Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; № 1; 2008; стр. 71-76.

Изучение эффективности и безопасности иммунокоррегирующей терапии Изопринозином у детей с осложненным течением аллергических заболеваний

М.М. Абелевич, Е.Л. Иванова, Е.Ф. Лукушкина
Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород

Использование препарата изопринозин (Инозин пранобекс) в комплексном лечении детей с осложненным течением аллергических заболеваний способствовало снижению частоты их рецидивирования, препятствовало развитию инфекционных осложнений. Назначение изопринозина в период реконвалестенции заболевания сопровождалось не только положительной клинической динамикой, но и улучшением показателей иммунограммы. Ни у кого из пациентов не было отмечено нежелательных реакций, что свидетельствует о безопасности препарата.

Введение

В отечественной медицине широкое практическое применение получила идея о выделении диспансерной группы детей дошкольного и школьного возраста с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей более 4—6 раз в году под дефиницией "часто болеющие дети" (ЧБД) [1]. В то же время, по данным ВОЗ, частота острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) до 8 раз в году у детей, посещающих детские учреждения, является нормой [2, 16]. Основными причинами частых ОРВИ у детей раннего возраста кроме анатомо-физиологических особенностей респираторного тракта являются возрастные транзиторные изменения иммунной системы [5, 6]. Как показывают результаты ряда исследований, предположить наличие иммунопатологии позволяет не столько частота, сколько характер рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей, сочетание вирусных и бактериальных инфекций, тяжелые затяжные бактериальные инфекции [1, 2].

Повышенная инфекционная заболеваемость характерна не только для детей с иммунопатологией, но и для так называемых иммунокомпрометированных детей. Эта группа характеризуется повторными неосложненными локальными или хроническими моноочаговыми инфекциями, связанными с внешними контактами и патогенной флорой. Лабораторная иммунологическая диагностика для них не информативна, но может использоваться в исследовательских целях. В данном случае наиболее целесообразна иммуномодулирующая терапия [6].

В основе иммунологических нарушений, определяющих осложненное течение или хронизацию заболевания, выделяют три группы причин [9]:

ослабление естественного отбора;

широкое, не всегда оправданное применение антибиотиков, ослабляющих специфическую стимуляцию иммунной системы микробными антигенами;

иммунотоксическое действие экологически неблагоприятных факторов внешней среды.

Замечено, что дети с аллергопатологией часто подвержены ОРВИ в силу особенности их иммунного ответа, обусловленного преимущественной активацией Тh2-лимфоцитов с соответствующим цитокиновым профилем [11, 12, 17]. Среди детей с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта частота встречаемости бронхиальной астмы (БА) намного превышает среднестатистические показатели в популяции [3, 4, 12]. О трудности своевременной диагностики основного заболевания свидетельствуют результаты обследования диспансерной группы ЧБД от года до 15 лет, когда среди 90 детей, наблюдавшихся с изолированным диагнозом "рецидивирующие вирусные инфекции", в 40 % случаев была диагностирована БА [2].

Современные достижения фармакологии дают возможность подойти к проблеме стимуляции противоинфекционной защиты у детей с аллергопатологией. В терапии "иммунозависимых" вирусных инфекций применяют этиотропные средства, действующие непосредственно на вирус, иммунокоррегирующие и симптоматические препараты [7, 8, 10, 11, 13]. У детей с этой целью педиатры широко используют виферон. Тем не менее ряд авторов на основании проведенных исследований считают, что лечение с использованием изопринозина ^®, который производит "Тева Фармацевтические Предприятия Лтд." (Израиль), является более перспективным, и предлагают включить его в программу комплексной терапии ЧБД, т. к. он обладает противовирусной, иммунокоррегирующей и цитопротективной активностью [13]. Изопринозин является производным пурина и характеризуется широким спектром воздействий на иммунную систему. Он стимулирует фагоцитирующую активность макрофагов, позитивно влияет на процессинг и презентацию антигена [7, 8, 10, 13, 15].

В то же время, чтобы избежать неоправданного назначения иммунокорригирующих препаратов, необходима долабораторная и комплексная клиническая оценка иммунного статуса.

Цель исследования

Учитывая все вышеизложенное, нами была поставлена цель — изучить эффективность, безопасность и обоснованность иммунокорригирующей терапии изопринозином ^® (Инозин пранобекс) в комплексном лечении детей с осложненным течением аллергических заболеваний на основании долабораторной и комплексной клинической оценки иммунного статуса.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Разработка индивидуальной карты-опросника на каждого больного.
2. Анализ особенностей анамнеза — генеалогического, биологического и социального.
3. Изучение клинического течения основного заболевания и сопутствующей патологии с определением инфекционного индекса и инфекционной резистентности наблюдаемых.
4. Оценка лабораторных показателей: гемо- и иммунограмма в динамике, анализ мочи, копроскопия на гельминты и лямблии.
5. Определение показаний для назначения иммуномодулирующей терапии на основании доклинической и комплексной оценки иммунного статуса.
6. Изучение эффективности и безопасности изопринозина при иммунокорригирующей терапии у детей с осложненным течением аллергических заболеваний.

Характеристика пациентов и методы исследования

Были обследованы 60 детей от 3 до 7 лет (девочек — 31, мальчиков — 29), страдающих аллергическими заболеваниями кожи, дыхательных путей и сочетанными формами.

Критериями включения были различные признаки нарушения иммунного статуса у больных с аллергопатологией:

повышенная заболеваемость ОРВИ;

сочетание вирусных и бактериальных инфекций;

тяжелые затяжные бактериальные инфекции.

С диагнозом "атопический дерматит" (АД) в сочетании с аллергическим ринитом (АР) наблюдались 30 (50 %) детей, у 12 (20 %) пациентов АД сочетался с АР и БА, у 17 (30 %) детей отмечался АД, осложненный сопутствующей бактериальной инфекцией кожи или дыхательных путей.

Среди сопутствующих заболеваний чаще 8 раз в год отмечались: рецидивирующие ОРВИ — у 15 (25,4 %) детей, повторные аденоидиты, назофарингиты — у 31 (52,5 %) ребенка, синуситы — у 10 (16,9 %), рецидивирующие пиодермии и фурункулез — у 4 детей(%).

При сборе анамнеза и анализа документации были выявлены следующие отягощающие факторы в истории заболевания наблюдаемых детей: 53 (90 %) ребенка рождены от матерей с осложненной беременностью, причем у 50 (85 %) матерей был токсикоз беременности, у 29 (49 %) — угроза выкидыша, 5 (8,4 %) женщин перенесли ОРВИ во время беременности. Два человека имели обострение хронических заболеваний (пиелонефрита, язвенной болезни). Двадцать девять детей были пассивными курильщиками (курящие — 27 отцов и 2 матери). Генеалогический анамнез был отягощен в основном аллергическими заболеваниями, которые отмечались у 27 (45 %) матерей, 12 (20 %) отцов и в 8 % случаев у обоих родителей.

На естественном вскармливании до года и более находились лишь 13 (21,6 %) детей, до 3 месяцев — 33 (54,9 %) ребенка. АД у большинства детей (63 %) возник в возрасте до года, его проявления у 35 (60 %) детей были связаны с ранним введением молочных продуктов, у 12 (20,3 %) — с приемом медикаментов по поводу ОРВИ.

Социальный статус семей был в основном удовлетворительным: 62 % родителей были служащими, 32 % — рабочими, 3 % — домохозяйками, 2 % — предпринимателями. У 90 % наблюдаемых жилищно-бытовые условия оценены родителями как удовлетворительные.

Методом случайной выборки дети были распределены на 2 группы — основную (31 ребенок) и контрольную (29 детей), которые оказались близкими по клинико-лабораторным показателям.

Клиническая характеристика групп выглядела следующим образом:

7 и 8 детей основной и контрольной групп соответственно имели сочетанную аллергопатологию — БА, АД, АР;

12 и 14 детей основной и контрольной групп соответственно лечились по поводу АД и АР;

у 12 и 7 детей основной и контрольной групп соответственно имелись осложненные формы АД, пиодермии. Для них были характерны семейная отягощенность аллергическими болезнями, ранний дебют заболевания, склонность к рецидивированию, резистентность к стандартной терапии;

у 7 и 8 детей основной и контрольной групп соответственно отмечены рецидивирующие ОРВИ чаще 8 раз в год, высокий индекс резистентности (0,67 и более). Заболевания протекали с выраженной интоксикацией и высокой температурой. В периоде реконвалесценции отмечен длительный кашель. Нередко ОРВИ являлись причиной обострения БА или осложнялись обструктивным бронхитом;

у 14 и 18 детей основной и контрольной групп соответственно имели место рецидивирующие бактериальные заболевания носоглотки до 4—6 раз в год, низкий индекс резистентности (< 0,5). Данная группа детей была наиболее тяжелой с длительным волнообразным течением респираторных заболеваний, им неоднократно назначались антибиотики;

у 10 и 3 детей основной и контрольной групп соответственно наблюдалось осложненное течение дерматитов из-за присоединения бактериальной и/или грибковой инфекции.

Лабораторные исследования на предмет инфицирования вирусами, микоплазмой, хламидиями были выполнены у 29 детей (15 и 14 в основной и контрольной группах соответственно) методами ИФА и ПЦР. В основной группе у 10 детей определено носительство цитомегаловируса (ЦМВ), у 5 - ЦМВ в ассоциации с хламидиями или микоплазмой.

В контрольной группе у 9 детей выявлено носительство ЦМВ, у двух из них в стадии активации; микст-инфекция определена у 5 человек.

Всем детям основной и контрольной групп проводилось лабораторное иммунологическое исследование. Определялись показатели клеточного иммунитета: количество Т-лимфоцитов (CD3); Т-хелперов (CD4); цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8); клеток, экспрессирующих маркеры активации (HLA-DR); В-лимфоцитов (CD20); естественных киллеров (CD 16) методом проточной цитометрии. Завершенность фагоцитоза исследовалась при помощи NST-теста. Показатели гуморального иммунитета — содержание IgG, IgA, IgM — определяли методом локального гемолиза в геле по G. Mancini. Достоверность различий показателей оценивали по непараметрическим критериям Манна—Уитни и Вилкоксона и теста Фишера для относительных величин. Для возможности подсчета абсолютных значений показателей иммунограммы в основной и контрольной группахбыли выделены подгруппы, включавшие детей с нормальным содержанием лейкоцитов (24 и 22 пациента соответственно) и лейкоцитозом (7 и 9).

По поводу аллергических заболеваний дети получали лечение, соответствующее стандартам. При АД — местную терапию топическими стероидами (Адвантан, Элоком), комбинированными препаратами (Тридерм), антигистаминными препаратами первого (Супрастин, Фенкарол) и второго (Зиртек, Ксизал, Кларитин) поколения. При АР назначались антигистаминные препараты второго поколения, местные препараты (Виброцил, Фликсоназе, Назонекс).

При БА больные получали базисную терапию кромонами, Фликсотидом, Пульмикортом.

Всем детям основной группы помимо симптоматической терапии назначался препарат Изопринозин (Инозин пранобекс) по 250 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней.

Показания к назначению этиотропной и патогенетической терапии определялись результатами комплексной клинико-лабораторной оценки.

Результаты и обсуждение

При иммунологическом обследовании детей основной группы констатировано снижение количества CD3-лимфоцитов (р = 0,01) и CD4-лимфоцитов (р < 0,05) только по относительным значениям (табл. 1 и 2). По результатам NST-теста отмечено повышение спонтанной (р = 0,01) и снижение стимулированной фагоцитирующей активности нейтрофилов (р = 0,01). Выявлено уменьшение количества клеток, экспрессирующих маркеры активации, в абсолютных значениях (р = 0,01), а также повышение уровней IgM (р < 0,01), IgА (р < 0,05) и IgE (р < 0,05).

Таблица 1.

Иммунограмма основной группы детей вне обострения заболевания (при нормальном числе лейкоцитов, n = 24)

Показатель	Значение	Норма
CD3, % (10-9 л)	64,04 ± 7,15 (1,53 ± 0,69)	72,0 ± 7,0 (1,1-1,7)
CD4, % (10-9 л)	34,95 ± 5,72 (0,89 ± 0,46)	39,0 ± 5,0 (0,5-1,2)
CD8, % (10-9 л)	24,78 ± 4,52 (0,64 ± 0,27)	23,0 ± 4,0 (0,5-0,9)
CD20, % (10-9 л)	11,60 ± 4,26 (0,39 ± 0,19)	12,0 ± 5,0 (0,20-0,32)
CDHLA-DR, % (10-9 л)	13,0 ± 4,06 (0,33 ± 0,22)	14,0 ± 7,0 (0,68-0,90)
CD16, % (10-9 л)	14,79 ± 5,57 (0,39 ± 0,20)	12,0 ± 6,0 (0,1-0,5)
ИРИ, усл. ед.	1,52 ± 0,35	1,05-2,10
NSTcп., %	18,2 ± 0,6	8,4 ± 0,5
NSTcт., %	36,5 ± 1,2	69,5 ± 1,4
IgG, г/л	9,2 ± 2,3	9,25 ± 2,42
IgА, г/л	1,5 ± 0,2	0,80 ± 0,03
IgM, г/л	1,1 ± 0,2	0,60 ± 0,21
IgЕ, МЕ/мл	214,0 ± 15,3	100 ме/мл

Примечание. ИРИ - иммунорегуляторный индекс.

Таблица 2.

Иммунограмма основной группы детей в период реконвалесценции ОРИ (с лейкоцитозом, n = 7)

Показатель	Значение
CD3, %	63,85 ±7,00
CD4, %	36,5 ± 5,6
CD8, %	24,57 ± 4,50
CD20 %	12,25 ± 4,20
CDHLA-DR, %	14,14 ± 4,20
CD16, %	12,5 ± 5,5
ИРИ, усл. ед.	1,2 ± 0,4
NSTcп., %	9,5 ± 0,5
NSTст., %	52,0 ± 1,3
IgG г/л	9,8 ± 3,0
IgA г/л	1,3 ± 0,3
IgМ г/л	2,30 ± 0,23
IgE МЕ/мл	250,0 ± 18,0

Абсолютные значения показателей учитывались только у детей с нормальным числом лейкоцитов (табл. 1). Отмечено снижение количества Т-лимфоцитов (р < 0,05), повышение уровней IgM (р = 0,01) и IgE (р < 0,05). По результатам NST-теста наблюдалось снижение стимулированной фагоцитирующей активности нейтрофилов (р < 0,05).

При иммунологическом обследовании детей контрольной группы вне обострения отмечено снижение количества CD3-лимфоцитов (р < 0,05), повышение числа CD8-клеток (р = 0,01), а также уровней IgM (р = 0,01) и IgE (р < 0,05; табл. 3). Наблюдалось снижение числа клеток, экспрессирующих маркеры активации (HLA-DR), в абсолютном значении (р < 0,05). По результатам NST-теста отмечено повышение спонтанной (р = 0,01) и снижение стимулированной фагоцитирующей активности нейтрофилов (р < 0,05).

Таблица 3.

Иммунограмма контрольной группы детей вне обострения заболевания (при нормальном числе лейкоцитов, n = 20)

Показатель	Значение
CD3, % (10-9 л)	64,3 ± 6,7 (1,8 ± 0,6)
CD4, % (10-9 л)	37,3 ± 5,5 (1,03 ± 0,50)
CD8, % (10-9 л)	30,2 ± 4,3 (0,68 ± 0,50)
CD20 % (10-9 л)	12,36 ± 4,30 (0,33 ± 0,20)
CDHLA-DR, % (10-9 л)	18,09 ± 4,20 (0,4 ± 0,2)
CD16 % (10-9 л)	11,8 ± 5,3 (0,4 ± 0,2)
ИРИ, усл.	1,5 ± 0,4
NSTcп., %	21,63 ± 0,60
NSTст., %	52,1 ± 1,3
IgG, г/л	8,9 ± 2,3
IgA, г/л	0,8 ± 0,2
IgM, г/л	0,80 ± 0,15
IgE, МЕ/мл	130,0 ± 22,7

В контрольной группе детей в период реконвалесценции ОРВИ (с лейкоцитозом) выявлено снижение количества Т-лимфоцитов (р < 0,05). Кроме того, были повышены уровни IgM (р < 0,05) и IgE (р < 0,05). По результатам NST-теста наблюдалось повышение спонтанной и снижение стимулированной фагоцитирующей активности нейтрофилов (р < 0,05; табл. 4).

Таблица 4.

Иммунограмма контрольной группы детей в период реконвалесценции ОРИ (с лейкоцитозом, n = 9)

Показатель	Значение
CD3, %	62,0 ± 6,3
CD4, %	44,8 ± 5,5
CD8, %	24,57 ± 4,02
CD20, %	12,25 ± 3,70
CDHLA-DR, %	14,1 ± 3,8
CD16, %	12,5 ± 4,8
ИРИ, усл. ед.	1,2 ± 0,4
NSTcп., %	9,3 ± 0,7
NSTcт., %	50,0 ± 1,2
IgG, г/л	10,00 ± 0,02
IgA, г/л	1,20 ± 0,31
IgM, г/л	2,0 ± 0,18
IgE, МЕ/мл	260,0 ± 13,3

Таким образом, основная и контрольная группы были сопоставимы не только по клиническим проявлениям, но и по показателям иммунограмм.

Комплексная оценка иммунного статуса проводилась каждому больному по совокупности данных анамнеза, клинического течения заболевания, показателей гемо- и иммунограммы, дающей информацию о гуморальном и клеточном иммунном ответе, завершенности фагоцитоза. Эффективность и безопасность иммунокоррегирующей терапии изопринозином оценивались через 2 недели и 3 месяца после окончания лечения.

По данным иммунограммы, через 2 недели и 3 месяца после лечения позитивная динамика характеризовалась снижением уровня IgE (р < 0,05) и повышением NST-стимулированного фагоцитоза, отражающего адаптационные возможности нейтрофилов в отношении его завершенности (р < 0,05; табл. 5). В то же время усиливалась активация В-клеточного звена, что выражалось увеличением уровней IgA и IgM (р < 0,05). Со стороны клеточного иммунитета отмечено повышение числа CD8-лимфоцитов (р = 0,01) и появление признаков активации - увеличение абсолютного количества HLA-DR клеток (р < 0,05), причем число последних через 3 месяца после лечения нормализовалось у 20 из 31 пациента. К этому сроку также имело место переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG. Уровень IgE, несмотря на тенденцию к повышению, оставался ниже исходной величины (р < 0,05).

Таблица 5.

Динамика иммунограммы детей, получавших лечение изопринозином (n = 31)

Показатель	До лечения	После лечения
		через 2 недели	через 3 месяца
CD3, % (10-9 л)	64,85 ± 6,31 (1,67 ± 0,84)	64,64 ± 5,40 (2,03 ± 0,67)	55,37 ± 5,55 * (1,87 ± 0,25)
CD4, % (10-9 л)	36,96 ± 4,57 (0,96 ± 0,29)	34,64 ± 5,37 (1,13 ± 0,46)	30,08 ± 5,60 (1,0 ± 0,38)
CD8, % (10-9 л)	25,38 ± 4,46 (0,67 ± 0,23)	20,0 ± 3,6 * (0,75 ± 0,27)	21,04 ± 3,42 (0,7 ± 0,3)
CD20, % (10-9 л)	11,34 ± 3,50 (0,32 ± 0,13)	10,20 ± 3,07 (0,40 ± 0,13)	9,98 ± 4,20 (0,25 ± 0,20)
CDHLA-DR, % (10-9 л)	14,88 ± 2,34 (0,38 ± 0,40)	13,36 ± 3,10 (0,60 ± 0,26 *)	20,08 ± 3,20 *(0,63 ± 0,40 *)
CD16, % (10-9 л)	15,25 ± 5,80 (0,42 ± 0,21)	12,81 ± 4,60 (0,48 ± 0,26)	17,93 ± 5,20 (0,61 ± 0,30)
ИРИ, усл. ед.	1,50 ± 0,33	1,32 ± 0,24	1,48 ± 0,40
IgG, г/л	9,6 ± 2,4	9,50 ± 4,45	14,80 ± 1,85 *
IgA, г/л	1,4 ± 0,2	1,70 ± 0,89 *	1,45 ± 0,20
IgM, г/л	1,70 ± 0,21	2,10 ± 2,07 *	1,33 ± 0,17 *
IgE, МЕ/мл	232 ± 15	60,90 ± 36,75 *	155±16 *
NSTсп., %	16,25 ± 0,50	18,3 ± 0,7	15,40 ± 0,65
NSTcт., %	46,25 ± 1,10	53,2 ± 1,2 *	51,3 ± 1,2

* Р < 0,05 при сравнении показателей до и после лечения.

При оценке динамики клинических симптомов выявлено, что через 2 недели после лечения в основной группе лишь у одного ребенка с сочетанной патологией (АД + АР + БА) отмечено обострение атопического дерматита из-за погрешности в диете; других заболеваний за этот период у наблюдаемых детей не зарегистрировано.

В контрольной группе за указанные 2 недели у 6 детей выявлены следующие заболевания: ОРВИ — 3 случая; обструктивный бронхит, обострение БА, обострение дерматита — по одному случаю.

В течение трех последующих месяцев в основной группе зарегистрированы заболевания у 6 детей: ОРВИ — 1 случай, назофарингит — 2, обострение АД — 3 (один — с бактериальным осложнением, два — при нарушении диеты). По сравнению с аналогичным периодом прошлого года заболеваемость ОРВИ снизилась в 10 раз, число пиодермий — в 3 раза; не регистрировались случаи синуситов и отитов.

В контрольной группе за указанный период заболевания выявлены у 18 детей: ОРВИ — 12 случаев (осложненные назофарингитом — 3, синуситом — 1, обструктивным бронхитом — 1), обострение АД — 5 (осложненное пиодермией — 1), обострение БА — 1.

Выводы
1. Назначение этиопатогенетической терапии препаратом Изопринозин (Инозин пранобекс) в комплексном лечении детей с осложненным течением аллергических заболеваний способствовало снижению частоты инфекционных осложнений и рецидивирования основного заболевания.
2. В период лечения ни у кого из пациентов не было отмечено нежелательных реакций, что свидетельствует о безопасности препарата.
3. Для определения показаний к назначению изопринозина необходима клиническая оценка иммунного статуса, включающая генеалогический анамнез, динамику клинических проявлений, гемо- и иммунограммы.
4. Наиболее частыми негативными показателями иммунограммы у наблюдаемых больных были повышение уровня IgE и снижение числа HLA-DR клеток, экспрессирующих маркеры активации, которые демонстрировали положительную динамику в процессе лечения, коррелировавшую с позитивными клиническими результатами.
5. Назначение изопринозина в период реконвалесценции заболевания сопровождалось не только положительной клинической динамикой, но и улучшением показателей иммунограммы: переключением синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG, повышением NST-стимулированного фагоцитоза, отражающего адаптационные возможности нейтрофилов в отношении его завершенности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, 1986. С. 89.
2. Зиновьева Н.В., Давыдова Н.В., Щербина А.Ю. и др. Часто болеющие дети: мифы и реальность // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005. № 1. С. 26-30.
3. Союз педиатров России. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2004. С. 22.
4. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия, лечение и профилактика". М., 2006. С. 29.
5. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия // Лечащий врач. 1999. № 2-3. С. 63-69.
6. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей // Иммунология. 2005. № 1. С. 36-43.
7. Формулярная система. Федеральное руководство. Выпуск VЩЩЩ. 2007. С. 780.
8. Чувиров Г.Н., Маркова Т.П. Терапия "иммуно-зависимых" вирусных инфекций. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. М, 2005. С. 97-105.
9. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К. и др. Клиническая иммунология для врачей. М., 1997. 124 с.
10. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. Киiв,1994. С. 184-185.
11. Тарасова И.В. Рецидивирующая респираторная инфекция у детей и понятие "часто болеющие дети" // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2006. № 2-3. С. 34-39.
12. Рылеева И.В., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. и др. Респираторная вирусная инфекция и бронхиальная астма у детей и подростков // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005. № 1. С. 19-24.
13. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения // Педиатрия. 2007. С. 79-85.
14. Litzman J, Lokaj J, Krejci M, et al. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Eur J Pediatr 1999; 158(1)32-37.
15. Gofebiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol Merkur Lekarski 2005;199(111):379-82.
16. Report of a WHO scientific group. Primary Immunode ficiency Diseases. Blackwell Science Ltd. Clin Ecsperimental Immunol 1997;109(Suppl. 1):1-28.
17. Armstrong D, Cohen J. Infection diseases. Mosby 1999;4:2.11-2.12