Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив »» 2000, № 10 Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией клинический опыт в германии
И. Шмидт1, X. Крауль2
1Медицинская академия, Дрезден,
2АСТА Медика АГ, Франкфурт на Майне, Германия, ФРГРезюме
В открытом, наблюдательном, многоцентровом исследовании у 5000 амбулаторных пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) изучали эффективность и переносимость одноразовой суточной дозы 6 мг ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квадроприла. Пациенты получали квадроприл в течение 3 мес с четырьмя контрольными визитами — до лечения, через 4, 8 и 12 нед лечения. Квадроприл вызывал выраженное снижение систолического и диастолического АД (исходно — 175,5/99,8 мм рт. ст., в конце исследования — 146,9/ 85,1 мм рт. ст.). Среднее снижение АД зависело от исходного уровня его и было особенно выражено у пациентов с высоким исходным АД. В конце исследования у 89,4% пациентов зарегистрировано снижение систолического АД не меньше чем на 15 мм рт. ст., у 85,4% — снижение диастолического АД не меньше чем на 10 мм рт. ст. Частота нормализации диастолического АД была выше, чем систолического АД. Клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений не произошло. Переносимость препарата у 95,3% пациентов оценена исследователями как хорошая или очень хорошая. Только у 2,9% больных возникли побочные эффекты. При этом серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Только 0,88% пациентов жаловались на кашель в ходе исследования квадроприла. Таким образом, квадроприл в суточной дозе 6 мг является эффективным и безопасным средством лечения артериальной гипертонии.
Ключевые слова: спираприл, артериальная гипертония, послемаркетинговое наблюдательное исследование
SPIRAPRIL IN PATIENTS WITH HYPERTENSION: CLINICAL EXPERIENCE IN GERMANY
J. Schmidt, H. Kraul
Aim. To examine efficacy and tolerability of a single daily dose of 6 mg quadropril (spirapril). Material and methods. An open multicenter study enrolled 5000 out-door patients with hypertension. All the patients received an ACE inhibitor quadropril for 3 months with four control visits (on week 0, 4, Sand 12).
Results. Quadropril caused a marked decrease in systolic and diastolic blood pressure. At the end of the study 89.4% of patients had a systolic blood pressure reduction of at least 15 mm Hg and 85.4% had a diastolic blood pressure reduction of at least 10 mm Hg. There were no clinically significant heart rate changes. The overall tolerability of the drug was estimated as good or very good in 95.3% of patients. Only 2.9% of patients had side effects during treatment with once daily dose of 6 mg quadropril. No serious side effects were observed. Conclusion. 6 mg daily dose of quadropril is an effective and safe therapy for arterial hypertension.
Key words: post-marketing surveillance study, spirapril, hypertension
Артериальная гипертония (АГ) — наиболее часто встречающееся сердечно-сосудистое заболевание, его распространенность составляет около 20%. Весьма важны раннее обнаружение и лечение АГ, учитывая, что она является одним из главных факторов риска сердечно-сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости и смертности [1]. Тот факт, что только у 30—40% пациентов АД при лечении достигает нормы и что значительное число пациентов не лечатся вообще, подчеркивает значение увеличения усилий в области и раннего выявления и лечения пациентов с АГ. Наряду с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и адренергическими а-блокаторами ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) уже многие годы являются препаратами выбора при лечении АГ [2]. Препараты этой группы характеризуются высокой эффективностью, хорошей переносимостью и рядом положительных сопутствующих воздействий. Спираприл, новый ингибитор АПФ, широко применяют в ФРГ в клинической практике с января 1997 г. По результатам клинических испытаний, препарат высоко эффективен и хорошо переносится. К его достоинствам относятся простота дозирования, 24-часовое действие при одноразовом приеме в сутки, двойной механизм выведения [3—8]. Более 100 000 пациентов лечились этим препаратом с начала его введения в практику. Многоцентровое послемаркетинговое наблюдательное исследование, проведенное врачами общей практики в случайной выборке из 5000 пациентов, имело целью оценку эффективности и переносимости этого препарата в однократной суточной дозе.
Материалы и методы
Послемаркетинговое наблюдательное исследование было многоцелевым, включавшим пациентов с эссенциальной гипертонией (гипертонической болезнью). Оценивали данные о 5000 пациентах, лечившихся спираприлом с января до конца мая 1997 г. Оценка демографических данных и переносимости проводилась для всех пациентов. Эффективность, однако, оценивали только у 4685 (93,7%) пациентов с документированной АГ. В исследование были включены пациенты с АГ различных стадий — от пограничной АГ до умеренной и тяжелой АГ. В соответствии с наблюдательным характером послемаркетингового исследования, не определяли диагностические или лечебные критерии.
При первом визите регистрировали следующие данные: демографические характеристики пациента, показания к лечению спираприлом, сердечно-сосудистые факторы риска и сопутствующие заболевания, текущее лечение, сопутствующее лечение во время проведения послемаркетингового наблюдательного исследования, АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое и в положении сидя, субъективные данные о самочувствии.
Из 5000 пациентов 25,6% не получали никакого антигипертензивного лечения до начала послемаркетингового наблюдательного исследования, 74,4% больных уже лечились антигипертензивными препаратами; 65,9% из них принимали ранее одно лекарственное средство, 25,6% — комбинацию из двух лекарственных средств, 7% — комбинацию из 3 лекарственных средств, 1,5% — комбинацию из 4 или 5 препаратов. Диуретики и ингибиторы АПФ использовали 21,5 и 22,3% больных соответственно, b-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов — 26,8 и 30,2% больных соответственно. 4259 (85,2%) пациентов принимали 1 раз в сутки спираприл (квадроприл) в дозе 6 мг 12 нед, т. е весь период исследования. 1348 пациентов лечили только спираприлом, 2993 пациента получали комбинированное лечение.
Исследование продолжалось 12 нед и включало 4 документированных визита: один до лечения и три в ходе лечения (через 4, 8 и 12 нед лечения). Количество мужчин и женщин было приблизительно одинаковым (46,7 и 53,0% соответственно). Средний возраст больных составлял 60,0 года, 77% пациентов имели по крайней мере еще одно заболевание или сердечно-сосудистый фактор риска. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были нарушения метаболизма (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, гиперурикемия). АД, ЧСС в положении сидя, дозу препаратов, субъективные показатели самочувствия по 4-балльной шкале и лабораторные данные документировали при каждом контрольном визите. Все нежелательные побочные действия препарата также документировали. В конце исследования врачи оценивали эффективность и переносимость спираприла по 4-балльной шкале. Причины каждого преждевременного прекращения исследования документировались.
Собранные врачами данные переносили в стандартизованные бланки и оценивали с помощью статистической программы для Windows SPSS 6.1 после ввода данных и накопления их в компьютерной базе.
Результаты и обсуждение
АД при лечении спираприлом. В рандомизированной группе пациентов с эссенциальной гипертонией (гипертонической болезнью), которую можно рассматривать как достаточно представительную, спираприл привел к заметному снижению систолического и диастолического АД (САД и ДАД). В ходе 12-недельного периода лечения АД снизилось в среднем со 175,5/99,8 мм рт. ст. до 146,9/85,1 мм рт. ст. Спираприл вызывал снижение САД в среднем на 28,6 мм рт. ст. и ДАД в среднем на 14,7 мм рт. ст. Количество больных, отреагировавших на препарат, составило для САД 89,4% (п = 4341), для ДАД 85,4% (n = 4337).
Дифференцированная оценка антигипертензивного эффекта при использовании спираприла в качестве монотерапии в сравнении с комбинированным лечением показала, что АД снижалось приблизительно в равной степени по отношению к исходным уровням (рис. 1). Степень снижающего АД действия спираприла достоверно зависит от исходного АД и, таким образом, от степени тяжести АГ. Это было доказано при дифференцированной оценке антигипертензивной эффективности по отношению к тяжести АГ в соответствии с классификацией ВОЗ для САД и ДАД. Показано, что снижающий АД эффект отчетливо зависит от исходного АД (рис. 2 и 3). Чем выше исходное АД, тем более отчетливо выражен антигипертензивный эффект. Таким образом, подтвердилась пригодность спираприла для лечения АГ всех степеней тяжести. К тому же максимально достигнутый антигипертензивный эффект наступал не сразу, феномен, который мог бы вызвать возникновение нежелательных побочных реакций. Наоборот, этот эффект развивался постепенно в течение 12 нед лечения (рис. 4). Важное клиническое значение имеет то, что спираприл не оказывает действия на пациентов с нормальным АД. Таким образом, это снижает риск нежелательного гипотензивного воздействия на пациентов с нормальным АД. Кроме достоверного (р < 0,001) снижения САД и ДАД, по классификации изменений АД, основанной на классификации ВОЗ [9], констатировано более заметное снижение ДАД (табл. 1). Начиная со второго класса и выше уменьшение АД было выражено заметнее для ДАД, чем для САД (рис. 5). Частота достижения нормализации АД оказалась соответственно выше для ДАД.
Рис. 1.
Изменения САД и ДАД при монотерапии и комбинированном лечении в ходе 12-недельного лечения спираприлом.
По оси ординат — АД (в мм рт. ст.). Здесь и на рис. 4:
I — исходно,
II — через 4 нед,
III — через 8 нед,
IV— через 12 нед.
Светлые столбики — монотерапия,
заштрихованные — комбинированное лечение.Рис. 2.
Снижение САД в зависимости от исходных значений после 12 нед лечения спираприлом.
По оси ординат — динамика САД (в мм рт. ст.; средние значения).
I — нормальное САД (< 140 мм рт. ст.),
II — пограничное САД (140—159 мм рт. ст.),
III — мягкая АГ (САД 160—179 мм рт. ст.),
IV— умеренная АГ (САД— 180—199 мм рт. ст.),
V — тяжелая АГ (САД > 200 мм рт. ст.).Рис. 3.
Снижение ДАД в зависимости от исходных значений после 12 нед лечения спираприлом.
По оси ординат — динамика ДАД (в мм рт. ст.; средние значения).
I — нормальное ДАД (< 90 мм рт. ст.),
II — пограничное ДАД (90—94 мм рт. ст.),
III — мягкая АГ (ДАД 95-104 мм рт. ст.),
IV - умеренная АГ (ДАД 105-114 мм рт. ст.),
V - тяжелая АГ (ДАД » 115 мм рт. ст.).Рис. 4.
Снижение САД при тяжелой форме АГ в течение 12 нед лечения спираприлом.
По оси ординат — САД (в мм рт. ст.).
I — исходно,
II через 4 нед,
III — через 8 нед,
IV— через 12 нед лечения.Таблица 1
Классификация АД в начале и в конце послемаркетингового наблюдательного исследования
АД
Количество больных
в начале исследования
в конце исследования
САД (n = 4341):
до 139 мм рт. ст. — нормальное САД
31
788
140—159 мм рт. ст. — пограничная АГ
407
2794
160—179 мм рт. ст. — мягкая АГ
2012
681
180—199 мм рт. ст. — умеренная АГ
1470
66
200 мм рт. ст. и выше — тяжелая АГ
421
12
ДАД (n = 4337):
до 89 мм рт. ст. — нормальное ДАД
351
2680
90—94 мм рт. ст. — пограничная АГ
547
1231
95—104 мм рт. ст. — мягкая АГ
2025
391
105—114 мм рт. ст. — умеренная АГ
1164
30
115 мм рт. ст. и выше — тяжелая АГ
250
5
Рис. 5.
Снижение АД при лечении спираприлом в течение 2 нед в соответствии с классификацией ВОЗ тяжести АГ.
По оси ординат — количество пациентов (в %).
I— 1-й класс,
II — 2-й класс,
III -3-й класс,
IV— 4-й класс.
Светлые столбики — ДАД,
заштрихованные — САД.ЧСС. В ходе 12-недельного лечения ЧСС снизилась в среднем с 78,8 до 74,8 уд/мин. Уменьшение ЧСС наблюдалось у 60,9% пациентов. Этот эффект, вероятно, косвенно можно отнести за счет снижения АД и нагрузки на сердце. В ходе лечения у 16,6% пациентов ЧСС не изменилась, у 22,5% — увеличилась.
Субъективные показатели самочувствия. Во время 4 контрольных визитов пациентов просили субъективно оценить свое самочувствие (как очень хорошее, хорошее, удовлетворительное или неудовлетворительное). Полученные данные свидетельствовали об отчетливом улучшении самочувствия больных в ходе 12-недельного лечения. Увеличилось число пациентов, оценивающих свое самочувствие как очень хорошее и хорошее, а число пациентов, оценивавших свое самочувствие как удовлетворительное или неудовлетворительное, снизилось. Перед началом лечения 547 человек оценивали свое самочувствие как очень хорошее и 1542 пациента — как хорошее. После 12 нед лечения эти числа возросли до 1739 и 2328 соответственно. Число оценок удовлетворительно снизилось с 1765 до 192, и оценок неудовлетворительно — с 749 до 15.
Нежелательные лекарственные побочные действия. У 147 (2,9%) пациентов возникло по крайней мере одно нежелательное лекарственное побочное действие. Нежелательные реакции были нетяжелыми, известными и типичными для ингибиторов АПФ. В табл. 2 приведена частота возникновения основных побочных действий спираприла. Кашель, наиболее часто встречающийся побочный эффект, наблюдался только у 44 пациентов. Головная боль, головокружение и чувство прилива крови, которые также характерны для ингибиторов АПФ, возникали с частотой ниже 0,30%, что подтверждает известную низкую частоту возникновения побочных эффектов при назначении спираприла в пределах терапевтических доз, отмеченную в контролируемых клинических исследованиях.
Лечение 84 (1,7%) пациентов прервано досрочно. Причинами этого явились нежелательные лекарственные побочные реакции у 37 человек, недостаточная эффективность у 27, и несоблюдение режима лечения у 8, смена врача у 7 пациентов; в 5 случаях причина не указана.
Таблица 2
Частота возникновения нежелательных побочных эффектов
Нежелательные побочные эффекты
Частота, %
Кашель
0,88
Головная боль
0,28
Головокружение
0,28
Приливы крови
0,06
Желудочные расстройства
0,48
Субъективные оценки лечения спираприлом. Высокая антигипертензивная эффективность отразилась также в субъективной оценке эффективности, данной лечащими врачами. Они оценили эффективность как очень хорошую или хорошую у 91,4% пациентов, как удовлетворительную у 5,6%, как низкую у 2,1%.
Переносимость спираприла в подавляющем большинстве случаев (95,3%) оценивалась как очень хорошая или хорошая, у 1,3% пациентов — как удовлетворительная, у 0,5% — как низкая. Не представлены данные по этому параметру у 2,9% больных. В заключение врачам было предложено решить, продолжать ли лечение спираприлом по окончании послемаркетингового наблюдательного исследования. Врачи заявили о намерении продолжать лечение спираприлом у 4647 (92,9%) пациентов, не продолжать лечение спираприлом у 182 (3,6%) пациентов; в отношении 171 (3,4%) пациента данные отсутствуют.
АГ в течение длительного времени ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском и снижением статистической ожидаемой продолжительности жизни [1]. Раннее обнаружение и лечение АГ является лучшим методом первичной профилактики более тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, таких, как инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, нефропатия и другие осложнения, обусловленные повышенным АД. Однако эти требования к постоянному снижению АД до нормы ставят рекомендуемой целью снижение САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм рт. ст. В последние годы требования к снижению АД возросли, что связано с полученными данными эпидемиологических исследований о связи между АД и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [1]. Это можно видеть на примере действующих рекомендаций Немецкой лиги борьбы с гипертонией (Deutche Liga zur Bekampfung des hohen Blutdrucks) от ноября 1997 г. [2] и в докладе Американского объединенного национального комитета (American Joint National Committee — JNC) по профилактике, обнаружению, оценке и лечению повышенного АД [10]. В этих документах придается особое значение рекомендациям по индивидуальному дифференцированному лечению, причем усилия по оптимальному понижению АД должны быть направлены также на сопутствующие заболевания и факторы риска.
Удивляет определение "высокое нормальное АД", использованное впервые в докладе JNC. Оно учитывает тот факт, что между нормальным и повышенным АД нет резкой границы, а существует интервал. При этом некоторые пациенты с нормальным АД могут рассматриваться как нуждающиеся в лечении, если врачи считают, что имеется определенный риск. Например, это относится к больным сахарным диабетом с начинающейся и особенно с далеко зашедшей нефропатией, для которых следует, если возможно, ставить целью снижение АД примерно до 120/80 мм рт. ст. В 6-м докладе JNC [10] американские исследователи в области АГ рекомендуют применение ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов и а-блокаторов в качестве препаратов выбора в добавление к диуретикам и b-блокаторам. Это соответствует длительно существующим немецким рекомендациям.
Ингибиторы АПФ уже давно используют для лечения АГ. Они блокируют АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II, который обладает высокой биологической активностью. Это снижает уровень образования ангиотензина II, что в свою очередь вызывает снижение АД и дает дальнейшие положительные эффекты. Например, благодаря своему профилю действия такие ингибиторы АПФ, как спираприл, особенно полезны пациентам, страдающим гипертонией с сопутствующей сердечной недостаточностью, больным, которые ранее перенесли инфаркт миокарда или больным сахарным диабетом, имеющим гипертонию. Другими существенными преимуществами являются эффективное уменьшение левожелудочковой гипертрофии и нефропротективный эффект [11—14].
Послемаркетинговые наблюдательные исследования дополняют контролируемые клинические испытания, что дает возможность накапливать клинический опыт по эффективности и переносимости лекарственных препаратов [15, 16]. Опыт, полученный в условиях ежедневной практики без заранее определенных точных исследовательских условий со строгими критериями включения и исключения, как это принято в контролируемых клинических испытаниях, дает право делать выводы об эффективности и переносимости препарата главным образом на базе обширного объема данных.
Это послемаркетинговое наблюдательное исследование имело целью накопления опыта в отношении эффективности и переносимости ингибитора АПФ спираприла при широком клиническом его использовании для лечения АГ. В соответствии с данными контролируемых клинических исследований наши результаты подтвердили эффективное снижение САД и ДАД при назначении спираприла в дозе 6 мг 1 раз в сутки. Большое число обследованных в послемаркетинговом наблюдательном исследовании позволило дать дифференцированную оценку антигипертензивной эффективности в зависимости от степени тяжести АГ, а также оценку антигипертензивной эффективности при лечении одним препаратом в сравнении с комбинированным лечением.
Полученные результаты подтверждают данные контролируемых клинических исследований об эффективном снижении САД и ДАД при одноразовом суточном приеме спираприла [3—7], 85,2% пациентов получали спираприл в суточной дозе 6 мг в течение всего периода наблюдения. Результатом 12-недельного лечения явилось снижение САД в среднем на 28,6 мм рт. ст. и ДАД в среднем на 14,7 мм рт. ст. Это весьма заметный эффект, очень существенное снижение САД отмечено у 89,4% пациентов, ДАД — у 85,4%.
Наши результаты показали практически одинаковую эффективность как при лечении только спираприлом, так и при комбинированном лечении. Также было продемонстрировано, что как для САД, так и для ДАД антигипертензивная эффективность отчетливо зависит от их исходного уровня. Чем выше было исходное АД, тем заметнее был антигипертензивный эффект в ходе 12 нед лечения. Кроме того, классифицируя степень тяжести гипертонии в соответствии с рекомендациями ВОЗ, можно отметить, что спираприл особенно заметно снижает ДАД. Таким образом, можно считать доказанным, что спираприл является очень эффективным препаратом при лечении АГ всех степеней тяжести и его антигипертензивный эффект особенно заметен в случае очень высокого АД, причем отсутствует неблагоприятное снижение АД, наблюдаемое при более легких формах АГ. Поэтому врачи оценили эффективность спираприла как очень хорошую или хорошую у 91,4% пациентов.
Переносимость спираприла была оценена как очень хорошая или хорошая большинством (95,3%) пациентов, следует особо отметить незначительное количество нежелательных побочных лекарственных эффектов. Частота их возникновения составила лишь 2,9%. Типичные для ингибиторов АПФ эффекты возникали с очень низкой частотой. Это относится также к сухому кашлю, который наблюдался только у 0,88% пациентов. Таким образом, широкое применение спираприла подтверждает результаты, полученные в контролируемых клинических исследованиях, т. е. что частота возникновения побочных эффектов при назначении терапевтических доз спираприла такая же, как и при применении плацебо, и только головные боли наблюдались чаще, чем при приеме плацебо.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Expert Committee: Hypertension control. Geneva: WHO; 1996.
2. Empfehlungen zur Hochdrucktherapie. Deutsche Liga zur Bekampfung des hohen Blutdrucks e. V., 13th ed. November 1997. Heidelberg.
3. Carlsen J. E., Galloe A., Kober L. Comparison of efficacy and tolerability of spirapril and nitrendipine in arterial hypertension. Drug Invest. 1991; 3: 172—177.
4. Guitard C., Alvisi V., Maibach E. et al. Placebo-controlled comparison of spirapril at 6, 12 and 24 mg/day in mild to severe essential hypertension. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 81-87.
5. Guitard C., Sassano P., Tzincoca E. et al. Placebo-controlled crossover comparison of spirapril at 3, 5, 12 and 24 mg once daily in mild to severe essential hypertension. Ibid. 61—68.
6. Hayduk K., Schardt F., Serakovski B. et al. Single daily administration of spirapril and spiraprilat in the treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind comparison of 1, 6, 12 and 24 mg of spirapril once daily. Ibid. 41—46.
7. Roman O., Bunout D., Prats H. et al. Efficacy and safety of spirapril, a new ACE inhibitor. A long term study on hypertensive patients. J. Hypertens. 1994; 12 (suppl. 3): 165.
8. Schmidt J. Spirapril in der Hochdrucktherapie. Dtsch. Med. Wschr.1997; 38 (suppl.): 122.
9. Guidelines Sub-Committee WHO/ISH: 1993 Guidelines for the management of mild hypertension: memorandum from a World Health Organization/International Society of Hypertension meeting. J. Hypertens. 1993; 11: 905—918.
10. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
11. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 685-691.
12. Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A. et al. Effects of capto-pril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trials. Ibid. 669—677.
13. Dahlof В., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a meta-analysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens. 1992; 5: 95—110.
14. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P., Rohde R. D. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. Med. 1993; 329: 1456-1462.
15. Bethge H. Welchen Stellenwert hat die Anwendungsbeobach-tung? Therapiewoche 1991; 36: 2240—2241.
16. Kiep G. Die deutsche "Anwendungsbeobachtung" im Licht der europaischen Pharmakovigilanz. Pharm. Industr. 1992; 54: 907-910.
Квадроприл® -
| Июль 2005 г. |
