Опубликовано в журнале:
КАРЛИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 1, 2006

Сравнительная эффективность и безопасность современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла и спираприла у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом

М.В. ЛЕОНОВА, М.А. ДЕМИДОВА, А.В. ТАРАСОВ, Ю.Б. БЕЛОУСОВ
Кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета, 117437 Москва, ул. Островитянова, 1

Comparative Efficacy and Safety of Contemporary Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Moexipril and Spirapril in Women With Postmenopausal Metabolic Syndrome

M.V. LEONOVA, M.A. DEMIDOVA, A.V. TARASOAV, YU.B. BELOUSOV
Russian State Medical Univrsity; ul. Ostrovityanova, 1, 117437 Moscow, Russia

У 52 женщин с артериальной гипертонией и постменопаузальным метаболическим синдромом изучалось гипотензивное, метаболическое и органопротективное действие двух ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - спираприла и моэксиприла. 34 пациентки получали моэксиприл в дозе 7,5-15 мг/сут, 18 - спираприл в дозе 3-6 мг/сут; при недостаточной эффективности терапии добавлялся гидрохлортиазид; продолжительность лечении составила 16 нед. Выраженность гипотензивного эффекта была сопоставимой: нормализация АД в группе моэксиприла была достигнута у 71 %, в группе спираприла - у 61 % больных. Оба препарата способствовали нормализации липидного (снижали уровень холестерина, атерогенных фракций липопротеидов, триглицеридов) и углеводного (снижали гиперинсулинемию) обмена, а также уменьшали повышенный уровень лептина (у пациенток с постменопаузальным метаболическим синдромом уровень лептина повышен до 27,5±5,5 нг/мл). Эти препараты не оказывали влияния на уровни половых гормонов у женщин. Вазопротективный эффект препаратов проявлялся нормализацией эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, нефропротективный эффект - снижением и нормализацией микроальбуминурии. Спираприл и моэксиприл эффективны в лечении артериальной гипертонии у пациенток с постменопаузальным метаболическим синдромом.

Ключевые слова: артериальная гипертония, постменопаузальный метаболический синдром, спираприл, моэксиприл, органопротективный эффект.

Moexipril (7.4-15 mg/day) was given to 34, spirapril (3-6 mg/day) - to 18 postmenopausal women with hypertension and metabolic syndrome for 16 weeks. Hydrochlorothiazide was added when therapy was not sufficiently effective. Both angiotensin converting enzyme inhibitors had similar hypotensive activity: blood pressure was normalized in 71 and 61 % of moexipril andl spirapril treated women, respectively. Both drugs promoted normalization of lipid (lowered levels of cholesterol, atherogenic lipoproteins and triglycerides) and carbohydrate (lowered hyperinsulinemia) metabolism. Patients with postmenopausal metabolic syndrome had elevation of leptin level up to 27.5±5.5 ?g/ml. Moexipril and spirapril caused lowering of elevated levels of leptin. These drugs did not affect levels of sex hormones. They exerted vasoprotective (normalization of endothelium dependent and independent vasodilatation) and nephroprotective (attenuation and normalization of microalbuminuria) effects. Thus spirapril and moexipril are effective in treatment of hypertension in patients with postmenopausal metabolic syndrome.

Key words: hypertension; postmenopausal metabolic syndrome; spirapril; moexipril; organoprotective effect.

Артериальная гипертония (АГ) в настоящее время является наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, которое сочетается с целым рядом метаболических нарушений, неблагоприятно влияющих на прогноз больных. К ним относятся ожирение, гиперлипидемия, гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет. У женщин дополнительным фактором сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств является постменопаузальный период, сопровождающийся прогрессирующим дефицитом женских половых гормонов - эстрогенов. Это послужило основанием для выделения в конце 90-х годов постменопаузального метаболического синдрома (ПММС). Он характеризуется сочетанием нескольких факторов, таких как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛВП), абдоминальное ожирение [1], а также рядом других метаболических изменений и сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ и ИБС [2].

Механизмы развития сосудистой патологии и АГ при метаболическом синдроме связаны с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. По сообщениям некоторых авторов [3, 4], связь между гиперинсулинемией и АГ настолько велика, что выявление высоких уровней инсулина является предиктором развития АГ. Инсулинорезистентность тесно ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией. Несмотря на то что инсулин оказывает вазопротективное воздействие посредством активизации NO-синтетазы и высвобождения NO при инсулинорезистентности показаны уменьшение инсулинопосредованной и извращение эндотелийзависимой дилатации сосудов [5].

Продолжают активно изучаться вопросы лечения женщин с ПММС. Доказано благоприятное действие заместительной гормональной терапии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе (исследование PEPI), липидный обмен [6]. Вместе с тем для лечения АГ у женщин с ПММС требуется дополнительное назначение гипотензивных препаратов.

Имеются данные о взаимосвязи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с компонентами метаболического синдрома [7], что в совокупности с доказанными органопротективными эффектами класса ингибиторов АПФ обосновывает их выбор у женщин с АГ в постменопаузе. В единственном крупном клиническом исследовании MADAM пациенткам с ПММС назначался моэксиприл, который показал благоприятный профиль переносимости, совместимость с заместительной гормональной терапией, отсутствие влияния на резорбцию костной ткани.

Вместе с тем к классу ингибиторов АПФ относятся более 10 новых высокоэффективных препаратов, в том числе обладающих доказанными органопротективными эффектами; эффективность и безопасность их применения у женщин с ПММС не изучалась.

В связи с этим представляют интерес изучение и сравнительная оценка гипотензивного, органопротективного и метаболического эффектов ингибиторов АПФ спираприла и моэксиприла у женщин с АГ в постменопаузальном периоде.

Оба препарата по фармакологической активности являются пролекарствами и содержат карбоксильную химическую группу. Однако по фармакокинетическим характеристикам в связи с более высокой лиофильностью, биодоступность спираприла существенно выше, чем моэксиприла (50% против 22% соответственно), а период полувыведения составляет 40 ч против 20 ч у моэксиприла [8, 9]. Оба препарата характеризуются высокой способностью взаимодействовать с тканевыми ренин-ангиотензиновыми системами, однако их клинические различия не изучались.

Материал и методы

В открытом сравнительном исследовании приняли участие 52 пациентки с ПММС, страдающие АГ 1-2-й степени (средний возраст 61,4 года). При оценке постменопаузального синдрома учитывали сочетание следующих состояний: ожирения, дислипидемии, нарушения толерантности к углеводам, сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ИБС и др). У всех включенных в исследование пациенток имелось более трех критериев ПММС: у 52 -дислипидемия, у 16 - нарушение углеводного обмена, у 36 - ожирение (индекс массы тела превышал 30 кг/м²), у всех женщин - АГ, у половины - АГ в сочетании с ИБС; 14 пациенток принимали заместительную гормональную терапию. Больные были разделены в 2 группы: 1-й группе (34 пациентки) назначался моэксиприл (моэкс, фирма "Шварц Фарма", Германия) в дозе 7,5- 15 мг/сут (доза подбиралась путем титрования), 2-й группе (18 пациенток) - спираприл (квадроприл, фирма "Плива", Хорватия) в дозе 3-6 мг/сут. При недостаточной гипотензивной эффективности к терапии добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5-25 мг/сут. Продолжительность лечения составила 16 нед.

Обследование пациенток в рамках данного исследования включало: офисное измерение АД, ЧСС, суточное мониторирование АД (СМАД), определение липидов крови (общего холестерина - ХС, ХС ЛВП, ТГ, ХС липопротеидов низкой плотности - ЛНП и липопротеидов очень низкой плотности - ЛОНП), углеводного обмена (глюкоза крови, гликозилированный гемоглобин, фруктозамин, инсулин), исследование гормонов (лептина, половых гормонов).

Изучение органопротективных эффектов препаратов включало оценку нефро- и вазопротективного действия. Нефропротективный эффект оценивался по динамике микропротеинурии: микроальбуминурии (МАУ) в утренней порции мочи на биохимическом анализаторе Коне-Ультра с помощью набора реактивов фирмы "Коне" (Финляндия) (норма не более 25 мг/л) и (β₂-микроглобулинурии в утренней порции мочи с помощью набора реактивов Pharmacia-diagnostics (норма не более 0,37 мг/л).

Вазопротективный эффект оценивался по выраженности эндотелиальной дисфункции с использованием неинвазивных вазодилатационных проб с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация - ЭЗВД) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация - ЭНЗВД) [10]. Диаметр плечевой артерии измеряли на аппарате Diasonics SPA 1000, оборудованном датчиками 3,5 и 7,5 МГц. За нормальную ЭЗВД принимали показатели прироста дилатации артерии на 10%, за нормальную ЭНЗВД - прирост более 15. Кроме того, оценивался индекс вазодилатации (ИВД) - отношение степени прироста ЭНЗВД к приросту ЭЗВД (нормальный индекс 1,5-1,9).

Для оценки безопасности терапии проводилось биохимическое исследование крови (креатинин, мочевина, калий, натрий, мочевая кислота, общий белок, альбумин).

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы Microsoft Excel. Данные представлены в виде М±m. Достоверность определялась при помощи критерия t Стьюдента, различия считались достоверными при p<О,05.

Результаты исследования

Исследование закончили 48 пациенток: у 4 пациенток, принимавших моэкс, было отмечено развитие побочных эффектов, потребовавших отмены препарата: (в 2 случаях - отек Квинке, в 2 случаях - сухой кашель). Во 2-й группе исследование закончили все пациентки.

Оценка гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ у женщин с АГ в постменопаузальном периоде

Достоверное снижение офисного АД было отмечено уже на 4-й нед терапии в обеих группах (табл. 1), однако степень снижения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД была достоверно более выраженной у пациенток, получавших квадроприл. В 1-й группе значение ΔСАД составило 7,9%, ΔД АД - 5,9%, во 2-й группе - 14,9 и 17,1% соответственно. Вместе с тем после удвоения дозы препарата и добавления гидрохлортиазида в конце лечения выраженность гипотензивного эффекта в обеих группах оказалась сопоставимой: в 1-й группе значение ΔСАД составило 20,1%, ?ДАД - 17,4%, во 2-й группе - 20,7 и 20,8% соответственно. Нормализация АД отмечена у 21 (70%) пациентки в 1-й группе и у 11 (61%) - во 2-й группе.

Таблица 1. Динамика офисного АД у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Группа	Показатель	Исходно	4 нед	8 нед	16 нед
1-я	САД, мм рт.ст.	164,3±1,5	152,2±1,7*	143,7±0,1**	131,3±4,4**
	ΔСАД, мм рт.ст.(%)		12,1 (7,9)	20,6 (12,5)	33(20,1)
	ДАД, мм рт.ст.	94,5±0,9	88,9±3,2*	83,5±1,1**	78,1±4,4**
	ΔДАД, мм рт.ст.(%)		5,6 (5,9)	11 (11,6)	16,4(17,4)
2-я	САД, мм рт.ст.	156±9,	132,7±8,8*	123,8±8,1**	123,8±8,1**
	ΔСАД, мм рт.ст.(%)		23,3(14,9)	32,3(20,6)	32,1(20,7)
	ДАД, мм рт.ст.	95,2±5,6	78,9±5,2*	75,5±5,0**	75,5±5,0**
	ΔДАД, мм рт.ст.(%)		16,3(17,1)	19,7 (20,7)	19,8 (20,8)

Примечание. Здесь и в табл. 2-4, 6, 7: * - р<0,05; ** - р<0,02.

Средняя эффективная доза моэкса составила 11,6 мг; 15 пациенток принимали этот препарат в дозе 7,5 мг, 19 пациенток - в дозе 15 мг. Средняя эффективная доза квадроприла - 4,8 мг, 7 пациенток принимали его в дозе 3 мг, 11 пациенток - в дозе 6 мг. Комбинация с гидрохлортиазидом потребовалась у 14 (41,2%) пациенток в 1-й группе и у 6 (33,3%) - во 2-й группе.

По данным ΔМАД, по окончании 16-недельного курса терапии в обеих группах были отмечены достоверное и сопоставимое снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного АД, а также достоверное и клинически значимое снижение индекса времени в 2 раза и более, при этом среднее значение суточного индекса в 1-й и 2-й группах не изменилось (табл. 2). Таким образом, различий в выраженности гипотензивного эффекта квадроприла и моэкса у женщин с АГ в постменопаузальном периоде с помощью СМАД не было выявлено.

Таблица 2. Динамика показателей СМАД у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Показатель	Моэкс		Квадроприл
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Среднесуточное САД, мм рт.ст.	154,5±4,7	115,1±4,7*	146,4±5,3	133,7±4,5*
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.	92,5±3,7	78±3,1*	91,0±4,1	84,2±8,1*
Среднедневное САД, мм рт.ст.	168,3±4,4	125,7±4,7*	157,2±3,1	140,0±4,1*
Среднедневное ДАД, мм рт.ст.	97,2±2,8	80,1±3,8*	96,8±4,4	80,0±7,4*
Средненочное САД, мм рт.ст.	135,2±7,1	113,2±6,7*	140,0±3,2	121,0 ±5,6*
Средненочное ДАД, мм рт.ст.	82,1±7,3	65,5±5,5*	77,7±5,6	68,4±7,0*
Индекс времени САД, %	45,1±3,2	21,9±5,1**	51,2±4,1	24,7±4,1**
Индекс времени ДАД, %	41,1±7,1	22,0±4,7**	42,5±4,1	21,0±5,5**
Суточный индекс САД, %	12,5±4,7	14,0±4,1	12,9±3,6	14,5±3,9
Суточный индекс ДАД, %	12,6±4,1	12,1±3,7	11,9±5,2	12,0±2,9

При анализе данных биохимического исследования крови в ходе терапии ингибиторами АПФ клинически и статистически значимых отклонений от нормы не отмечено. Показатели выделительной функции почек (креатинин) существенно не изменялись в течение 16 нед лечения: в группе моэкса уровень креатинина составил 80,4+1,8 мкмоль/л до лечения и 79,6±2,7 мкмоль/л после лечения, в группе квадроприла - 84±4,6 и 86±4,6 мкмоль/л соответственно. У пациенток не наблюдалось повышения уровня калия в плазме крови: в группе моэкса - 4,9±0,6 ммоль/л до лечения и 5,0±0,5 ммоль/л после лечения, в группе квадроприла - 4,5±0,2 и 4,9±0,1 ммоль/л соответственно, что соответствует данным литературы [8, 9].

Динамика метаболических нарушений у женщин с АГ в постменопаузальном периоде

В нашем исследовании у большинства обследованных женщин имела место дислипидемия. В 1-й группе гипертриглицеридемия была выявлена у всех больных, гиперхолестеринемия - у 26, повышение уровня ХС ЛОНП и ХС ЛНП - у 24 и 27 пациенток соответственно, снижение уровня ЛВП - у 5. Во 2-й группе дислипидемия была выявлена у 15 из 18 пациенток, в том числе у 13 - гипертриглицеридемия, у 10 - гиперхолестеринемия, повышение уровней ХС ЛОНП и ХС ЛНП - у 15 пациенток.

В 1-й группе произошла нормализация показателей липидного обмена у 2 пациенток в основном за счет снижения уровня общего ХС и его атерогенных фракций, при этом уровень ТГ нормализовался лишь у 3 пациенток, а уровень ХС ЛВП - еще у 2. В целом в 1-й группе отмечено достоверное снижение уровня общего ХС на 11,6% (p<0,05) и ХС ЛНП на 16,3% (p<0,02). Обращает на себя внимание тот факт, что нормализация показателей липидного обмена наблюдалась именно у пациенток с ожирением.

На фоне лечения квадроприлом нормализация показателей липидного обмена выявлена у 3 пациенток в основном за счет снижения уровня ТГ и атерогенных фракций ХС. В целом во 2-й группе были установлены достоверное снижение уровня ТГ на 30% (p<0,05) и повышение уровня ХС ЛВП на 28% (р<0,02) (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей липидного обмена у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Показатель холестерина, ммоль/л	Моэкс		Квадроприл
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Общий ХС	6,9±2,1	65,1±2,5*	5,5±0,5	5,5±0,5
ХСЛВП	1,5±0,1	1,4±0,06	1,4±0,1	2,0±0,5**
ХСЛНП	4,9±1,9	4,1±1,8**	2,9±0,4	2,8±0,4
ХС ЛОНП	0,9±0,1	0,9±0,1	0,9±0,1	0,7±0,1
ТГ	2,1±0,3	2,0±0,2	2,0±0,5	1,4±0,1*

При оценке углеводного обмена в 1-й группе гиперинсулинемия была выявлена у 10 пациенток, что сопровождалось повышением уровня гликозилированного гемоглобина и фруктозамина в 3 и 1 случаях соответственно. На фоне лечения моэксом не было отмечено достоверного его влияния на уровень инсулина, гликемии, гликозилированного гемоглобина, фруктозамина.

Во 2-й группе гиперинсулинемия наблюдалась у 6 пациенток, повышение исходного уровня глюкозы - у 1, повышение уровня гликозилированного гемоглобина - у 2, фруктозамина - у 5. На фоне терапии квадроприлом была отмечена нормализация показателей гликозилированного гемоглобина и фруктозамина у 2 пациенток. В целом на фоне терапии квадроприлом произошло достоверное снижение уровня инсулина на 23% (p<0,02), глюкозы на 7,8% (p<0,05), гликозилированного гемоглобина на 5,6% (p<0,02) (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей углеводного обмена у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Показатель	Моэкс		Квадроприл
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Глюкоза, ммоль/л	4,8±0,1	4,5±0,2	5,1±0,1	4,7±0,2**
Гликозилированный гемоглобин, %	5,2±0,1	5,2±0,2	5,4±0,1	5,1±0,1*
Фруктозамин, ммоль/л	2,1±0,08	2,1±0,08	2,4±0,08	2,4±0,08
Инсулин, мкЕд/мл	4,3±0,2	4,5±0,08	6,7±0,2	5,2±0,08**

Для оценки метаболических нарушений у женщин с ПММС проводилось определение уровня лептина. Лептин - это гормон, продуцируемый жировыми клетками, нормальные его значения для женщин составляют от 3,6 до 11 нг/мл [11]. Повышение уровня лептина коррелирует с ожирением, гиперинсулинемией и другими метаболическими расстройствами, однако исследование уровня лептина у женщин с ПММС не проводилось. В нашем исследовании повышение этого показателя имело место у 34 женщин с АГ в постменопаузальном периоде, средний его уровень составил 27,5±5,5 нг/мл, а у пациенток с ожирением - 37,4±7,0 нг/мл

На фоне лечения ингибиторами АПФ наблюдались снижение уровня лептина у большинства пациенток (до 21,8±8,2 нг/мл) и даже нормализация этого показателя в 4 и 2 случаях соответственно в 1-й и 2-й группах. Следует отметить, что наиболее выраженное снижение уровня лептина имело место у пациенток с ожирением - до 40%.

Таким образом, ингибиторы АПФ способствовали клинически значимому снижению уровня лептина у женщин с АГ и ПММС, что может быть результатом нейрогуморальных влияний и проявляется благоприятными метаболическими эффектами в виде улучшения липидного и углеводного обмена.

В проявлении постменопаузального периода у женщин в нашем исследовании имело место снижение уровня эстрадиола, при этом повышенными оказались уровни прогестерона и дигидроэпиандростерона. В ходе лечения ингибиторами АПФ содержание половых гормонов у женщин достоверно не изменилось ни в одной группе (табл. 5), что свидетельствует о нейтральном влиянии этих препаратов на дисгормональные нарушения постменопаузального периода у женщин и совместимости с заместительной гормональной терапией.

Таблица 5. Динамика показателей женских половых гормонов и тестостерона у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Показатель	Норма	Моэкс		Квадроприл
		до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Лютеотропный гормон, МЕ/дл	5-57	23±2,7	21±2	27,1±2,1	21,2±2,1
Фолликулостимулирующий гормон, МЕ/дл	5-60	16,0±5,1	15,4±4,8	15,8±5,2	14,5±4,8
Пролактин, МЕ/л	40-550	169,8±17,0	176,0±17,0	153,0±11,4	176,2±16,1
Тестостерон, МЕ/л	до 4,6	0,2±0,07	0,4±0,1	0,1±0,02	0,1±0,01
Прогестерон, нмоль/л	0,2-5	8,5±1,3	8,1±1,5	6,3±1,0	6,8±0,8
Эстрадиол, пг/мл	0-43,5	34,0±4,2	45,8±7,3	29,2±3,1	34,2±7,2
Дигидроэпиандростерон, мкг/мл	0,1-3,8	6,0±0,9	6,5±0,7	5,0±1,0	6,7±1,2
17-Оксипрогестерон, ммоль	0,1-7	2,3±0,4	2,3±0,5	1,7±0,3	1,5±0,3

Оценка органопротективных эффектов квадроприла и моэкса у женщин с АГ в постменопаузальном периоде

Известно, что к факторам, способствующим поражению почек относятся метаболический синдром и АГ, а наиболее ранними маркерами поражения почек является микропротеинурия.

У 16 женщин, т.е. у каждой третьей пациентки с АГ и постменопаузальным синдромом, была выявлена микропротеинурия. В 1-й группе исходно микропротеинурия была отмечена у 10 пациенток, во 2-й - у 6, причем ее уровень был значительно выше у женщин, страдавших ожирением. Нормализация этих показателей отмечена у 5 и 2 пациенток 1-й и 2-й групп соответственно. Наиболее выраженное уменьшение количества экскретируемых белков (более чем в 2 раза) наблюдалось у пациенток с МАУ (табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей микропротеинурии у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Показатель	Моэкс		Квадроприл
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Вся группа
МАУ, мг/л	29,6±9,8	17,3±6,3**	13,6±2,8	10,3±2,2*
β2-Микроглобулинурия, мг/л	0,3±0,08	0,2±0,04	0,3±0,04	0,2±0,03
Больные с МАУ
МАУ, мг/л	92,6±11,1	38,1±6,9**	87,0±3,5	46,8±2,1*
β2-Микроглобулинурия, мг/л	1,2±0,1	0,4±0,05*	0,3±0,04	0,2±0,03

В нашем исследовании проводилась также оценка эндотелиальной функции.

Исходно у всех пациенток имела место эндотелиальная дисфункция в виде сниженной реакции вазодилатации. У пациенток 1-й группы показатель ЭЗВД до начала терапии составил 4,7%, после лечения моэксом показатель прироста ЭЗВД нормализовался и равнялся 10,4%. Показатель ЭНЗВД в этой же группе был в меньшей степени снижен (до 12,5%) и нормализовался по окончании терапии. Улучшение вазодилатирующей функции сосудов сопровождалось нормализацией ИВД с 2,7 до 1,5, что свидетельствует о сбалансированном восстановлении функции эндотелия в основном за счет эндотелийзависимых механизмов (табл. 7). Во 2-й группе прирост ЭЗВД до терапии составил 4,2%, по окончании лечения квадроприлом - 11,1%; прирост ЭНЗВД в результате лечения увеличился с 12,1 до 18,9%, при этом ИВД нормализовался, как в 1-й группе.

Таблица 7. Динамика прироста вазодилатаиии плечевой артерии у женщин с АГ в постменопаузальном периоде на фоне терапии ингибиторами АПФ

Показатель	Моэкс		Квадроприл
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Прирост ЭЗВД, %	4,7±0,6	10,4±0,7**	4,2±0,5	11,1±0,7**
Прирост ЭНЗВД, %	12,5±0,9	15,5±0,5**	12,07±0,5	18,9±0,4**
ИВД	2,7±0,05	1,5±0,01**	3,0±0,05	1,7±0,03**

Обсуждение

Проблема лечения АГ у женщин с ПММС является многосторонней и сопряжена с вовлечением в патогенез АГ различных эндокринных, гормональных и метаболических нарушений, связанных с возрастным угасанием репродуктивной функции у женщин. Изменения, происходящие во время менопаузы у женщин, нарушают баланс многих систем организма и клеточный гомеостаз, что отягощает течение АГ. В результате этого усиливается нагрузка на органы-мишени. Несмотря на то что многие женщины в менопаузе получают заместительную гормональную терапию, ее эффективность недостаточна для лечения сопутствующей АГ. Поэтому возникает потребность в дополнительной гипотензивной терапии, которая должна быть многоцелевой и не только "разрывать" патогенез АГ, но и компенсировать метаболические нарушения, предупреждая раннее поражение органов-мишеней и уменьшая общий риск, при этом не потенцировать уже имеющиеся гормональные и эндокринные изменения.

Известно, что некоторые классы гипотензивных препаратов негативно воздействуют на обмен в результате их основного механизма действия и только класс ингибиторов АПФ благодаря сложным разноплановым нейрогуморальным эффектам способен оказывать регулирующее влияние на вовлеченные в процесс системы организма. Именно с этим связано наличие у ингибиторов АПФ выраженных органопротективных эффектов, не связанных с гипотензивным действием. В их число входят нефро-, кардио-, вазо-и церебропротективный эффекты; в настоящее время активно изучается антиатерогенный эффект ингибиторов АПФ. Кроме того, ингибиторы АПФ не только метаболически нейтральны, но и благоприятно влияют на углеводный обмен, что позволяет применять их у пациентов с сахарным диабетом и диабетической нефропатией.

Применение квадроприла и моэкса в нашем исследовании показало их высокую гипотензивную эффективность у женщин с АГ в постменопаузальном периоде, аналогичную с таковой в общей популяции больных АГ.

Важной стороной клинической эффективности ингибиторов АПФ у женщин с постменопаузальным синдромом является их метаболическая активность, проявляющаяся нормализацией липидного и углеводного обмена. Квадроприл и моэкс приводили к снижению уровня ХС, атерогенных фракций липопротеидов и даже ТГ (особенно квадроприл). Квадроприл способствовал также достоверному повышению уровня ЛВП, уменьшал гиперинсулинемию и показатели нарушенной толерантности к углеводам (фруктозамин, гликозилированный гемоглобин).

Дислипидемия, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия - основные клинические проявления метаболического синдрома. Причиной их развития могут быть гормонально-эндокринные нарушения у женщин в постменопаузальном периоде, в первую очередь снижение уровня эстрогенов, а также повышение содержания лептина. Нами впервые было установлено, что ПММС характеризуется увеличением в 2 раза содержания лептина (до 27,5 нг/мл). Результатом этого является развитие ожирения и других метаболических нарушений. Уровень лептина у женщин с постменопаузальным синдромом и ожирением повышается еще значительнее - до 37,4 нг/мл, т.е. в 3 раза от нормальных значений.

Особенностью метаболического действия ингибиторов АПФ квадроприла и моэкса было достоверное снижение уровня лептина, особенно у женщин с ожирением. Вероятно, именно этот эффект играет решающую роль в коррекции метаболического синдрома на фоне применения ингибиторов АПФ.

Применение ингибиторов АПФ у женщин с постменопаузальным синдромом давало клинически значимый органопротективный эффект. Поражение органов-мишеней является предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний. При метаболическом синдроме к наиболее ранним нарушениям следует отнести дисфункцию эндотелия, проявляющуюся дисбалансом вазодилатации и вазоконстрикции. В качестве маркеров вазопротективного действия терапии могут использоваться ЭЗВД и ЭНЗВД. У женщин с ПММС была выявлена недостаточная способность преимущественно ЭЗВД, при этом ИВД приближался к 3. На фоне терапии ингибиторами АПФ моэксом и квадроприлом наблюдалось восстановление нарушенной ЭЗВД, баланса ЭЗВД и ЭНЗВД и ИВД возвращался к норме - 1,5-1,7.

Нами уже были описаны ранее вазопротективные эффекты ингибиторов АПФ у больных АГ, проявляющиеся нормализацией баланса вазодилатирующией функции эндотелия [12]. У женщин с постменопаузальным синдромом под влиянием квадроприла и моэкса наблюдалось восстановление нарушенной вазодилатирующей реакции сосудов за счет эндотелий-зависимых механизмов, что может быть результатом как устранения эффектов ангиотензина II, так и опосредованно уменьшения метаболических расстройств.

Дисфункция эндотелия может ассоциироваться и с поражением почек. В настоящее время и в клинических исследованиях, и в клинической практике маркером поражения почек считают микропротеинурию, в патогенезе которой лежат клубочковая гипертензия и гиперфильтрация. Известно, что ингибиторы АПФ оказывают нефропротективное и антипротеинурическое действие, связанное с улучшением внутрипочечной гемодинамики. У женщин с постменопаузальным синдромом в 30% случаев наблюдается микропротеинурия. Терапия квадроприлом и моэксом приводила к уменьшению микропротеинурии, причем за счет не только фильтрационного механизма (МАУ), но и улучшения канальцевой реабсорбции (β₂-микроглобулинурия). Это класс-специфический нефропротективный эффект ингибиторов АПФ, описанный у больных с АГ, диабетической и недиабетической нефропатией, в том числе при метаболическом синдроме.

Таким образом, ингибиторы АПФ имеют высокую гипотензивную и органопротективную эффективность и могут быть препаратами выбора для лечения женщин с ПММС.

Выводы

1. Квадроприл и моэкс дают сопоставимый гипотензивный эффект у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузальном метаболическом периоде.
2. На фоне терапии квадроприлом и моэксом достоверных изменений биохимических показателей не отмечено.
3. Квадроприл и моэкс оказывают благоприятное действие на липидный обмен. Моэкс достоверно снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, квадроприл достоверно снижает уровень триглицеридов и повышает уровень липопротеидов высокой плотности.
4. Квадроприл благоприятно влияет на углеводный обмен, снижает уровень инсулина и уменьшает нарушение толерантности к углеводам. Моэкс оказывает нейтральное метаболическое действие.
5. Квадроприл и моэкс достоверно снижают уровень лептина у пациенток с артериальной гипертонией и ожирением.
6. Оба препарата обладают выраженными нефро- и вазопротективным эффектами.
7. Квадроприл и моэкс не оказывают влияния на гормональный статус пациенток, находящихся в постменопаузе.

Квадроприл® -

ЛИТЕРАТУРА
1. Walton C., Godsland I.F., Proudler A. et al. The effects of the menopause on insulin sensitivity, secretion and elimination in nonobese, healthy women. Eur J Clin Invest 1993;23:466-473.
2. Сметчик В.П., Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система . Tep apx 1999;71:10:61-65.
3. FontbonneA., Charles M.A., Thibault N. etal. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population. Diabetologia 1991;34:356-361.
4. Reavei G.M. Role of insulinresistance in human disease. Diabetes 1998;37:1595-1607.
5. Lierberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans. Circulation 1994;90:138.
6. PEPI Trial Writing Group. Effects of estrogen or estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA 1995;3:199-208.
7. Proudler A.J., Crook D., Godsland I. F. etal. Serum angiotensin 1-converting enzyme (ACE) activity in women with cardiological syndrome X: relation with blood pressure and lipid and carbohydrate metabolic risk markers for coronary heart disease. J Clin Endocrinol Metab 1995;86:696-699.
8. Stimpel M., Cawello W. Pharmakokinetics of the new ACE inhibitor moexipril: is coadministration with food of clinical relevance? Hypertension 1995;25:6:Abstr 121:1384.
9. Schmidt N., Kraul H. Clinical pharmacology of spirapril. Cardiovasc Drug Rev 2000;15:3:211-219.
10. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction on children and adults on risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115.
11. Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., Schalling M. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects. Nat Med 1995;1:950-993.
12. Намсараев Ж.Н., Тхостова Э.Б., Леонова М.В. и др. Клиническая эффективность и вазопротективное действие препаратов из группы ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией. Рос кардиол журн 2004;1:38-44.