Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив »» 2000, № 10

Спираприл - новый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: эффективность и безопасность у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек

В. В. Якусевт, М. Е. Можейко, Ш. X. Палютин, М. Ю. Березина, С. Ю. Марцевич, С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Н. П. Кутишенко, Е. В. Алимова, И. П. Коняхина, Ю. Э. Семенова
Государственная медицинская академия, Ярославль; Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

Цель исследования: В открытом многоцентровом исследовании изучить антигипертензивный эффект квадроприла (спираприла) и оценить его безопасность.

Материалы и методы. В исследование включили 120 больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией (AT) (мужчин 48, женщин 72, средний возраст 60,6 ± 0,7 года). Длительность АГ составила 13,7 ± 0,7 года. Были сформированы 3 группы больных: АГ (40 человек), АГ в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом — СД (43 человека) и АГ с нефро-патией (37 человек). Оценивали состояние больных, динамику артериального давления (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), влияние препарата на уровни глюкозы, калия, креати-нина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Лечение квадроприлом® проводили в течение 8 нед по 6 мг в сутки однократно (1 таблетка). Обследования выполняли исходно, после 2, 4 и 8 нед лечения.

Результаты. До лечения средний уровень систолического АД (САД) составлял 162,7 ± 1,4 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — 99,2 ± 0,5 мм рт. ст., ЧСС — 73,5 + 1,0 yd/мин. В группе больных СД средние уровни глюкозы в крови составляли 9,0+0,4 ммоль/л, в группе больных с диабетической и недиабетической нефропатией — 8,6 ± 0,4 ммоль/л, средний уровень креатинина в крови — 1,3 + 0,05мг/дл, клиренс креатинина — 65,0 + 2,9 мл/мин. После 8 нед терапии квадроприлом в группе больных АГ произошло снижение САД на 24,0 ±3,0 мм рт. ст. и ДАД на 16,3 + 1,3 ммрт, ст. (р < 0,001), в группе больных СД и АГ— на 22,4 + 2,8 и 15,7 ± 1,4 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001). В группе больных с нефропатией САД снизилось на 26,4 ± 2,4 мм рт. ст., ДАД— на 16,5 ± 1,3 мм рт. ст. (р < 0,001). ЧСС уменьшилась достоверно только в группе больных СД — с 75,1 ± 1,7 до 72,9+1,3 уд/мин (р < 0,05). Биохимические показатели в группе больных АГ и в группе больных АГ и СД значимо не изменялись. В группе больных AT с нефропатией отмечено уменьшение уровня креатинина в крови с 1,3 +0,05 до 1,20 ± 0,08 мг/дл (р < 0,05) и увеличение клиренса креатинина с 65,0 + 2,9 до 73,4 + 5,2 мл/мин (р < 0,01), уровни глюкозы и калия в крови значимо не изменялись.

Заключение. Лечение квадроприлом приводит к достоверному снижению АД, не влияет на углеводный обмен и улучшает азотовыделительную функцию почек.

Ключевые  слова:  артериальная гипертония, лечение, сахарный диабет, нефропатия, спираприл

SPIRAPRIL - A NEW LONG-ACTING ACE INHIBITOR: EFFICACY AND SAFETY IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION IN COMBINATION WITH DIABETES MELLITUS AND IMPAIRED KIDNEY FUNCTION

V. V. Yakusevich, M. E. Mozheiko, Sh. Kh. Palyutin, M. Yu. Berezina, S. Yu. Martsevich, S. A. Shalnova, A. D. Deev, N. P. Kutishenko, E. V. Alimova, I. P. Konyakhina, Yu. E. Semenova

Aim. To examine effectiveness and safety of quadropril.

Material and methods. Changes in blood pressure (BP), heart rate (HR), levels of glucose, potassium and creatinine, creatinine clearance were studied in 120 patients (48 males and 72 females, mean age 60.6 ± 0.7years) with mild to moderate arterial hypertension (AH) with average duration 13.8+0.7 years. The patients were divided into 3 groups: with AH (n = 40), AH+noninsulindependent diabetes mellitus (DM) (n — 43), AH and nephropathy (n = 37). 8-week treatment was performed with a standard dose of 6 mg/day (1 tablet of quadropril). Control examinations were made 2, 4 and 8 weeks after the treatment.

Results. After 8 weeks of treatment a decrease in systolic blood pressure in AH group was 24.0+3.0 mm Hg and in diastolic blood pressure 16.3 +1.3 mm Hg(P < 0.001). In the group with DM this decrease was 22.4+2.8 mm Hg and 15.7+1.4 mm Hg(p < 0.001), respectively. In the group with nephropathy this decrease was 26.4 + 2.4 and 16.5 +1.3 mm Hg (p < 0.001), respectively. Heart rate changed significantly only in diabetics: from 75.1 + 1.7 to 72.9 ± 1.3 beats/mm. Biochemical parameters in the hypertensive and diabetic patients did not change significantly. In the nephropathy group there was a significant decrease in creatinine and increase in creatinine clearance. Ther level of glucose and potassium changed insignificantly.

Conclusion. The treatment with quadropril results in a significant decrease in blood pressure, does not influence parameters of carbohydrate metabolism, improves nitrogen eliminating function of the kidneys.

Key words: arterial hypertension, treatment, diabetes mellitus, nephropathy, spirapril

---

Многочисленные биологические функции ан-гиотензина II в организме определяют широту показаний к применению лекарственных средств, корригирующих его нарушенную активность [1— 3]. К ним прежде всего относятся ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Препятствуя переходу ангиотензина I в ангиотен-зин II в плазме и тканях, эти препараты инициируют целый спектр фармакодинамических эффектов, важнейшими из которых являются сосудистая дилатация, повышение диуреза и замедление (или обратное развитие) процессов ремоделирования сердца и сосудов. Указанные препараты заняли ведущие позиции в терапии артериальной гипертонии (АГ), застойной сердечной недостаточности и диабетической нефропатии [4—5].

Приоритет ИАПФ в лечении АГ во многом определяется способностью этих препаратов не только регулировать АД, но и защищать при АГ органы-мишени, в том числе почки [6—9].

При длительном лечении большинства хронических заболеваний предпочтение отдается лекарственным средствам с продолжительным действием. С этих позиций оптимальными среди ИАПФ являются препараты II и III поколений, к которым относится спираприл.

Спираприл является карбоксилсодержащим препаратом, особенностями которого являются: длительный период полувыведения (около 40 ч), что обусловливает 24-часовое действие однократно принятой дозы; двойной путь элиминации (печень, почки) [10]; способность снижать уровень фибриногена в плазме и тем самым улучшать реологические свойства крови [11]; малая частота возникновения побочных эффектов.

Целью проведенного многоцентрового исследования явилось изучение эффективности и безопасности нового ИАПФ квадроприла (спираприла) у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД) и нефропатией.

Материалы  и  методы

Исследование было открытым неконтролируемым. Действие спираприла (квадроприла фирмы "АСТА Медика", ФРГ) изучали в ходе 8-недельного лечения фиксированной дозой 6 мг (1 таблетка) в сутки, принимаемой однократно в утренние часы. После скрининга, получения информированного согласия пациента на исследование и периода "отмывания" не менее 10 дней в исследование включили 120 больных с мягкой и умеренной АГ (диастолическое АД — ДАД 95—114 мм рт. ст.). Мужчин было 48, женщин — 72, возраст больных составлял от 40 до 78 лет (в среднем 60,6 + 0,7 года). Средняя длительность АГ равнялась 13,5 + 0,7 года. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Согласно протоколу исследования изучаемые группы были сформированы следующим образом: 1-я группа — больные АГ (п - 40); 2-я группа — больные АГ в сочетании с инсулиннеза-висимым СД (длительность СД не менее 5 лет, уровень глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, п = 43); 3-я группа — больные АГ с диабетической и недиабетической нефропатией (уровень креа-тинина в плазме не менее 1,2 мг/дл и/или клиренс креатинина менее 60 мл/мин, п = 37). Критериями исключения являлись злокачественная и вторичная формы АГ, перенесенный в предшествующие 6 мес инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, тяжелые нефропатии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), гемодинамически значимые митральный и аортальный стенозы, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность кровообращения III и IV функциональных классов (по классификации NYHA), беременность и лактация. Имевшиеся у больных другие сопутствующие заболевания при включении в исследование не требовали активной фармакотерапии.

Таблица  1
Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель	АГ	АГиСД	АГ и нефро-патия
Возраст, годы	58,3 ± 1,2	61,6 ± 1,2	61,7± 1,3
Масса тела, кг	79,5 ± 2,0	84,6 ± 1,9	83,0 ± 2,0
Длительность АГ, годы	13,0± 1,2	14,6 ± 1,1	12,8 ± 1,2
САД, мм рт. ст.	160,0 ± 2,4	162,6 ± 2,3	165,8 ± 2,5
ДАД, мм рт. ст.	99,6 ± 0,8	98,9 ± 0,8	99,1 ± 0,8
ЧСС, уд/мин	70,6 ± 1,5	75,1 ± 1,7	74,8 ± 1,6
Глюкоза, ммоль/л	5,1 ±0,4	9,0 ± 0,4	8,6 ± 0,4
Креатинин, мг/дл	0,93 ± 0,03	0,90 ± 0,03	1,3 ± 0,05
Калий, ммоль/л	4,2 ± 0,09	4,2 ± 0,08	4,3 ± 0,09
Клиренс креатинина, мл/мин	90,5 ± 4,3	98,0 ±4,1	65,0 ± 2,9

Примечание.
САД — систолическое АД,
ЧСС — частота сердечных сокращений.

Таблица  2
Динамика АД у больных в ходе 8-недельной терапии спираприлом

Группа больных	Визит	Число больных	САД, мм рт. ст.		ДАД, мм рт. ст.
			М±m	ΔМ±m	М± m	ΔM/±m
АГ	Т0	40	159,4 ± 2,7		99,5 ± 0,9
	Т1	40	142,5 ± 3,2	-17,6 ± 2,3	89,0 ± 1,6	-10,6 ± 1,3
	Т2	39	141,6 ± 3,0	-18,2 ± 2,5	86,7 ± 1,8	-13,0 ± 1,6
	Т3	37	136,1 ± 2,8	-24,0 ± 3,0	83,1 ± 1,4	-16,3 ± 1,3
АГ и сд	Т0	43	162,6 ± 2,2		99,1 ± 0,7
	Т1	43	149,3 ± 2,7	-13,4 ± 2,4	86,2 ± 1,8	-12,7 ± 1,5
	Т2	41	151,6 ±3,4	-11,0 ± 3,3	86,6 ± 1,7	-12,2 ± 1,5
	Т3	38	139,9 ± 2,6	-22,4 ± 2,8	83,3 ± 1,6	-15,7 ± 1,4
АГи неф-ро-па-тия	Т0	37	165,5 ± 2,3		99,2 ± 0,9
	Т1	37	153,2 ± 3,0	-12,6 ± 2,3	90,2 ± 1,3	-8,9 ± 1,2
	Т2	37	147,9 ± 3,0	-18,0 ± 2,1	93,8 ± 5,4	-5,4 ± 5,7
	Т3	35	139,1 ± 2,9	-26,4 ± 2,4	82,8 ± 1,4	-16,5 ± 1,3

В период исследования допускался прием короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии, однократные приемы анальгетиков. Больные СД получали лечение гипогликемизирующими средствами. Полностью исключался прием препаратов, изменяющих системную и почечную гемодинамику: а- и b-блокаторов, диуретиков, антагонистов кальция, других ИАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II, миотропных вазодилататоров, включая длительно действующие нитраты. Исходно (визит Т0), через 2, 4 и 8 нед (визиты Т1 Т2, и Т3 соответственно) измеряли АД (в положении больных сидя, в покое трижды с интервалом в 2 мин), ЧСС, изучали ЭКГ, оценивали субъективные ощущения пациентов. В начале и по завершении терапии (Т0 и Т3) определяли уровни глюкозы, калия, креатинина в плазме и крови, клиренс креатинина общепринятыми биохимическими методами. Учет нежелательных эффектов осуществляли во время каждого визита, а также путем систематических телефонных опросов пациентов и при активных сообщениях последних. Во время каждого визита состояние пациентов оценивали по 4-балльной шкале: 1 — очень хорошее, 2 — хорошее, 3 — среднее, 4 — плохое.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации — SAS (Statistical Analysis Sustem¹).

Использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних величин, стандартных отклонений и стандартных ошибок, ранговых статистик и т. д.) и известные критерии значимости (χ², t-критерий Стьюдента).

(¹SAS/STAT User's Guide, Version 6, Forth Edition, Vol. 1&2, SAS Institute Inc, Cary, NC, USA, 1990.)

Результаты и обсуждение

После периода "отмывания", длившегося не менее 10 сут, САД у пациентов, включенных в исследование, составляло от 130 до 220 мм рт. ст. (в среднем 162,7 ±1,4 мм рт. ст.), ДАД — от 95 до 118 мм рт. ст. (в среднем 99,2 ± 0,5 мм рт. ст.). Группы были однородными по этим показателям, средние уровни АД достоверно не различались. В табл. 2 представлена динамика АД в ходе 8-недельной терапии спираприлом.

Уже после 2 нед лечения отчетливо снизилось как САД, так и ДАД во всех группах больных. При этом наибольший эффект в отношении САД был зафиксирован в группе больных АГ (Д —17,6 ± 2,3 мм рт. ст.; р < 0,001), а для ДАД — в группе больных АГ и СД (А -12,7 ± 2,3 мм рт. ст.; р < 0,001).

В следующие 2 нед лечения нарастания антиги-пертензивного эффекта не наблюдалось. Уровни САД и ДАД во всех группах стабилизировались и недостоверно отличались от таковых на этапе Т,. Заключительные 4 нед терапии привели к дальнейшему снижению АД во всех группах. Это снижение было достоверным (р < 0,001) и практически привело к нормализации средних уровней как САД, так и ДАД у больных, закончивших исследование во всех группах. Эффективность гипотензивной терапии, которую ассоциировали с нормализацией ДАД или снижением его на 10 мм рт. ст. и более после 2 нед лечения, увеличивалась с каждым контрольным визитом. В конце исследования эффективное снижение АД было достигнуто у 31 больного из группы пациентов с АГ, у 27 больных из группы пациентов с АГ и СД и у 31 больного из группы пациентов с АГ и нефропатией. Достоверных межгрупповых различий по этому показателю не выявлено. Только у 6 больных (по 2 человека из каждой группы) монотерапия спираприлом была неэффективна и потребовала изменения лечебной тактики с исключением этих больных из исследования.

Средняя ЧСС несколько снизилась во 2-й группе - с 75,1 ± 1,7 до 72,9 ± 1,3 уд/мин (р < 0,05).

Со снижением АД отчетливо коррелировало исчезновение основных жалоб, которые предъявляли больные при первичном обследовании и в ходе контрольных визитов (табл. 3).

Таблица  3
Динамика основных жалоб в зависимости от продолжительности лечения (в баллах)

Группа больных	Визит	Число больных	Головная боль	Головокружение	Ортостаз	Сердцебиение	Боли в грудной клетке
Больные АГ	Т0	40	67,5 ± 7,5	45,0 ± 8,0	5,0 ± 3,5	12,5 ± 2,3	22,5 ± 6,7
	Т1	40	30,0 ± 7,3	25,0 ± 6,9	2,5 ± 2,5	15,0 ± 5,7	15,0 ± 5,7
	Т2	39	17,9 ± 6,2	10,3 ± 4,9	2,5 ± 2,5	12,8 ± 5,4	15,4 ± 5,9
	Т3	37	13,5 ± 5,7	5,4 ± 3,8	5,4 ± 3,8	0,0 ± 0,0	10,8 ± 5,2
Больные АГ и СД	Т0	43	60,5 ± 7,5	55,8 ± 7,7	14,0 ± 5,3	14,0 ± 5,3	32,6 ± 7,2
	Т1	43	39,5 ± 7,5	30,2 ± 7,1	7,0 ± 3,9	4,7 ± 3,2	14,0 ± 5,3
	Т2	41	19,5 ± 6,3	14,6 ± 5,6	7,3 ± 4,1	4,9 ± 3,4	17,1 ± 5,9
	Т3	38	15,8 ± 6,0	10,5 ± 5,0	2,6 ± 2,6	2,6 ± 2,6	13,2 ± 5,6
Больные АГ с нефропатией	Т0	37	70,3 ± 7,6	55,8 ± 8,3	2,7 ± 2,7	18,9 ± 6,5	32,4 ± 7,8
	Т1	37	32,7 ± 7,8	21,6 ± 6,9	5,4 ± 3,8	13,5 ± 5,7	16,2 ± 6,1
	Т2	37	21,6 ± 6,9	18,9 ±6,5	2,7 ± 2,7	10,8 ± 5,2	8,1 ±4,5
	Т3	35	14,3 ± 6,0	2,9 ± 2,9	0,0 ± 0,0	2,9 ± 2,9	2,9 ± 2,9

При изучении биохимических показателей достоверных изменений уровней глюкозы и калия в крови не отмечено ни в одной из групп. В то же время снижение уровня креатинина в сыворотке крови в 3-й группе с 1,3 ± 0,05 до 1,2 ± 0,08 мг/дл было статистически значимым (р < 0,05). Одновременно в этой группе показатель клиренса креатинина возрос с 65,0 ± 2,9 до 73,4 ± 5,2 мл/мин (р<0,01).

Исследование закончили ПО больных, на разных этапах из него были исключены 10 человек. Помимо упомянутых выше 6 больных, исключенных из исследования из-за неэффективности терапии, 4 человека выбыли из-за побочных эффектов.

Побочные эффекты были выявлены у 16 больных (табл. 4). Наиболее типичные для ИАПФ побочные эффекты — сухой кашель и кожная аллергия — были невыраженными и не потребовали отмены лечения.

Таблица 4
Частота побочных эффектов квадропряла

Побочный эффект	Число побочных эффектов	Число случаев отмены препарата
Сухой кашель	7	0
Аллергическая сыпь	6	0
Зуд	4	0
Отек Квинке	1	1
Слабость	4	1
Тахикардия	3	1
Шум в ушах	1	0
Боль в животе, рвота	1	1

Примечание. 27 побочных эффектов, связанных с приемом квадроприла, выявлено у 16 больных (от 1 до 4 симптомов у пациента).

Подавляющее большинство больных хорошо переносили лечение спираприлом. Из 110 человек, завершивших исследование, 102 оценили переносимость препарата как хорошую и очень хорошую, 5 человек сочли ее удовлетворительной и только 3 — неудовлетворительной.

Полученное в ходе нашего исследования медленное, своего рода двухфазное, снижение САД и ДАД имеет известные преимущества. Быстрая ва-зодилатация может сопровождаться, с одной стороны, активацией симпатико-адреналовой системы, что влечет за собой повышение ЧСС, потребности миокарда в кислороде и может вызывать нарушения ритма сердца. С другой стороны, быстрое снижение АД может стать причиной ухудшения перфузии головного мозга с различного рода церебральными нарушениями. Последнее особенно значимо при атеросклерозе [2, 12, 13]. Медленное снижение САД и ДАД, наблюдавшееся в нашем исследовании, было практически идентичным во всех группах больных. Эти данные сопоставимы с результатами, полученными другими авторами, которые изучали антигипертензивное действие спира-прила в той же дозе — 6 мг/сут [14—17]. Следует также подчеркнуть, что адекватное снижение АД, полученное в группе больных с нефропатией (на 16,5 ± 1,3 мм рт. ст.), соответствует данным других исследователей, изучавших антигипертензивное действие спираприла у аналогичных больных [18].

Наши данные подтвердили имеющиеся в литературе многочисленные сведения о нефропротектив-ном действии ИАПФ, особенно препаратов из группы с двойным путем выведения из организма [7, 8, 18]. Достоверное снижение уровня креатинина в плазме с 1,3 до 1,2 мг/дл у больных с нефропатией и повышение показателя клиренса креатинина с 65,0 ± 2,9 до 73,4 ± 5,2 мл/мин в этой группе больных позволяет считать спираприл препаратом выбора при сочетании АГ с поражениями почек. Об этом свидетельствуют аналогичные данные, полученные другими исследователями [16—19].

В нашем исследовании спираприл не влиял на обмен глюкозы и калия. Отсутствие значимого повышения уровня калия в плазме крови в нашем исследовании не исключает необходимости контролировать его у больных при длительном применении спираприла, как и любого другого ИАПФ.

Наиболее частыми побочными эффектами ИАПФ в контролируемых клинических испытаниях были головокружение (до 10,7%), головная боль (до 13,1%) [20] и утомляемость (до 1,8—6,0%) [15]. Сухой кашель в нашем исследовании отмечался у 7 (59,8%) больных. Хотя в литературе имеются сообщения о более редком появлении этого побочного эффекта при применении спираприла — у 0,4% [21]—0,9% [17] больных, наши данные соответствуют средней частоте появления кашля при лечении с помощью ИАПФ. Следует отметить, что ни у одного из больных появление сухого кашля не потребовало отмены препарата. Аллергическая сыпь и зуд у наших больных были преходящими и не потребовали дополнительных лечебных мероприятий и исключения пациентов из исследования. Только у 4 человек побочные эффекты были расценены как серьезные, и нам пришлось отказаться от применения спираприла. В целом переносимость препарата была оценена большинством пациентов как хорошая и очень хорошая. Намерение продолжать лечение высказали 96 человек.

ЛИТЕРАТУРА
1.  Алмазов В. А., Цырлин В. А., Шляхто Е. В., Маслова Н. П. Антигипертензивные препараты. СПб.; 1997. 110—129.
2.  Белоусов Ю. Б., Моисеев В. К., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. М.; 1997. 140-146.
3.  Преображенский Д. В.,   Сидоренко Б. А.,   Сополева Ю. В., Носова И. К. Физиология и фармакология ренин-ангио-тензиновой системы. Кардиология 1997; 11: 91—95.
4. Арабидзе Г. Г., Арабидзе Тр. Г. Гипотензивная терапия. Там же. 3: 8-95.
5.  Балл С. Дж., Кемпбелл Р. В. Ф., Френсис Г. С. (ред.) Международное руководство по сердечной недостаточности. М.; 1997. 52-53.
6. Алмазов В. А., Шляхто Е. В. Артериальная гипертония и почки. СПб.; 1999. 203-216.
7.  Кутырина И. М.,  Тареева И. Е., Герасименко О. И. и др. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронических диффузных заболеваниях почек. Тер. арх. 1995; 5: 20—23.
8.  Моисеев В. С.  Ингибиторы АПФ и нефропатия.  Клин, фармакол. и тер. 1997; 4: 67—69.
9.  Norgaard К., Jensen Т., Christensen P., Feld-Rasmussen В. А comparison of spirapril and isradi pine in patients with diabetic nephropathy and hypertension. Blood Pressure 1993; 2: 301-308.
10.  Sweetnam P. M., Thomas H. F., Yamell W. G. et al. Fibrinogen viscositi and 10-year incidence of ischemic heart disease. Eur. Heart J. 1996; 17: 1814-1820.
11.  Grass P., Gerbean C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drag interaction. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-12.
12. Диагностика и лечение артериальной гипертонии: Метод, рекомендации / Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Варакин Ю. Я. и др. М.; 1997.
13.  Метелица В. И., Оганов Р. Г. О нежелательных эффектах антигипертензивных средств основных групп. Тер. арх. 1997; 9: 72.
14.  Guitard С., Alvisi V., Maibach Е. et al. Placebo-controlled comparison of at 6, 12 and 24 mg/day in mild to severe essential hypertension. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 81—87.
15.  Schreoder R.-J., Cordes M., Danne O. et al. Left ventricular hypertrophy regression and cardiac function under antihyper-tensive therapy — a comparison of vasodilating beta-adrenore-ceptor blocker and an ACE inhibitor. Perfusion 1994; 7 (6): 210-218.
16.  Schmidt J., Kraul H. Clinical experience with spirapril in human hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999; 34 (suppl. 1): S25-S30.
17.  Полимбетов Д. С., Крйсман В. А., Алиев Ф. Р. Сравнительная монотерапия препаратами КВАДРАПРИЛ (спира-прил) и каптоприл при первичной артериальной гипер-тензиии. В кн.: Тезисы II Конгресса ассоциации кардиологов СНГ. Бишкек; 1999. 66.
18.  Elliott H. L. Clinical use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with renal impairment. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 31-34.
19.  Stein G., Sierakowski В., Jansa U., Haufe С. С. Spirapril in chronic renal failure. Ibid. 54—60.
20.  Weber M. A., Ferraresi R. W., Poorvin D. Evaluation of new angiotensin converting enzyme inhibitor, spirapril, in mild to moderate essential hypertension. J. Hypertens. 1986; 4 (suppl. 6): S171-S173.
21.  Sebastian J. L., McKinney W. P., Kaufman J. et al. Angioten-zin-converting enzyme inhibitors. Pharmacotherapy 1989; 9 (2): 82-87.

Квадроприл® -