Опубликовано в журнале:
Медлайн Экспресс »» № 4 (180) 2OO5 г.

КВАДРОПРИЛ® - современный ингибитор АПФ для реальной клинической практики

В.М. Горбунов
Государственный научно-исследовательский Центр Профилактической Медицины, Москва

В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (ИАПФ) рассматриваются как препараты первого ряда для лечения артериальной гипертонии (АГ) [1]. Важнейшими преимуществами этого класса препаратов являются высокая антигипертензивная эффективность, органопротективный эффект (кардио-, васкуло- и ренопро-текция), снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений при длительном применении [2, 3]. ИАПФ особенно показаны при АГ с гипертрофией миокарда левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), диабетической и гипертонической нефропатии, а также для предупреждения дисфункции левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда. Круг абсолютных противопоказаний к ИАПФ достаточно ограничен и включает: беременность, гиперкалиемию, двусторонний стеноз почечных артерий. Эталонный ИАПФ каптоприл обладает выраженным антигипертензивным эффектом, положительным влиянием на качество жизни больных АГ [4], нефропротек-тивным действием. В то же время для каптоприла характерна относительно высокая частота побочных эффектов, частично связанных с наличием в молекуле сульфгидрильной группы [5]; продолжительность антигипертензивного эффекта каптоприла невелика, что обусловливает необходимость приема препарата 2—3 раза в день. Поэтому в современной практике предпочтение отдается более новым ИАПФ пролонгированного действия, содержащим, как правило, карбоксильную группу. Из всех ИАПФ только каптоприл и лизиноприл представляют собой активные вещества; остальные являются пролекарствами.

Спираприл является пролекарством, метаболизиру-ющимся в организме в активное вещество спирапри-лат. Высокая степень сродства к АПФ (в эксперименте спираприлат ингибирует прессорный эффект ангиотензина I в 10 раз сильнее, чем каптоприл [7]) обеспечивает весьма длительный период полувыведения препарата (табл.). В настоящее время в России зарегистрирован препарат Квадроприл*, содержащий 6 мг спирап-рила в одной таблетке.

Таблица.
Некоторые фармакокинетические свойства ИАПФ [6]

Препарат	Липофильность	Тmах (ч)	Т1/2	Путь выведения
Беназеприл	+	1,5	21,0	Печень+почки
Каптоприл	+	1,0	2,0	Почки
Эналаприл	++	4,0	11,0	Почки
Фозиноприл	+++	3,0	12,0	Почки+печень (50/50)
Лизиноприл	0	7,0	13,0	Почки
Периндоприл	+	4,0	9,0	Почки
Квинаприл	++	2,0	3,0	Почки
Рамиприл	+	3,0	12,0	Почки+печень (70/30)
Спираприл	+	2,5	30,0	Почки+печень (50/50)

Примечания:
Т_mах (ч) - время достижения максимальной концентрации в плазме;
T_1/2-период полувыведения;
+ - небольшая;
++ — умеренная;
+++ — высокая.

ПРИМЕНЕНИЕ СПИРАПРИЛА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ И ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Путь выведения ИАПФ из организма имеет большое клиническое значение. Поскольку большинство ИАПФ элиминируются почками, у больных с нарушенной функцией почек требуется снижение дозы ИАПФ. Однако при двойном пути выведения (печень/почки) такая корректировка дозы может быть необязательна.

В одном из исследований [8] влияние поражения почек на фармакокинетику спираприла изучалось у пациентов с клиренсом креатинина 11—126 мл/мин. 34 пациента были разделены на квартили по клиренсу креатинина: в группе I средний клиренс составил 102 мл/мин, в группах II, III и IV — 63, 32 и 17 мл/мин соответственно. Было показано, что степень ингибирования АПФ и антигипертензивный эффект поддерживались во всех диапазонах функции почек в течение всего исследования. В условиях постоянного приема спираприла у пациентов с более тяжелым поражением почек был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ во время как максимальной, так и минимальной концентрации препарата. Однако изменений функций почек выявлено не было; не было отмечено также увеличения частоты побочных эффектов и различий в достигнутых уровнях АД.

Эти результаты нашли подтверждение в другом (простом слепом, плацебо-контролируемом) исследовании спираприла, в котором принимали участие 49 больных с АГ и различными стадиями почечной недостаточности [9]. В этом исследовании пациенты были разделены согласно значениям клиренса креатиниа на терцили: I — > 80 мл/мин, II — 30—79 мл/мин,  III — < 30 мл/мин. Четырехнедельная терапия спираприлом не привела к ухудшению показателей функции почек ни в одной из групп при хорошей переносимости и антигипертензивной эффективности препарата.

Таким образом, при хронической почечной недостаточности коррекция дозы спираприла не требуется, что выгодно отличает спираприл от большинства других ИАПФ.

ПРИМЕНЕНИЕ СПИРАПРИЛА ПРИ ХСН

ИАПФ являются основой современной терапии ХСН. На ранней стадии ИАПФ благодаря вазодилататорному действию на артериолы и вены приводят к снижению артериального давления (АД) и торможению расширения желудочков, вызывают уменьшение нагрузки на миокард, что, по-видимому, тормозит развитие гипертрофии миокарда левого желудочка. На второй стадии развития ХСН ИАПФ уменьшают гипертрофию миокарда, которая является причиной развития диастолической дисфункции и предрасполагает к переходу в конечную стадию заболевания. Наконец, при терминальной стадии ХСН ИАПФ, вызывая снижение нагрузки на миокард, уменьшают выраженность дилатации желудочков; снижают уровни ан-гиотензина II и норальдостерона в плазме крови.

Применение спираприла при ХСН изучалось в исследовании CASSIS [11]. Основными критериями включения являлись снижение толерантности к физической нагрузке и величина фракции выброса < 40%. 248 пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA были рандомизированы на 5 групп:

1) прием плацебо,

2) спираприл в дозе 1,5 мг,

3) спираприл в дозе 3 мг,

4) спираприл в дозе 6 мг,

5) эналаприл в дозах 5—10 мг.

Больные наблюдались в течение 12 недель; препараты назначались в условиях двойного слепого метода. По данным авторов, спираприл эффективен для продления жизни больных ХСН. Лечение спирапри-лом (особенно в дозах 3 и 6 мг) в отличие от эналап-рила приводило к уменьшению размеров сердца, признаков застоя в легких и хорошо переносилось пациентами. Таким образом, спираприл в дозах 6 мг и, возможно, 3 мг является эффективным средством для лечения ХСН.

РАВНОМЕРНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА СПИРАПРИЛА

Большинство серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ приходится на ранние утренние часы. При традиционном назначении антигипер-тензивных средств это время совпадает с периодом "конечного" эффекта препарата. Поэтому современный антигипертензивный препарат должен обеспечивать равномерный эффект в течение суток независимо от кратности приема. Уникальный 40-часовой период полувыведения спираприла позволяет рассчитывать на равномерное снижение АД в течение длительного времени.

Равномерность антигипертензивного эффекта спираприла изучалась в сравнительном, плацебо-контролируемом исследовании С. Guitard et al. [16], в котором 100 пациентов получали лечение спираприлом, 101 — эналаприлом, и 50 — плацебо. Доза спираприла была фиксирована и составляла 6 мг, а доза эналаприла титровалась от 5 до 20 мг. АД в точке "пикового" эффекта измерялось через 2-4 часа после приема препарата, в точке "конечного" эффекта — более чем через сутки (24—26 часов) после приема дозы. После четырех недель лечения величина коэффициента конечный эффект/ пиковый эффект составила 83% для спираприла и только 71% — для эналаприла (доза до 10 мг). После увеличения дозы эналаприла у части больных до 20 мг и 8 недель лечения соотношение коэффициентов составило 84% и 82% соответственно. При этом итоговая величина "конечного" эффекта спираприла превосходила эффект эналаприла (8,5 и 6,1 мм рт. ст. соответственно). Важно отметить, что указанная доза спираприла является оптимальной, ее увеличение до 12—24 мг не ведет к возрастанию равномерности эффекта препарата [17]. Эти данные подтверждают характеристику спираприла как "лекарства забывчивых больных", так как однократный пропуск дозы может быть компенсирован в любое время в течение суток. Высокая антигипертензивная эффективность спираприла, по данным СМАД, была продемонстрирована и в ряде других исследований [18,19].

СПИРАПРИЛ В ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Различные аспекты применения спираприла изучались и продолжают изучаться в нескольких масштабных отечественных исследованиях. В частности, эффективность и безопасность спираприла у больных с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией изучалась в совместном исследовании Ярославской медицинской академии и ГНИЦ ПМ МЗ России [20]. Были сформированы 3 группы больных: с АГ (40 пациентов), АГ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (43 пациента), АГ в сочетании с нефропатией (37 пациентов). Лечение спираприлом проводилось в дозе 6 мг в течение 8 недель. Спираприл оказывал выраженный антигипертензивный эффект во всех трех группах. Препарат не влиял на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом. В группе больных с нефропатией было отмечено статистически значимое уменьшение уровня креатинина в крови с 1,30 ±0 ,05 до 1,20 ± 0,08, а также достоверное увеличение клиренса креатинина с 65,0 ± 2,9 до 73,4 ±5,2 мл/мин, что свидетельствует об улучшении азотовыделительной функции почек. В другой работе [21] было проведено сравнительное изучение антигипертензивной эффективности спираприла и амлодипина в рандомизированном исследовании в параллельных группах. Длительность наблюдения также составила 8 недель. Усредненная величина снижения АД (в том числе по данным СМАД) под действием двух препаратов оказалось примерно одинакова. Однако антигипертензивный эффект спираприла в продолжение исследования развивался более постепенно; эффект же амлодипина к концу исследования снизился по сравнению с четвертой неделей лечения. Подобное постепенное нарастание действия спираприла, очевидно, свидетельствует об отсутствии развития толерантности к анти-гипертензивному эффекту препарата. Авторами исследования отмечена также лучшая переносимость спираприла.

Исследование КВАДРИГА (квадроприл у больных с эссенциальной АГ) проводилось в 11 регионах России [22]. В это открытое несравнительное исследование было включено 235 больных в возрасте от 25 до 74 лет с первой или второй степенью повышения АД. В ходе трехмесячного наблюдения на фоне спираприла в дозе 6 мг (при недостаточном эффекте было возможно присоединение гидрохлортиазида в дозах 12,5— 25 мг) АД в среднем снизилось со 158/98 до 132/83 мм рт. ст. Было продемонстрировано положительное влияние препарата на некоторые показатели суточного профиля АД, в частности достоверное снижение амбулаторного пульсового АД. Побочные эффекты спираприла наблюдались редко — так, кашель возник лишь у 14 пациентов. Таким образом, в этом крупном исследовании была продемонстрирована высокая анти-гипертензивная эффективность и хорошая переносимость спираприла.

В продолжающемся в настоящее время исследовании КВАНК (Квадроприл при Недостаточности Кровообращения) изучается эффективность и переносимость спираприла у больных с сердечной недостаточностью, обусловленной дилатационной кардиомиопа-тией и ишемической болезнью сердца. Дизайн исследования - проспективное, многоцентровое, несравнительное, открытое.

ПРОЛОГ (ПРОфилактика и Лечение Осложнений Гипертонии) является крупнейшим в мире исследованием по изучению спираприла. Его основной целью является сравнение эффективности контролируемой ан-тигипертензивной терапии спираприлом (в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом и атенололом) и стандартного амбулаторного лечения в отношении неблагоприятных последствий АГ (гипертонические кризы, вызов "скорой помощи", нахождение на больничном листе или госпитализация по поводу АГ, любые осложнения АГ). Работа проводится в 18 центрах. В настоящее время в исследование включено около 1700 больных.

В заключение необходимо отметить, что современный ИАПФ спираприл (Квадроприл®) характеризуется разнообразными благоприятными фармакодинамическими свойствами. Препарат удобен в использовании как для врачей (не требуется титрования дозы), так и для пациентов (пропуск очередной дозы может быть восполнен в любое время суток без значимой потери эффекта). Квадроприл® — современный ингибитор АПФ для реальной клинической практики, соответствующий всем требованиям для "идеального" ингибитора АПФ XXI века.

ЛИТЕРАТУРА
1. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004, 6 (приложение).
2. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors' Publishing House. - New York, 1999.
3.   Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. -2000.-35: P. 1955-1964.
4.   Метелица В.И., Дуда С.Г., Островская Т.П. и др. Влияние длительной терапии препаратами из четырех основных групп антигипертензивных средств на качество жизни больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Многоцентровое исследование Каптоприл и качество жизни // Терапевтический архив. - 1995. - 9: С. 45-50.
5.   Todd P.A., Meet R.C. Enalapril. A review of its pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertensiopn and congestive heart failure // Drugs. -1986.-31: P. 198-248.
6. Leonetti G., Cuspidi C. Choosing the right ACE inhibitor. A guide to selection // Drugs. - 1995. 49; P. 516-535.
7.   Hot R.P., Hof-Miashita A., Evenou J.P. Hemodynamic effects of a new angiotensin converting enzyme inhibitor, spirapril, in sodium loaded and sodium depleted rabbits // J Cardiovasc Pharmacol. - 1987. - 10: P. 599-606.
8.   Meredith P.A., Grass P., Guitard C. et al. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment // Blood Pressure. - 1994 (suppl. 2): P. 14-19.
9. Stem G., Sierakowski В., Jansa U. et al. Spirapril in chronic renal failure // Blood Pressure. - 1994. - (suppl. 2): P. 54-60.
10.   Krahenbuhl S., Grass P., Surve A. et al. Pharmacokinetics and haemodynamic effects of a single oral dose of the novel ACE inhibitor spirapril in patients with chronic liver disease // Eur J Clin Pharmacol. -1993.-45: P. 247-53.
11.   Widimsky J., Kremer H.-J., Jerie P. et al. О for the CASSIS investigators. Czech and Slovak spirapril intervention study (CASSIS). A randomized, placebo and active-controlled, double-blind multicenter trial in patients with congestive heart failure // Eur J Clin Pharmacol. - 1995. - 49:P. 95-102.
12.   Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European
Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. // 2003. - 21: P. 1011-1053.
13.   Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств, 2 изд. - СПб., 2002.
14.   Manolis A.J., Beldekos D., Handaris S. et al. Comparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left venricular hypertrophy: effects on LVH regression and arrhytmogenic propensity // Am J Hypertens. - 1998. - 11 (6 Pt 1): P. 640-648.
15. Petersen L.J., Petersen J.R., Talleruphuus U. et al. A randomized and double blind comparison of isradipine and spirapril as monotherapy and in combination on the decline of renal function in patients with chronic renal failure and hypertension // Clin Nephrol. - 2001. - 55 (5):P. 375-83.
16.   Guitard C., Lohmann F. W., Alfiero R. et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension // Cardiovasc Drugs Ther. - 1997. - 11 (3): P. 449^57.
17.   Guitard C., Alvisi V., Maibach E. et al. Placebo-controlled comparison of spirapril at 6, 12 and 24 mg/day in mild to-severe essential hypertension // Blood Pressure. - 1994. - (Suppl. 2):P. 81-87.
18.   Vreugdenhil G., van Montfrans G.A., Jacobs M.C. 24-hour ambulatory blood pressure monitoring and spirapril in mild to severe essential hypertension: a randomized dose comparison// Blood Pressure. - 1994. (Suppl. 2): P. 23-30.
19.   Van den Meiracker A.M., Man in 't Veld A.J., Ritsema van Eck H.J.et al. Comparison of the acute and chronic antihypertensive effect of two once-daily doses of spirapril by invasive twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring.
20. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х. и др. Спираприл - новый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительного действия: эффективность и безопасность у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек // Терапевтический Архив. - 2000. - 10: С. 6-9.
21.   Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприла) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Терапевтический Архив. - 2000. - 10:С. 10-13.
22.   Карпов Ю.А., Деев А.Д. Российское исследование эффективности и переносимости квадраприла (спираприла) у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (КВАДРИГА - квадроприл и гипертония артериальная) // Сердце. - 2003. - 3;С. 144-146.

Квадроприл® -