Сравнительное изучение эффективности спираприла (Квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией
С. А. Шальнова, С. Ю. Марцевич, А. Д. Деев, Н. П. Кутишенко, С. К. Кукушкин, Е. М. Маношкина, Е. В. Алимова, Ю. Э. Семенова, А. В. Лебедев, И. П. Коняхина, А. В. Загребелъный
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, МоскваЦель исследования. Оценить в открытом рандомизированном параллельном исследовании эффективность лечения квадроприлом и амлодипином больных артериальной гипертонией — АГ.
Материалы и методы. Обследовали 80 больных мягкой и умеренной АГ (средний возраст 57,6+1,0 года). Больных, рандомизировали на 2 группы: 40 человек получали квадроприл, 40 — амлодипин. Длительность лечения составила 8 нед. Доза квадроприла была фиксированной, одноразовой — 6 мг/сут. Первоначальная доза амлодипина составляла 5 мг/сут, при недостаточном эффекте у 11 больных дозу после 1 нед лечения увеличили до 10 мг/сут. Эффект оценивали по динамике АД в покое. Кроме того, 50 больным, выбранным случайно, проводили суточное мониторирование АД — до начала и в конце лечения.
Результаты. В группе получавших квадроприл исходно систолическое АД (САД) составляло 158,6 ± 2,1 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) — 101,8 ± 0,8мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 74,3 + 1,6 уд/мин. В группе получавших амлодипин исходно САД составляло 159,9 ± 2,4ммрт. ст., ДАД — 101,8 ± 1,0 мм рт. ст., ЧСС — 71,3 ± 1,0уд/мин. Под действием квадроприла к концу периода лечения САД снизилось до 138,5 + 2,2 мм рт. ст., ДАД — до 88,1 ± 1,4 мм рт. ст. ЧСС достоверно не менялась. Под действием 5 мг амлодипина САД уменьшилось до 137,9 ± 2,5 мм рт. ст., ДАД — до 87,1 ± 1,6 мм рт. ст. ЧСС увеличилась до 73,3 ±2,2 уд/мин. Под действием 10 мг амлодипина САД уменьшилось до 145,9 ± 3,8ммрт. ст., ДАД—до 89,7 ± 3,4мм рт. ст. ЧСС увеличилась до 77,3 + 4,0уд/мин (р < 0,01). Влияние квадроприла на АД оставалось стабильным, выраженность эффекта амлодипина достоверно уменьшалась к 8-й неделе лечения. Амлодипин существенно чаще (17 реакций у 9 больных), чем квадроприл (9 реакций у 5 больных), давал побочные эффекты (ПЭ). ПЭ квадроприла в основном заключались в появлении кашля, ПЭ амлодипина — в появлении отеков, тахикардии, слабости.
Заключение. Квадроприл и амлодипин дают сравнимый антигипертензивный эффект, но при использовании амлодипина 11 из 40 больных потребовалось увеличение дозы препарата. Переносимость квадроприла оказалась лучше, чем амлодипина.
Ключевые слова: артериальная гипертония, лечение, сравнительное исследование, квадроприл, амлодипин
COMPARATIVE STUDY OF EFFICACY OF QUADROPRIL AND AMLOD1PINE. RESULTS OF A RANDOMIZED TRIAL IN PATIENTS WITH MILD TO MODERATE ARTERIAL HYPERTENSION
S. A. Shalnova, S. Yu. Martsevich, A. D. Deev, N. P. Kutishenko, S. K. Kukushkin, E. M. Manoshkina, E. V. Alimova, Yu. E. Semenova, A. V. Lebedev, I. P. Konyakhina, A. V. Zagrebelny
Aim. To compare in the non-blind randomised parallel study the efficiency of quadropril and am-lodipine in the treatment of mild to moderate arterial hypertension.
Material and methods. A total of 80patients (57.6 ± 1.0 years) were included in this study. The patients were randomised in two groups, 40 patients each. Patients of group 1 received monotherapy with quadropril, while those of group 2 were treated with amlodipine. The treatment duration was 8 weeks in both groups. Quadropril was given in a fixed dose of 6 mg once daily. The initial dose of amlodipine was 5 mg/day. In case of insufficient effect the dose was elevated to 10 mg/day. The efficacy was evaluated by changes in blood pressure (BP) measured at rest. Moreover, in 50 randomly chosen patients 24-h monitoring of BP was performed at the start and end of the treatment.
Results. In the quadropril group baseline systolic BP reached 158.6 ±2.1 mm Hg, diastolic BP — 101.8 ±0.8 mm Hg, heart rate was 74.3 ±1.6 beats/mm. In the amlodipine group baseline systolic BP was 159.9 ±2.4 mm Hg, diastolic BP — 101.8 ± 1.0mm Hg, heart rate was 71.3 ±1.0 beats/mm. Systolic BP decreased at the end of quadropril therapy to 138.5 ±2.2 mm Hg, diastolic BP to 88.1 ±1.4 mm Hg. No significant change of the heart rate was observed. Under 5 mg of amlodipine systolic BP decreased to 137.9 ± 2.5 mm Hg and diastolic BP to 87.1 ± 1.6 mm Hg. Heart rate increased to 73.3 ±2.2 beats/mm. Under therapy with 10 mg amlodipine systolic BP decreased to 145.9 ± 3.8 mm Hg, diastolic BP to 89.7 ±3.4 mm Hg. Heart rate increased to 77.3 ±4.0 beats/mm (p < 0.01). The hypotensive effect of quadropril remained stable while the effect of amlodipine decreased by the 8th week of therapy (p < 0.01). Side effects were observed significantly more often in the amlodipine group, then in the quadropril group. The main quadropril side effect was cough. Side effects observed in the amlodipine group were edemas, tachycardia, weakness.
Conclusion. Both quadropril and amlodipine demonstrated a comparable antihypertensive effect although in 11 of 40 patients in the amlodipine group a dose increase was necessary and tolerability of quadropril was better.
Key words: arterial hypertension, treatment, comparative study, quadropril, amlodipin
В настоящее время ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) наряду с (3-блокаторами, диуретиками и антагонистами кальция рассматриваются как препараты первого ряда для лечения больных артериальной гипертонией (АГ). Спираприл — новый ингибитор АПФ, который характеризуется длительным периодом полувыведения [1], и в связи с этим он эффективен при однократном приеме в сутки. Еще одной особенностью фармакокинетики этого препарата является то, что он выводится из организма двумя путями: печенью и почками.
Целью настоящего исследования было сравнение эффективности и переносимости спираприла и антагониста кальция дигидропиридиновой группы амлодипина, который, как и спираприл, назначают 1 раз в сутки больным мягкой и умеренной АГ.
Материалы и методы
Обследовано 80 больных (58 мужчин и 22 женщины) мягкой и умеренной АГ (средний возраст 57,6 ± 1,0 года). В исследование не включали пациентов с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, клинически выраженной сердечной недостаточностью, кардиомиопатиями, аортальным стенозом, повышенной чувствительностью к препарату, а также беременных женщин и женщин в периоде лактации.
Пациенты, включенные в исследование, проходили полное клиническое обследование. Были учтены следующие показатели: возраст, пол, масса тела, рост, предшествующее лечение по поводу АГ, жалобы больного, сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия; проводили оценку субъективного состояния больного. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1
Исходная характеристика больных, получавших спираприл и амлодипин
Показатель
Число больных
спираприл (п = 40)
амлодипин (и = 40)
Возраст, годы (М + т)
56,9 + 1,4
58,6 + 1,0
Пол:
М 24
34
Ж 16
6
Сопутствующие заболевания
16
17
В том числе ИБС
11
16
Факторы риска ИБС
37
36
Предшествующее лечение АГ
35
35
В том числе:
b-блокаторами 10
8
a1-блокаторами 3
1
диуретиками 14
10
антагонистами кальция И
12
ингибиторами АПФ 18
14
вазодилататорами 2
3
другими препаратами 11
3
Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава РФ. Каждый больной давал письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Рандомизированное исследование проводили с помощью открытого параллельного метода. Длительность лечения каждым препаратом составила 8 нед.
В качестве параметров эффективности рассматривали динамику АД (изменение от базового уровня до уровня при окончании исследования) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). В качестве параметров безопасности фиксировали число и вид зарегистрированных нежелательных явлений, документированных в соответствии с протоколом исследования.
Больным провели следующие исследования: полное физическое обследование, измерение АД на правой руке в положении сидя после 5 мин отдыха (трижды), электрокардиографическое обследование в 12 стандартных отведениях, суточное мониторирование АД (у 25 больных из каждой группы, отобранных случайным методом), измерение ЧСС, массы тела, роста.
Выполняли следующие лабораторные исследования: измерение в сыворотке крови концентраций калия, глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, а также активности АсАТ, АлАТ.
Сопутствующие заболевания, имеющиеся у пациента, заносили в его карту. Заболевания, возникшие у пациента после включения в исследование, рассматривали как побочное действие и документировали. Перед включением в исследование пациент в течение 10 дней не получал антигипертензивной терапии ("период отмывания"). Больных приглашали на повторные наблюдения через 1, 3 и 8 нед после начала лечения.
С помощью рандомизации больных разделили на 2 группы: 40 человек получали спираприл (квадроприл фирмы "АСТА Медика", ФРГ), 40 — амлодипин. Доза спираприла была фиксированной и составляла 6 мг/сут. Первоначальная доза амлодипина составляла 5 мг/сут, при недостаточном эффекте (ДАД > 96 мм рт. ст.) дозу амлодипина после 1 нед лечения увеличивали до 10 мг/сут.
Оценку данных проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации — SAS (Statistical Analysis System1). Использовали как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, и стандартных ошибок, ранговых статистик и т. д.), так и известные критерии значимости (χ2, t-критерий Стьюдента).
(1SAS/STAT User's Guide, Version 6, Forth Edition, Vol. 1&2, SAS Institute Inc, Сагу, NC, USA, 1990.)
Результаты и обсуждение
В группе больных, получавших спираприл, в отличие от группы больных, получавших амлодипин, преобладали женщины. В связи с этим анализ результатов проводили с коррекцией на пол и возраст. Результаты стандартизированных по возрасту и полу данных обследования больных двух групп демонстрируют сходство их по всем параметрам (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительная характеристика больных (до лечения), получавших спираприл и амлодипин (М ± m)
Показатель
Спираприл (л = 40)
Амлодипин (л = 40)
САД, мм рт. ст.
160,0 ± 2,4
158,5 ± 2,2
ДАД, мм рт. ст.
101,8 + 1,0
101,2 ± 0,9
ЧСС, уд/мин
70,6 ± 1,6
73,9 + 1,4
Индекс массы тела
29,2 ± 0,8
28,8 ± 0,7
Глюкоза, ммоль/л
5,47 ± 0,2
5,62 ± 0,2
Креатинин, мг/дл
1,0 ± 0,05
0,96 ± 0,04
Калий, ммолъ/л
4,22 ± 0,08
4,05 + 0,07
Мочевая кислота, мг/дл
5,75 ± 0,28
5,28 ± 0,25
АлАТ, ед/л
27,4 + 3,7
22,1 ± 3,3
АсАТ, ед/л
25,4 ± 2,6
23,4 ± 2,3
Примечание. Индекс массы тела — масса тела (в кг)/рост (в м2).
Динамика САД и ДАД при лечении изученными препаратами в различные сроки представлена на рис. 1 и 2.
Рис. 1.
Динамика влияния квадроприла и амлодипина на САД.
По оси абсцисс — время (в нед); по оси ординат — динамика АД (в мм рт. ст.).
1 — квадроприл (n = 40),
2 — амлодипин 5 мг (n = 29),
3 — амлодипин 10 мг (n = 11).Рис. 2.
Динамика влияния квадроприла и амлодипина на ДАД.
Обозначения те же, что и на рис. 1.
После первой недели лечения 11 пациентам из группы получавших амлодипин пришлось увеличить его дозу до 10 мг из-за неэффективности дозы в 5 мг. Оба препарата вызывали статистически значимое снижение САД. В группе получавших квадроприл исходное САД составляло 158,6 ± 2,1 мм рт. ст., к концу периода лечения оно снизилось до 138.5 + 2,2 мм рт. ст. (р < 0,01). В группе получавших 5 мг амлодипина исходно САД составляло 157.6 + 2,4 мм рт. ст., к концу периода лечения оно снизилось до 137,9 ± 2,5 мм рт. ст. (р < 0,01). В группе получавших 10 мг амлодипина исходно САД составляло 162,5 ± 4,8 мм рт. ст., к концу периода лечения оно снизилось до 145,9 ± 3,8 мм рт. ст. (р < 0,01). Достоверных различий между препаратами по степени влияния на этот показатель не выявлено.
ДАД после 1-й недели лечения под влиянием амлодипина снижалось несколько больше, чем под влиянием спираприла. Однако к 8-й неделе лечения никаких различий между препаратами по степени снижения ДАД уже не было, отчасти за счет некоторого снижения эффекта амлодипина, отчасти за счет усиления эффекта спираприла. В группе получавших квадроприл исходно ДАД составляло 101,2 ± 0,9 мм рт. ст., к концу периода лечения оно снизилось до 88,1 ± 1,4 мм рт. ст. (р < 0,01). В группе получавших 5 мг амлодипина исходно ДАД составляло 102,1 + 1,1 мм рт. ст., к концу периода лечения оно снизилось до 87,1 ± 1,6 мм рт. ст. (р < 0,01). В группе получавших 10 мг амлодипина исходно ДАД составляло 105,6 ±1,7 мм рт. ст., к концу периода лечения оно снизилось до 89,7 + 3,4 мм рт. ст. (р < 0,01).
К 8-й неделе лечения спираприлом ЧСС достоверно не изменилась — 74,1 ± 1,5 уд/мин (исходно 74,3 ±1,6 уд/мин), тогда как под влиянием амлодипина в дозе 10 мг она повысилась на 9 уд/мин (с 68,2 ± 1,8 до 77,3 ± 4,0 уд/мин, р < 0,01).
Лечение закончили 76 больных (38 человек получали амлодипин, 38 — спираприл). 2 пациента выбыли из-за побочных действий амлодипина, 1 — из-за побочного действия спираприла, 1 больной выбыл по причинам, не связанным с приемом спираприла. 11 пациентов, получавших амлодипин, были переведены на суточную дозу 10 мг из-за недостаточной эффективности дозы 5 мг.
Общее количество побочных эффектов было больше при лечении амлодипином (17 реакций у 9 пациентов), чем при терапии спираприлом (9 реакций у 5 пациентов). Побочные эффекты спираприла в основном заключались в появлении кашля (2 пациента), а амлодипина — в появлении отеков, тахикардии, слабости. Связь побочных эффектов с приемом изучаемого препарата значительно четче прослеживалась при приеме амлодипина, чем при приеме спираприла.
Использованный метод рандомизации позволил получить две сопоставимые группы больных и рассматривать результаты сравнительной оценки препаратов как вполне надежные.
Полученные нами данные свидетельствуют о сопоставимом антигипертензивном эффекте спираприла и амлодипина, САД и ДАД после 8 нед регулярной терапии снизилось практически одинаково. Обращает на себя внимание тот факт, что гипотензивный эффект амлодипина достигался несколько быстрее, чем эффект спираприла (более значительное снижение АД, особенно ДАД после 1 нед лечения). Но степень снижения САД через 8 нед от начала лечения амлодипином уменьшилась по сравнению с таковой после 4-й недели лечения, что могло быть следствием развития привыкания к этому препарату. Последнее вполне реально, поскольку ранее была продемонстрирована возможность развития привыкания к другому представителю дигидропиридиновой группы антагонистов кальция — нифедипину, одним из проявлений которого было ослабление реакции АД на прием препарата при его длительном назначении [2].
Необходимо отметить, что, насколько нам известно, исследований по сравнительному изучению эффективности спираприла и антагонистов кальция у больных мягкой и умеренной АГ ранее практически не проводилось. Для того чтобы сравнить по данным литературы эффективность спираприла, зарегистрированную в нашем исследовании, с эффективностью других ингибиторов АПФ, можно обратиться к результатам другого сравнительного исследования. В нем действие спираприла в дозе 6 мг/сут, сравнивали с действием другого ингибитора АПФ — эналаприла, назначавшегося в дозе 5—20 мг/сут [3]. Спираприл снижал САД и ДАД в среднем на 18 и 17 мм рт. ст., а эналаприл — на 19 и 14 мм рт. ст. соответственно. Таким образом, антигипертензивное действие спираприла и одного из эталонных ингибиторов АПФ практически одинаково.
Весьма важным представляются полученные нами данные о влиянии спираприла и амлодипина на ЧСС. Спираприл не вызывал существенных изменений этого показателя, амлодипин, напротив, существенно увеличивал ЧСС. Этот эффект амлодипина был особенно очевидным при приеме дозы 10 мг. Как известно, повышение ЧСС может отрицательно влиять на прогноз жизни больных [4], поэтому возникновении тахикардии на фоне применения амлодипина можно рассматривать как нежелательное действие при длительном лечении этим препаратом.
Следует особо отметить, что переносимость спираприла в целом оказалось заметно лучше переносимости амлодипина. Это следует и из большей частоты побочных действий на фоне терапии амлодипином (17 реакций, на фоне терапии спираприлом 9 реакций), и из большей тяжести и четкой связи с приемом препарата побочных действий амлодипина.
Наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов АПФ в контролируемых клинических испытаниях называют головокружение (до 10,7%) [1], головную боль (до 13,1%) [1] и утомляемость (1,8—6,0%) [5]. В нашем исследовании лечение спираприлом не привело к столь частым побочным реакциям — головокружение и головная боль зарегистрированы только у 1 больного. Кашель появился у 2 пациентов, получавших спираприл. Есть данные о сравнительно небольшой частоте возникновения кашля при лечении спираприлом (от 0 до 4% [6]) по сравнению с таковой при лечении другими ингибиторами АПФ [7].
Таким образом, спираприл и амлодипин практически одинаково эффективны при лечении больных мягкой и умеренной АГ при применении стандартных доз в 6 мг спираприла и 5—10 мг амлодипина. К концу 8-недельного периода лечения наблюдается некоторое ослабление эффекта амлодипина. Эффект спираприла постепенно нарастает и достигает стабильности на протяжении 8 нед лечения. Побочные эффекты несколько чаще встречаются при лечении амлодипином, чем при лечении спираприлом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Weber M. A., Ferraresi R. W., Poorvin D. Evaluation of new angiotensin converting enzyme inhibitor, spirapril, in mild to moderate essential hypertension. J. Hypertens. 1986; 4 (suppl. 6): S171—S173.
2. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Devel-opmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris. Br. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339—346.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild to moderate hypertension. Cardiovasc. Drugs Ther. 1997; 11: 449—457.
4. Shalnova S. A., Shestov D. В., Deev A. D. et al. Heart rate and mortality. Cardiovasc. Risk Factor 1997; 7 (1): 36—42.
5. Schreoder R.-J., Cordes M., Danne O. et al. Left ventricular hypertrophy regression and cardiac function under antihyper-tensive therapy — a comparison of vasodilating beta-adrenore-ceptor blocker and an ACE inhibitor. Perfusion 1994; 7 (6): 210-218.
6. Sebastian J. L., McKinney W. P., Kaufman J. et al. Angi-otensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacotherapy 1989; 9 (2): 82-87.
7. Simon S. R., Black H. R., Moser M. et al. Cough and ACE inhibitors. Arch. Intern. Med. 1992; 152: 1698—1700.Поступила 11.05.2000
Квадроприл® -
| Июль 2005 г. |
