожилой возраст являются факторами риска персистирования кондилом [20].

Манифестация инфекции ВПЧ наиболее часто сопровождается появлением остроконечных кондилом (аногенитальных бородавок). Они возникают, как правило, на коже и слизистых оболочках половых органов или в анальной области в местах трения и травматизации при половом акте. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, кондиломы могут возникнуть на губах, языке, небе. Чаще высыпания представлены узелковыми образованиями, сгруппированными по 5-15 элементов, иногда сливающимися в бляшки; реже высыпания бывают единичными. Слияние в крупные бляшки происходит при иммуносупрессии, соматических заболеваниях, метаболических нарушениях, интоксикациях. У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекцией, на фоне иммуносупрессивной терапии), при беременности развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна. Эта предраковая инвазивная и деструктирующая опухоль ассоциируется с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Кондиломы могут быть плоской, конической или напоминающей цветную капусту форм. Цвет образований варьируется от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже - красновато-коричневого.

Клинически выделяют четыре типа остроконечных кондилом:

Типичные. Обычно поражают влажные участки слизистых оболочек и кожи, такие как преддверие влагалища, задний проход, внутренний листок крайней плоти. Высыпания нередко напоминают цветную капусту.

Гиперкератотические. Поверхность таких кондилом покрыта роговыми наслоениями. Чаще всего они располагаются на участках кожи с ороговевающим эпителием (наружном листке крайней плоти, теле полового члена, мошонке, больших половых губах.

Папулезные. Их отличие от гиперкератотических состоит в том, что они лишены роговых наслоений и имеют гладкую поверхность.

Плоские. Проявляются в виде пятен, которые почти не возвышаются над поверхностью кожи, их сложно заметить невооруженным глазом. У 25 % женщин этот тип кондилом локализуется на шейке матки и во влагалище. В подавляющем большинстве случаев они являются проявлением цервикальной или вагинальной интраэпителиальной неоплазии, впоследствии трансформирующейся в рак шейки матки.

Остроконечные кондиломы обычно бессимптомны и часто случайно выявляются самим больным или врачом при осмотре. Однако крупные или травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым. При локализации кондилом в уретре могут развиться признаки вялотекущего уретрита, кондиломы могут вызвать раздвоение струи мочи или даже обструкцию уретрального отверстия [3].

Диагностика и принципы лечения

Для диагностики ВПЧ-инфекции помимо клинического осмотра проводят лабораторные методы исследования: цитологические, гистологические, а также молекулярно-генетические, получившие в последнее время широкое распространение. ПЦР является более чувствительным методом диагностики, чем цитологическое исследование, и способна выявить субклинические и латентные формы заболевания. Метод имеет не только важную диагностическую ценность, но и прогностическое значение, т. к. позволяет идентифицировать отдельные типы ВПЧ [2].

Лечение ВПЧ-инфекции направлено на устранение ее клинических проявлений - остроконечных кондилом.

Для этого применяют различные методы наружной терапии:

Деструктивные физические воздействия: хирургическое иссечение, электрохирургические методы, крио- и лазеродеструкцию.

Деструктивные химические воздействия: прижигание крепкими неорганическими кислотами (азотной, трихлоркусусной, Солкодермом).

Цитотоксические препараты: Подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил (фторурацил).

Эффективность этих методов лечения составляет от 30 до 70 %. Активность ВПЧ зависит прежде всего от иммунного статуса и реакции организма на инфекцию. Для повышения эффективности терапии в лечебный комплекс необходимо включать противовирусные препараты и иммуномодуляторы для стимуляции иммунного ответа пациента [4, 16].

Показано, что иммунный ответ хозяина имеет большое значение в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет играет основную роль как в персистенции, так и в спонтанном регрессе кондилом, который может наступить через 6-8 месяцев. Это подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов и ВИЧ-инфицированных. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных кондиломами проявляется снижением количества клеток Лангерганса в очагах поражения и большом числе CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [1].

Изопринозин в лечении ПВИ

На российском аптечном рынке представлено множество препаратов — активаторов иммунитета. Одним из наиболее клинически апробированных является Изопринозин (инозин пранобекс) — синтетический иммуномодулятор. Инозин пранобекс единственный зарегистрированный в России препарат для лечения бородавок и папилом, который входит в Европейское руководство по лечению дерматологических болезней под редакцией Кацамбаса А.Д. и Лотти Т.М. Препарат был получен в 1969 г. в США и позже запатентован в 62 странах. Химический состав препарата включает инозин и диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата, которые находятся в соотношении 1 : 3. Иммуномодулирующее действие Изопринозина обусловлено в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов.

Иммуномодулирующее действие Изопринозина заключается в усилении пролиферации и стимулировании функций Т-лимфоцитов: Т-хелперов, естественных клеток-киллеров; увеличении продукции интерлейкинов и нормализации продукции интерферона. Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Иммуномодулирующие потенции Изопринозина более активно проявляются в стимулировании клеточного, чем гуморального, иммунитета. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям.

Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтвержденным in vivo и in vitro) действием. Противовирусное действие Изопринозина заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через час после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 минут) связан в выведением инозина и проходит с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата равен 3—5 часам, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием [5, 6].

Благодаря своему комплексному действию Изопринозин более 35 лет успешно применяется при лечении различных, в т. ч. трудно поддающихся терапии, инфекционных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. Основными показаниями к применению препарата в дерматовенерологии служат вирусные дерматозы: ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай. Многочисленные исследования подтвердили высокую клиническую эффективность Изопринозина в лечении персистирующих герпес-вирусных инфекций. Антивирусная активность препарата проявляется не только в области клинических проявлений (везикулы, эрозии), но и в нервных ганглиях. Поэтому он оказывает свое лечебное действие как в фазе обострения герпетической инфекции, так и в межрецидивный период. Препарат можно назначать в поддерживающей дозе на период до 6 месяцев [7, 14, 18].

Описан положительный опыт применения Изопринозина в косметологической практике при обширных дермабразиях в целях профилактики рецидива герпеса. Препарат назначали за 4—5 дней до операции в дозе 1000 мг 3 раза в сутки, а затем в течение 10 дней по 500 мг 2 раза в сутки до полной эпителизации раневой поверхности. В случае возникновения рецидива герпеса дополнительно назначали синтетические нуклеозиды (ацикловир, валацикловирс, фамцикловир). На фоне такой терапии длительность рецидива значительно сокращалась, а дефектов или гиперпигментаций кожи в области локализации герпеса не наблюдалось [11, 13]. Имеются сообщения об успешном применении Изопринозина при лечении контагиозного моллюска, бородавок, на ранних доклинических стадиях проявления ВИЧ-инфекции [6, 8, 9].

Проведенные исследования показали, что применение инозиплекса в комплексе с деструктивными методами у пациентов с остроконечными кондиломами способствует более активному их разрешению и уменьшает частоту рецидивов, что объясняется активным иммунокорригирующим и противовирусным действиями препарата во всех зонах инвазии ВПЧ в коже [10, 17]. Препарат применяли по 1000 мг три раза в сутки в течение 28 дней.

В настоящее время несомненной представляется ведущая роль ВПЧ в генезе рака шейки матки. ВПЧ также может инициировать и поддерживать хронические воспалительные процессы в нижних отделах гениталий, поскольку при ВПЧ-индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки к заражению различными вирусными, бактериальными, протозойными, грибковыми и другими инфекциями. Показано, что одновременное инфицирование ВПЧ и вирусом простого герпеса II типа в два раза повышает риск развития плоскоклеточного рака шейки матки [19]. Имеются данные об успешном применении Изопринозина в лечении ПВИ шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии и даже преинвазивного рака шейки матки.

Клинические результаты применения Изопринозина в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН у больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки продемонстрировали его высокую активность в отношении ВПЧ. Применение Изопринозина до операции (1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) сопровождалось значительным снижением активности вирусов ВПЧ 16-го и 18-го типов, определяемых при ПЦР-диагностике. Уже после первого курса лечения тест на вирус был отрицательным у 77,8 % больных, 20 % больных потребовалось два курса лечения с 10-дневным интервалом и у 2 % пациентов в связи с обнаружением ВПЧ после двух курсов лечения был проведен 3-й курс. Больные хорошо переносили препарат, резистентности к Изопринозину выявлено не было. Только у 1,7 % больных во время второго курса лечения отмечена аллергическая реакция в виде сыпи, которая купировалась в течение 3 дней при отмене Изопринозина и назначении антигистаминных средств. Других побочных эффектов при приеме препарата отмечено не было. На основании полученных результатов рекомендовано обязательное проведение противовирусного лечения после оперативного вмешательства, т. к. персистенция вируса является ключевым фактором для возникновения рецидива заболевания [12].

В поликлиническом отделении Центра охраны здоровья матери и ребенка была изучена эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, Изопринозин и абляция) 64 больных с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ на фоне хронического цервицита. Все пациентки были разделены на основную группу, в которой применяли комбинированное лечение с Изопринозином и этиотропным средством, и контрольную группу, где после курса этиологического лечения проводили только локальную монодеструкцию очагов плоскоклеточного интраэпителиального поражения. Изопринозин назначали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки на протяжении 5 дней за 7-10 дней до деструкции очагов. Анализ результатов проведенного лечения и последующее наблюдение за пациентками показали, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина была выше и составила 87,5 %, а при монодеструкции - 65,6 %. Рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения было выявлено лишь у 9,4 % женщин, принимавших Изопринозин, а в контрольной группе - у 28,1 % пациенток. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧ-инфекции. Кроме того, на фоне комплексного лечения через 6 месяцев чаще наблюдалась элиминация ВПЧ (65,6 и 46,9 % соответственно) и более качественная эпителизация. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации ПВЧ, т. к. позволяет воздействовать не только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация, но и на резервуары ВПЧ в эпителии, находящиеся в латентном состоянии. Поэтому включение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин в курс лечения больных хроническим цервицитом и ПВИ является обоснованным и перспективным [5].

Заключение

ПВИ вследствие ее широкой распространенности и отсутствия надежных методов лечения на сегодняшний день является актуальной проблемой в клинической практике. Терапевтическая стратегия при этом заболевании должна быть направлена не только на удаление локальных очагов инфекции — остроконечных кондилом, но и на воздействие на субклинические и латентные формы ВПЧ-инфекции. При этом большое значение в предотвращении рецидива и процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. Поэтому в терапевтический комплекс необходимо включать препараты с противовирусным и иммуномодулирующим действиями для активации иммунной системы организма и подавления вирусной активности. Изопринозин является одним из наиболее изученных и эффективных иммунных препаратов с противовирусным действием. Более 35 лет его с успехом применяют в широкой клинической практике для лечения ПВИ и других вирус-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Хорошая переносимость препарата, минимум побочных эффектов, возможность применять его в индивидуальной дозировке и в комбинации с другими методами лечения позволяют использовать его в лечении ВПЧ как у детей, так и у взрослых.

ЛИТЕРАТУРА
1. Молочков И.А., Киселев В.И., Рудых И.В. и др. Папилломавирусная инфекция - клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М, 2005. 31 с.
2. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Л., Осадчев В.Б. Папилломавирусная и герпетическая инфекции в акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие. М, 2009. 46 с.
3. Хантер Хандсфилд. Заболевания, передающиеся половым путем. М.: Бином, 2004. С. 126-42.
4. Разнатовский К.И., Котрехова Л.П. Современные методы лечения остроконечных кондилом // Лечащий врач. 2007. № 9. C. 24-26.
5. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина // Consilium Medicum. 2006. Т. 8. № 1. C. 14-18.
6. Земсков В.М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов. Успехи современной биологии. 1989. Т. 107. С. 69-78.
7. Изопринозин в лечении остроконечных кондилом и генитального герпеса. Материалы фирмы "Biogal-Teva"// Провизор. 1999. № 6. C 2-5.
8. Макмиллан А. Лечение сложных случаев аногенитальных бородавок. ИППП 2000. № 3. C. 28-31.
9. Иванов О.Л., Белоусова Т.А. Изоприназин в терапии вирус-ассоциированных дерматозов у детей / Тезисные доклады VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2000. 298 с.
10. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Лечащий врач 2001. № 4. C. 1-11.
11. Гейниц А.В., Данилин Н.А., Доронин В.А. Лазерная дермабразия при лечении дефектов кожи в амбулаторных условиях // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2003. № 1. C. 27-31.
12. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. Т. 7. № 3. C. 170-73.
13. Халдина М.В., Черкасова М.В. Проблема простого герпеса и дерматопигментирование // Эстетическая медицина. 2005. Т. 4. № 2. С. 163-66.
14. Симовьянц Э.Н., Бовтало Л.Ф., Денисенко В.Б. и др. Герпесвирусные инфекции: проблемы и решение / Тезисные доклады IV Когресса детских инфекционистов. М., 2005. C. 79-80.
15. Allen Al, Siegfried EC. What is new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr 2000;12(4):365-69.
16. Concalves MA, Donadi EA. Immune cellular response to HPV current concepts. Braz J Infect Dis 2004;8:1-9.
17. Tay SK. Efficacy of Inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study Int J STD AIDS 1996; 7(4):276-80.
18. Byrne MA, et al. Suppresson of recurrent genital herpes by inosine pranobex: effects of episodic and continuous trertment. Current Therapeutic Research 1988;43(4):35-38.
19 ssomano F, Reis A, Camargo M, et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J Rev Paul Med 2000;118(4):109-15.
20. Cuschieri KC, Home AW, Szarewski A. Public awareness of human papillomavirus. J Med Screen. 2006;13(4):201-7.