Опубликовано в журнале:
Практикующий врач »» № 20 (2 2001)

Новый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента спираприл: клинические исследования

В.В.Якусевич
Ярославская государственная медицинская академия, кафедра клинической фармакологии

Одним из наиболее значительных достижений в области терапии кардиоваскулярных заболеваний последних десятилетий по праву считается внедрение в широкую клиническую практику группы лекарственных средств, блокирующих ангиотензин-превращающий фермент (АПФ).

Являясь ключевым регулятором ренин-ангиотензиновой и калликреинкининовой систем, этот фермент контролирует, прежде всего, механизмы, направленные на поддержание адекватного сосудистого тонуса, обмена жидкости и электролитов в организме. Однако чрезмерная его активность влечет каскад патологических реакций, связанных как с повышенным накоплением ангиотензина II, так и с ускоренным разрушением брадикинина. Суть этих реакций сводится в первую очередь к усилению периферической вазоконстрикции, снижению диуреза и развитию негативного ремоделирования сердца и сосудов. Отсюда понятен интерес клиницистов к возможностям медикаментозного контроля эффектов, опосредуемых АПФ.

Предложенный с этой целью в конце 70-х годов каптоприл быстро завоевал популярность среди практикующих врачей и их пациентов, прежде всего, как антигипертензивное средство. С расширением же знаний о роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в организме, выделением понятий «циркулирующего» и «локальных» ее типов привело как к значительному расширению показаний для назначения каптоприла, так и к созданию большой группы лекарственных средств аналогичного действия, объединенных общим названием «ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента» (ИАПФ). Последние различаются главным образом по химическому строению, фармакокинетическим свойствам и достаточно однотипны по спектру фармакодинамических эффектов: антигипертензивному, диуретическому, антиадренергическому, антипролиферативному и др. Важнейшим свойством ИАПФ является их органопротективное действие (прежде всего кардио- и нефропротекция), что и обусловило широкое применение препаратов этой группы при артериальной гипертонии (АГ), застойной сердечной недостаточности и нефропатии (особенно диабетической).

В последние годы выбор лекарственного средства для длительного лечения хронических больных во многом определяется комплаентностью, то есть способностью при высокой эффективности вызывать минимум нежелательных явлений, а также удобством приема и ценовой доступностью.

Всеми этими качествами обладает спираприл, недавно зарегистрированный в России под названием квадроприл. Относясь по классификации Opie к II В классу ИАПФ, спираприл одинаково активно блокирует как циркулирующую, так и локальные РАС. Высокая степень сродства его к соответствующему рецептору обуславливает длительный (30-40 часов) период полувыведения препарата и гарантирует 24-часовое сохранение антигипертензивного эффекта у подавляющего большинства больных [1]. Одновременно двойной путь элиминации (печень-почки) не требует корректировки терапевтической дозы спираприла при снижении почечного клиренса, что важно для больных с нарушением функции почек. Всасываясь в ЖКТ, квадроприл демонстрирует максимальный антигипертензивный эффект через 6 часов и сохраняет достаточный уровень снижения АД в течение суток [2]. При отмене препарата ослабление гипотензивного действия наблюдается со вторых суток и прекращение его через 48-50 часов.

Таким образом, спираприл можно назвать «лекарством забывчивых больных» (forgiving drug), так как однократный пропуск приема дозы может быть компенсирован в любое время в течение полутора суток.

Высокая антигипертензивная эффективность спираприла подтверждена в многочисленных плацебо-контролируемых и открытых клинических испытаниях [3-6].

Так, в Германском многоцентровом исследовании 5000 амбулаторных больных с мягкой и умеренной АГ трехмесячное лечение спираприлом продемонстрировало заметное снижение систолического и диастолического АД у 89,4 и 84,4 % пациентов соответственно. При этом был отмечен хороший профиль безопасности препарата, переносимость которого как хорошую и очень хорошую отметили 95 % врачей-исследователей [7].

Достаточная способность спираприла контролировать АД у разных категорий больных с АГ отмечена и другими авторами [8-11].

Представляют интерес исследования Guitard et al., который протестировал эффективность различных доз спираприла (от 3 до 24 мг/сут) и пришел к выводу, что оптимальной является доза в 6 мг, а дальнейшее ее увеличение не влечет существенного прироста гипотензивного эффекта, увеличивая лишь число нежелательных явлений [2, 12]. Эти данные согласуются с таковыми, полученными Hayduk et al., изучавшим дозы от 1 до 24 мг [13]. Следует отметить, что в ранних работах по клиническому изучению спираприла встречается назначение его в дозах 50 и даже 75 мг/сут, однако сегодня доза в 6 мг является общепризнанной как достаточно эффективная и безопасная. В этом заключается известное преимущество спираприла, как препарата, не требующего длительного тестирования дозы и индивидуального ее подбора. Другой дозой, обсуждаемой'в литературе, касающейся лечения больных с застойной сердечной недостаточностью, является 3 мг/сут [2, 12, 13]. Авторы подчеркивают, что в последующем, при отсутствии гипотензивной реакции эта доза может быть повышена до оптимальной.

При сравнении эффективности спираприла с другими препаратами выбора при лечении АГ получены сходные результаты по влиянию на повышенное АД спираприла и амлодипина, при худшей переносимости последнего [14]. По данным Полимбетова Д.Е. и др. [15] монотерапия АГ спираприлом оказалось более эффективной и безопасной, нежели терапия каптоприлом.

Как уже указывалось выше, важнейшим свойством ИАПФ является их способность «защитить» органы-мишени при АГ, профилактируя осложнения последней.

В многочисленных исследованиях подтверждена способность квадроприла влиять на обратное развитие гипертрофии левого желудочка [16, 17], способствовать улучшению функции почек [18-20], метаболический нейтралитет по отношению к липидному и углеводному обмену, причем последний при длительном лечении больных сахарным диабетом, вероятно, может даже улучшаться за счет повышения чувствительности к инсулину (Parulecar et al.. 1997).

В Российском исследовании спираприла [9] была изучена эффективность и безопасность 6 мг препарата в сутки у 120 больных с АГ в сочетании с сахарным диабетом и/или нефропатией. В ходе 8-недельной терапии было отмечено своего рода «двухфазное» снижение артериального давления у пациентов - первичный гипотензивный эффект проявлялся в первые дни терапии, нарастал к концу 2-й недели лечения, после чего сохранялся в течение 2-х последующих недель. После этого у большинства больных происходило дальнейшее снижение как систолического, так и диастолического АД и устанавливался их окончательный уровень, который был ниже на 24,2±2,7 мм рт. ст. и 12,2±1,3 мм рт. ст. для соответствующих показателей (рис. 1). При этом терапия спираприлом не влияла на показатели углеводного обмена и несколько улучшала показатели азотовыделительной функции почки.

Рис. 1.
Динамика АД в зависимости от продолжительности лечения (ПЛ) спираприлом: 1 - АД систолическое; 2 - АД диастолическое

Результаты исследования еще раз подтвердили правомерность использования ИАПФ, особенно препаратов с двойным путем выведения, при сочетании АГ с поражением почек [6,7,8]. При этом обращал внимание высокий комплайнс препарата -намеренность продолжать лечение высказали 87,2 % закончивших исследование пациентов. Только у 4 больных препарат был отменен из-за побочных эффектов (отек Квинке, прогрессирующая слабость, тахикардия, диспептические явления).

В последнее время повышенный интерес у клиницистов вызывает возможность влиять на АД путем улучшения потоковых свойств крови. Известно, что общее периферическое сопротивление имеет две составляющие и наряду с измененной геометрией сосудов, может определяться также вязкостными свойствами крови. При этом на уровне микроциркуляции потоковые свойства крови приобретают главенствующую роль и во многом определяют адекватность кровоснабжения тканей. Высокая вязкость плазмы и гематокрит, низкая пластичность эритроцитов, способность их к спонтанной агрегации, с одной стороны, выражение ухудшают кислородтранспортные возможности крови, а с другой стороны - требуют приложения больших сдвиговых усилий, в том числе повышения системного АД. Факт повышения вязкости крови у большинства больных с АГ достаточно изучен, однако вопросам фармакокоррекции указанных гемореологических нарушений внимание почти не уделяется. В своих предыдущих работах мы продемонстрировали возможность влиять на АД у больных при сочетании АГ и синдрома гипервязкости крови путем улучшения текучести последней [21].

В последующем мы оценили возможность различных антигипертензивных средств воздействовать на потоковые свойства крови. Тестирование 5 ингибиторов АПФ на одну из важнейших составляющих вязкости - агрегабельность эритроцитов продемонстрировало позитивное влияние каждого из них на этот процесс. При этом дезагрегационная эффективность спираприла была максимально выражена и почти в 4 раза превосходила таковую, установленную для каптоприла и эналаприла (рис. 2).

Рис. 2.
Изменение агрегации эритроцитов (RВСА) под влиянием терапии разными ингибиторами АПФ

По нашему мнению регресс образования эритроцитарных агрегатов под действием ИАПФ, в том числе спираприла, определяется как снижением гидростатического давления в микрососудах (системная гипотензия) и, следовательно, усилением реабсорбции жидкости с последующей гемодилюцией в венозном отделе капилляров и венулах, так и в большей степени уменьшением концентрации в плазме фибриногена.

Этот белок образует специфические мостики при формировании эритроцитарных агрегатов [22]. В наших исследованиях спираприл более выражение, чем другие ингибиторы АПФ снижал уровень фибриногена плазмы и отчетливо увеличивал альбумин/фибриногеновый коэффициент - показатель обратно коррелирующий со степенью агрегации эритроцитов.

Влияние спираприла на уровень фибриногена отмечалось и другими авторами [18].

Роль, которую играет этот белок в сложных процессах гемореологического равновесия и гемостаза, позволяет предполагать, что снижение его уровня под влиянием спираприла будет профилактировать тромбогенные осложнения и улучшать потоковые свойства крови у кардиоваскулярных больных.

Последнее весьма важно для больных с АГ и выраженным атеросклерозом. Невысокий дилятационный резерв пораженных сосудов у этих больных позволяет улучшать кровоток в соответствующих областях именно за счет влияния на реологические свойства крови повышением текучести последней.

Рекомендации по комбинированию спираприла с другими антигипертензивными препаратами в целом не отличаются от таковых для ИАПФ.

Наиболее удачными признаны сочетания спираприла с диуретиками или с антагонистами кальция, рассматривается возможность совместного назначения спираприла с b-адреноблокаторами и a-блокаторами, хотя две последние комбинации не являются общепризнанными.

Считаем уместным в настоящей статье высказаться также по поводу появившихся в литературе и лекциях ряда ведущих кардиологов страны высказываний о неправомерности совместного назначения аспирина и ИАПФ. Это мотивируется тем, что аспирин, ингибируя циклооксигеназу эндотелия, ухудшает функцию последнего и тем самым снижает эндотелий-опосредованное гипотензивное действие ИАПФ. В порядке возражения отметим, что указанный механизм действия аспирина справедлив для достаточно высоких его доз и ни в коей мере не касается реально применяемых в кардиологической практике (75-125 мг ацетилсалициловой кислоты ежедневно). Вместе с тем, даже разделяя эту точку зрения противников сочетания этих препаратов, следует задать себе вопрос: а почему не наоборот? - некоторое ухудшение эндотелиальной функции под воздействием аспирина, наиболее изученного дезагреганта в кардиологии, будет с лихвой компенсировано адекватной дозировкой ингибитора АПФ, эту функцию стимулирующей.

Не считаем же мы неудачной классическую комбинацию диуретика и b-блокатора на том основании, что последний способствует задержке натрия и тем самым снижает эффективность тиазидов, натрий выводящих.

Строго говоря, любая комбинация лекарственных средств должна доказывать свои преимущества и недостатки в контролируемых испытаниях. В противном случае перенос apriori нашего знания о фармакологических механизмах в практику с расширением этих знаний позволит доказать неправомерность фактически любой комбинации лекарств, с учетом процессов их всасывания, связи с белками, распределения, метаболизма, разнонаправленности отдельных фармакодинамических эффектов и проч.

Таким образом, ингибитор АПФ сверхдлительного действия спираприл расширяет возможности врача при назначении этой группы препаратов за счет не только высокой эффективности, но и оптимального комплайнса, а также ряда дополнительных свойств.

Высокая эффективность препарата в терапии артериальной гипертонии, подтвержденные кардио- вазо- и нефропротективные свойства, метаболическая нейтральность позволяют рекомендовать его к широкому назначению. Категория больных для лечения спираприлом безусловно расширится при регистрации его в качестве средства лечения ЗСН, намеченной на 2002 год.

Литература
1. Grass P.. Gerhcan С.. Кш- A. Blood Pressure., 1994; 3 (suppi 2>: 7-12
2. Guitard С. et al. Blood Pressure.. 1994; 3 (suppi. 2); 81-87.
3. Wnbtr M.. Ferraivsi R.. Puurviit D.J. Hypertens., 1986; 4 (suppi. 6   171-173.
4. Human D. ct al. J. Hypertens., 1994; 12 (suppi. 3); 165.
5. Schmidt J. Dtsch. Med. Wschr., 1997; 38; 122.
6. Schmidt J.. Kraut H.J. Cardiovasc. Pharmacol., 1999; 34 (suppi. 1 >: 25-30.
7. Schmidt J.. Kraut H.J. Тер. apx.. 2000; 10; C. 14-18.
8. Guitanl C. et al. Cardiovasc. Drug Then, 1997; II; 449-457.
9. Якусевич. Тер. apx., 2000; 10; с. 6-10.
10. Carlsen J.. Galluc A., Kober L Drug Invest., 1991; 3; 172-177
11. ScmidtJ.. Bachinnvr K. Arztliche Praxis, 1998.
12. Guitard C. ct al. Ibid, 61-68.
13. Hayduk K. ct al. Ibid, 41-46.
14. Шальнова С.Л. и др. Тер. apx., 2000; 10; c. 10-13.
15. Полимбетова Д.С. и др. Тер. apx., 2000; 10; С. 18-20.
16.  Manolis A. Et al. Ibid, 1998; II; 640-648.
17. OtkestadJ.. Fmctaml G. Blood Pressure, 1994, 3:69-72.
18. Norgaard K. et al. Ibid, 1993; 2; 301-308.
19. Maccuriella K. Geneldu de Abreu fagundes V. Am. J. Hypertens.. 1997; 10; 541-545.
20. Эллиот Г. Тер. apx.. 2000. 10: 72, c. 2-6.
21. Якусевич ВВ Муравьев А. В. Клин, фармакология и терапия  1998, 7; с. 53-54.
22 London M Clin. Haemorheol. Microcirc . 1997. 17; 93-106

Квадроприл® -