Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив »» 2000, № 10

Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии

Г. Л. Эллиот (И. L. Elliot)
Факультет медицины и терапии университета Глазго, Шотландия

Резюме

Данные современных клинических исследований по артериальной гипертонии (AT) и рекомендаций национальных и международных обществ по ее лечению свидетельствуют о важности строгого регулирования артериального давления (АД). Это, в частности, хорошо иллюстрируется тем, что при лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) при строгом регулировании АД заметно улучшаются клинические исходы со снижением частоты летальных и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений.

Клинические испытания по лечению АГ показали, что ряд антигипертензивных препаратов успешно снижает АД, однако имеется значительный объем информации о том, что оптимальное лечение диабетической нефропатии и (микро)алъбуминурии должно базироваться на применении ингибиторов АПФ. Несмотря на продолжающиеся дебаты по поводу того, связана ли польза от лечения больных СД и АГ со снижением АД как такового, широко распространено мнение, что ингибирование внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает больший успех, чем достижение только гемодинамических изменений. Таким образом, справляться с АГ и нефропатией при СД и при других формах заболеваний почек возможно с помощью ингибиторов АПФ.

Для выбора определенного ингибитора АПФ при диабетической нефропатии нет прямых сравнений между ними. Имеются данные, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как и эталонный ингибитор АПФ эналаприл, но с тенденцией к более значительному снижению диастолического АД.

Очевидно, что пациенты с диабетической нефропатией и/или хронической почечной недостаточностью, подвержены потенциальному риску кумуляции препарата, если выведение его обеспечивается исключительно с помощью клубочковой фильтрации. В этом отношении спираприл имеет преимущества. Опубликованы данные, показывающие, что спираприл(ат) не дает выраженных изменений в конечных концентрациях (24 ч после приема дозы) препарата даже при далеко зашедшей почечной недостаточности (СКФ < 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ключевые  слова:  спираприл, хроническая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, артериальная гипертония, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

THE АСЕ INHIBITOR SPIRAPRIL IN CHRONIC RENAL FAILURE, HYPERTENSION AND DIABETIC NEPHROPATHY

Н. L. Elliott

The evidence from recent clinical outcome trials in arterial hypertension (AH) and the treatment guidelines from national and international authorities have placed a clear emphasis on "tight" blood pressure (BP) control. This has been particularly well illustrated in the treatment of patients with diabetes mellitus and AH where "tight" BP control clearly improves the outcome with reduced numbers of fatal and non-fatal cardiovascular events. Whilst the clinical trials in AH have identified benefits through BP reduction with a range of antihypertensive drugs there is a considerable volume of evidence to suggest that the optimal treatment for diabetic nephropathy and microalbuminuria should be based upon ACE inhibition. It is widely held that inhibition of intra-renal renin angiotensin systems leads to greater benefit than can be achieved by hemodynamic changes alone. Thus, management of AH and nephropathy in both DM and other forms of renal disease revolves around BP reduction through an ACE inhibitor-based treatment regimen.

Where there is renal failure it may be prudent to administer a drug such as spirapril which has non-renal elimination mechanisms and which has been shown to have no accumulation problems or increased adverse effects.

Key  words: spirapril, chronic renal failure, diabetic nephropathy, hypertension, ACE inhibitors

---

Артериальная гипертония (АГ) обнаруживается примерно в 50% случаев при паренхиматозных заболеваниях почек независимо от основного диагноза. Однако в количественном отношении сахарный диабет (СД) является наиболее частой причиной нарушений функции почек, и распространенность случаев как диабетической нефропатии, так и повышенного АД увеличивается в зависимости от возраста пациента и длительности заболевания. При любом уровне АД пациент с СД значительно больше подвержен риску сердечно-сосудистых заболеваний, а это является очевидным показанием к проведению эффективной антигипертензивной терапии.

Польза от снижения АД при АГ у больных СД подтверждается результатами ряда недавних клинических исследований, и имеется значительное количество доказательств в пользу применения антигипертензивных режимов лечения, базирующихся на применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В основополагающем исследовании Е. J. Lewis и соавт. [1] подтверждена польза лечения больных СД типа 1 на основе применения каптоприла в отношении не только снижения темпов дальнейшего ухудшения функции почек, но и достоверного снижения смертности и замедления появления потребности в заместительной почечной терапии с помощью диализа или трансплантации (табл. 1). Каптоприл также был применен в проспективном исследовании СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study — UK-PDS), в котором изучали пользу от строгого и менее строгого регулирования АД при лечении пациентов с СД типа 2 [2]. На основе полученных данных по каптоприлу и сходных результатов исследований по изучению других ингибиторов АПФ большинство национальных и международных рекомендаций по лечению АГ определили ингибиторы АПФ в качестве препаратов выбора для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти из-за сочетания АГ и СД.

Таблица   1
Результаты лечения ингибиторами АПФ больных инсулинозависимым СД (типа 1) с диабетической нефропатией [1]

События	Число больных		Р
	каптоприл (п = 207)	плацебо (л = 202)
Смерть	8	14	< 0,01
Диализ/трансплантация	20	31	<0,01
Удвоение уровня креатинина в сыворотке	25	43	< 0,007

Заболевания почек, регулирование АД и выбор антигипертензивной лекарственной терапии

Давно известно, что снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с диабетической нефропатией может быть замедлено с помощью эффективной антигипертензивной терапии и снижения АД. Результатом клинических исследований по применению ингибиторов АПФ является широкое признание в настоящее время того, что ингибиторы АПФ — это главное для лечения пациентов с комбинацией АГ, СД и диабетической нефропатии или заболевания почек. Однако в рутинной клинической практике возникает ряд дополнительных задач и аспектов: а) соблюдение пациентами предписанного лечения; б) строгое регулирование АД; в) механизмы непочечной элиминации; г) безопасность и переносимость.

Соблюдение пациентами предписанного лечения. Независимо от того, являются пациенты диабетиками или имеют другие болезни, они одинаково плохо соблюдают предписанную лекарственную терапию. По этой причине имеет явное преимущество такой ингибитор АПФ, который можно принимать 1 раз в день. С учетом этого и несмотря на хорошие результаты клинических исследований, каптоприл с необходимостью его назначения 2 или 3 раза в день, вероятно, не является препаратом выбора.

Строгое регулирование АД. Очевидно, что независимо от частоты приема препарата, необходимо добиться надежного круглосуточного регулирования АД. Хотя это может часто потребовать комбинации различных препаратов, режим лечения должен быть основан на ингибиторе АПФ, который способен обеспечивать постоянный и длительный антигипертензивный эффект. Что касается качества регулирования АД, результаты недавнего исследования показывают, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как эналаприл, как по величине, так и по постоянству своего антигипертензивного эффекта [3].

Механизмы непочечной элиминации. У пациентов с нарушением функции почек пониженное почечное очищение может приводить к чрезмерной кумуляции препарата (или активного метаболита), что в свою очередь может увеличить риск неблагоприятных эффектов и возможной лекарственной интоксикации. Следовательно, наиболее предпочтительным является препарат, который полностью или частично элиминируется непочечным путем (т. е. через печень).

Безопасность и переносимость. Очевидно, что требуется препарат, который сам по себе не вызывает ухудшения функции почек. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции почек не должна увеличиваться частота возникновения побочных эффектов или снижения переносимости препарата.

Применение спираприла у пациентов с почечной недостаточностью

Спираприл является ингибитором АПФ с двумя путями элиминации, причем приблизительно 50% составляет печеночный метаболизм и 50% — почечное выделение [4]. Влияние поражения почек различной тяжести на фармакокинетику спираприла детально изучали у пациентов с клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин [5]. В этом исследовании 34 пациента были разделены на 4 группы в соответствии с клиренсом креатинина: в группе I средний клиренс креатинина составлял 102 мл/мин, во II, III и IV — 63, 32 и 17 мл/мин соответственно. Хотя при этом было доказано статистически достоверное увеличение максимума концентрации (С_max) и площади под кривой "концентрация препарата в плазме — время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме (C_min) как после одноразового приема дозы спираприла (6 мг), так и при постоянных концентрациях его в плазме после 4 нед лечения спираприлом при приеме 1 раз в день по 6 мг. Таким образом, нет доказательств существенной кумуляции препарата даже у пациентов с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Дополнительной особенностью этого клинического фармакологического исследования являются данные о том, что степень ингибирования АПФ и снижения АД поддерживалась во всех диапазонах функции почек как при разовой дозе спираприла, так и при лечении им при постоянной его концентрации в крови. Например, в условиях постоянной концентрации был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ во время как максимума, так и минимума концентрации препарата у пациентов с более тяжелым поражением почек (табл. 2). Однако изменений функции почек не выявлено; не отмечено увеличения частоты побочных эффектов, а также достоверных различий в достигнутых уровнях АД (табл. 3).

Антигипертензивная эффективность спираприла документирована во многих клинических исследованиях. Особый интерес представляет сравнительное исследование с ингибитором АПФ эналаприлом, в котором проводили оценку реакции на 6-недельное лечение [5]. В целом степень снижения АД была почти одинаковой, а именно на 13/7 мм рт. ст. (по сравнению с плацебо) для эналаприла и на 12/ 10 мм рт. ст. для спираприла. Большее снижение диастолического АД при лечении спираприлом было статистически достоверным (р < 0,01).

Таблица 2
Ингибирование активности АПФ при максимальной и минимальной концентрации препарата после однократной дозы спираприла и в условиях постоянной концентрации [5]

Группа	Однократная доза		Постоянная концентрация
	4 ч после приема	24 ч после приема	24 ч после приема	4 ч после приема
I	94*	53	45	92*
II	93*	40	37	92*
III	93*	83*	71*	93*
IV	91*	87*	84*	94*

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Таблица  3
АД в положении больных сидя после 4 нед лечения спираприлом

Группа	АД, мм рт. ст.
	исходно	после 4 нед лечения
I	157/103	145*/89*
II	166/103	160/91*
III	166/102	144*/87*
IV	168/101	140*/84*

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Особенностью этого исследования явилось определение отношения Т/Р (конечного и пикового гипотензивных эффектов) как показателя длительности действия препаратов (табл. 4). Для спираприла в дозе 6 мг соотношение Т/Р составило 83%, для эналаприла в дозе до 10 мг — только 71%. Когда дозу эналаприла повысили до 20 мг, отношение Т/Р возросло до 82%, а соответствующее сравнительное значение для 6 мг спираприла составило 84%. Спираприл в стандартной дозировке 6 мг дает удовлетворительное отношение Т/Р, постоянно превышающее уровень, достигаемый при лечении эналаприлом. В этом исследовании обнаружено еще одно важное практическое преимущество — не требуется ни титрования, ни динамического регулирования дозы для достижения оптимального антигипертензивного эффекта спираприла.

Таблица 4
Сравнение действия спираприла и эналаприла — конечный эффект/пиковый эффект для диастолического АД [5]

Препарат	Конечный эффект (24-26 ч)	Пиковый эффект (2-4 ч)	Конечный эффект/пико­вый эффект (Т/Р), %
Спираприл (6 мг)	-8,0	-9,7	83
Эналаприл (до 10 мг)	-3,7	-5,2	71
Спираприл (6 мг)	-8,5	-10,0	84
Эналаприл (до 20 мг)	-6,1	-7,4	82

Исследований по изучению спираприла с участием большого количества пациентов с диабетической нефропатией не проводилось, но имеющаяся информация полностью соответствует результатам исследований других ингибиторов АПФ. Например, сравнительное исследование спираприла и исрадипина на небольшом числе пациентов показало, что спираприл достоверно снижает протеинурию и не влияет на скорость клубочковой фильтрации (табл. 5). Напротив, применение исрадипина ассоциировалось с достоверным повышением протеинурии и с тенденцией к ухудшению клубочковой фильтрации [6].

Таблица  5
Лечение диабетической нсфропатии: сравнительные результаты применения спираприла и исрадипина после 6 мес лечения [6]

Показатель	Спираприл (я = 7)	Исрадипин (я =8)
Достигнутое (в среднем) АД, мм рт. ст.	143/84	141/86
Белок в моче, % изменения	-29	+ 17
Изменения скорости клубочковой фильтрации, мл/мин	+2	-4

Комбинированное лечение со спираприлом.

Хорошо известно, что комбинированное лекарственное лечение необходимо более чем 50% пациентов с эссенциальной гипертонией (гипертонической болезнью). Преимущества комбинированного лечения были доказаны в исследовании UKPD, в котором у тех пациентов, которым проводили строгое регулирование АД, наблюдалось достоверное снижение на 24% связанной с диабетом суммы конечных точек по сравнению с таковыми у пациентов, которым проводили менее строгое регулирование АД (р < 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности [2]. Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

В последнее время все большее распространение получают комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов благодаря совмещению их антигипертензивного действия и отсутствию длительных нежелательных метаболических эффектов.

Изучали влияние лечения спираприлом в сочетании с блокатором кальциевых каналов исрадипином на АД, левожелудочковую гипертрофию и функцию почек [7, 8]. По данным амбулаторных измерений АД в одном из этих исследований эта комбинация приводила к наиболее низким уровням АД, особенно систолического АД, которое было значительно ниже, чем при монотерапии каждым из этих препаратов. Средние (приблизительные) достигнутые уровни АД при комбинировании спираприла с исрадипином составили при дневных измерениях 132/88 мм рт. ст. и при ночных измерениях 130/80 мм рт. ст. Монотерапия каждым из этих препаратов не позволила добиться уровня систолического АД ниже 140 мм рт. ст.

Заключение.

Пациенты с сочетанием АГ и СД подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. Есть доказательства, что антигипертензивная терапия не только тормозит дальнейшее развитие повреждения почек, но и улучшает исходы благодаря снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это не столь очевидно для других заболеваний почек, но имеющиеся данные согласуются с концепцией, что надежное регулирование АД является центральной частью лечения пациентов с АГ и поражением почек.

Преимуществом спираприла является возможность приема 1 раз в сутки, а также то, что он не кумулируется в сколько-нибудь заметной степени при наличии нарушений функции почек. По этой причине препарат с двойным механизмом элиминации предпочтителен как средство выбора, и для спираприла доказано отсутствие существенной кумуляции препарата даже у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Таким образом, спираприл является препаратом первого ряда для пациентов с АГ и поражением почек, включая больных с диабетической нефропатией.

ЛИТЕРАТУРА
1.  Lewis Е. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for the Collaborative Group. The effect of angiotensin-converting-en-zyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
2.  UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3.  Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449—457.
4.  Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interactions. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5.  Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Pharmacoki-netics of spirapril in renal impairment. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6.  Norgaard K., Jensen Т., Christensen P., Feldt-Rasmusen В. А comparison of spirapril and isradipine in patients with diabetic nephropathy and hypertension. Ibid. 1993; 2: 301—308.
7.  Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. The effects of isradipine and spirapril as monotherapy and combined therapy on blood pressure, renal haemodynam-ics, natriuresis and urinary kallikrein in hypertensive nephropathy. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8.  Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Comparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Effects on LVH regression and arrhythmogenic propensity. Ibid. 1998; 11: 640—648.

Поступила 12.05.2000

Квадроприл® -