Опубликовано в журнале:
КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIA) »» 12, 2004

Сравнительная оценка влияния   квадроприла   и эналаприла на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом

И.Н. МЕДВЕДЕВ, Н.И. ГРОМНАЦКИЙ, АЛЬ-ЗУРАЙКИ ЭССАМ МОХАМЕД
Курский государственный медицинский университет

Comparative Assessment of Effects of Qadropril and Enalapril on Tntravascular Activity of Platelets in Hypertensive Patients With Metabolic Syndrome

I.N. MEDVEDEV, N.I. GROMNATSKY, AL-ZURAYKI ESSAM MOCHAMED
Kursk State Medical University

В настоящее время артериальная гипертония (AГ) стала одной из распространенных в мире нозологии, причем в России она часто сочетается с метаболическим синдромом (МС), поражая наиболее трудоспособную часть населения. МС, кроме АГ, включает инсулино-резистентность (ИР), андроидное ожирение (АО), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [1]. Одной из ведущих причин сосудистых нарушений при МС является АГ, во многом способствующая развитию внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) с возникновением тромбофилических состояний [2]. Однако механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с МС изучен недостаточно, не разработана адекватная метаболически инертная коррекция АГ, способная оптимизировать тромбоцитарные дисфункции. Высказано предположение, что в настоящее время этим требованием могут отвечать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АГТФ). Представлялось актуальным сравнить терапевтические возможности коррекции ВАТ у больных АГ с МС двух распространенных ингибиторов АПФ — спираприла (квадроприла) и эналаприла (энама), что позволило бы в последующем найти еще один компонент системы профилактики тромбозов у данного контингента пациентов.

Цель работы — сравнить эффективность терапевтического влияния двух ингибиторов АПФ (квадроприла и энама) на состояние внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС.

Материал и методы

Обследованы 40 больных АГ 1—3-й степени, риск 2—3, в том числе 15 мужчин и 25 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ, 1999). У больных имелся кластер МБ, включавший АГ, НТГ, гигтерлипидемию Пб типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). В исследование не включались больные с любыми формами ИБС и недостаточностью кровообращения выше I стадии. В контрольную группу вошли 20 здоровых лиц аналогичного возраста. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии. Взятие крови осуществлялось в утренние часы натощак. Определяли содержание общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Лахема» (Чешская Республика), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле W. Friedwald и соавт., ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) — по формуле: содержание ТГ/2,2). Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора [4|. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по ХС для взрослых лиц, европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [3, 5, 6]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [7], ТБК-активных продуктов набором фирмы «Агат-Мед» и антиокислительной акгивности (АСА) жидкой части крови [8]. В отмытых и ресуслендированных тромбоцитах определяли содержание АГП [7], базального и стимулированного уровня малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбировой кислоты [9] в модификации [IOJ. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также акгивности в них циклооксигеназы и тромбоксан-синтетазы использовали три пробы переноса по методу Т.А. Ермолаевой и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕК [11]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева [12]. Морфологически внутрисосудистая активность тромбоцитов определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [13] по методу А.С. Шитиковой и соавт. (1997). По способу коррекции АД все больные АГ с МС были разделены на 2 равные однородные сравнимые группы (по 20 человек в каждой).

Пациентам 1-й группы для коррекции АД назначался энам (производство "Д-р Реддис Лабораторис Лтд", Индия) в начальной дозе 10 мг/сут с последующим повышением ее для адекватной коррекции АГ до 20 мг/сут, а в 5 случаях до 40 мг/сут. Больным 2-й группы с этой же целью назначался квадроприл (производство "Pliva-AWD", Хорватия) 6 мг 1 раз в сутки. В обеих группах наблюдение продолжалось до 12 нед с оценкой состояния пациента исходно, по окончании лечения и через 4 нед после возвращения к прежним схемам коррекции. Статистическая обработка результатов проведена с использованием критерия t Стьюдента [14].

Результаты  исследования

При назначении обоих препаратов побочных эффектов не выявлено. Применение квадроприла однократно в дозе 6 мг/сут позволило эффективно стабилизировать АД (исходное систолическое АД 170,2±2,7 мм рт.ст., диастолическое — 105,1±3,4 мм рт.ст., после лечения систолическое АД 130,6±5,3 мм рт.ст., диастолическое — 88,3±2,5 мм рт.ст.). В ходе лечения энамом для стабильного контроля гемодинамики требовалось постоянное титрование дозы препарата. При назначении энама группе больных в начальной дозе 10 мг/сут в последующем для коррекции АД потребовалось повышение дозы препарата до 20 мг, а в 5 случаях до 40 мг (АД стабилизировали на следующем уровне: систолическое — 136,2±2,8 мм рт.ст., диастолическое — 92,4±1,8 мм рт.ст.).

Применение квадроприла и энама у больных АГ с МС на протяжении 12 нед не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния препаратов на жировые депо.

У пациентов были выявлены гиперлипидемия Пб типа и активация свободнорадикального окисления липидов плазмы. Квадроприл не оказывал воздействия на липидный спектр крови (в конце лечения: ОЛ — 8,0±0,03 г/л, общий ХС и ТГ 6,06±0,01 и 2,29±0,01 ммоль/л соответственно), не повышая концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП и не влияя на содержание ОФЛ (1,57±0,01 ммоль/л). Индифферентность квадроприла к липидному обмену подтверждена отсутствием достоверной динамики градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы. Энам также не оказывал влияния на липидный спектр крови у больных.

К концу 12-недельной терапии квадроприлом отмечены повышение АОА плазмы (25,16±0,11%) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ—АГП снизился до 2,52±0,02 Д233/1 мл (/К0,01). Содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления липидов — ТБК-активных соединений — также достоверно изменилось (4,73±0,02 мкмоль/л).

Квадроприл эффективно тормозил активированное внутритромбоцитарное ПОЛ. Содержание АГП в тромбоцитах на фоне лечения этим препаратом составило 2,92±0,01 Д2зз/Ю9 тр. (исходно 3,27±0,01 Д^/10' ТР-), уровень базального и стимулированного МДА также снизился, составив 1,18±0,004и7,86±0,04нмоль/109тр. соответственно. На фоне 12-недельного лечения квадроприлом произошло достоверное уменьшение секреции МДА тромбоцитами — 6,68±0,04 нмоль/109 тр. (исходно 7,17±0,04 нмоль/109 тр.), что косвенно свидетельствует о снижении интенсивности метаболизма арахидоновой кислоты в кровяных пластинках на фоне лечения квадроприлом. Энам не оказывал влияния на активность ПОЛ у больных на протяжении всего периода его назначения.

В конце 12-недельного лечения регистрировалась положительная динамика исследованных показателей тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у пациентов в исходном состоянии (82,8±0,39 с, в контроле 140,25±1,56 с) претерпела положительную динамику, составив через 3 мес приема квадроприла 114,6±0,53 с (/К0,01).

Коррекция АД у больных с помощью квадроприла характеризовалась достоверным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трех проб переноса. Ослабление тромбоксанообразования в простой пробе (46,0±0,06%) наступало в результате снижения активности ключевых ферментов арахидоновой кислоты в тромбоцитах (циклооксигеназы до 75,2±0,08%, тромбоксансинтетазы до 69,4±0,09%). Исходно аналогичные показатели составляли 87,7±0,14 и 80,7±0,18% соответственно. Оцениваемые параметры тромбоцитов у больных на фоне приема энама достоверно не изменились.

Прием больными квадроприла способствовал выраженной оптимизации ВАТ (см. таблицу). Так, в частности, отмечалось увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активных форм тромбоцитов (39,4±0,44%) за счет уменьшения всех их разновидностей (дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов и биополярных форм). Количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов уменьшилось до!1,85±0,18%, средних и больших агрегатов — до 1,7±0,05%, число тромбоцитов, вошедших в агрегаты в конце лечения, составило 9,73±0,09%. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии квадроприла на микроциркуляцию у больных АГ с МС. Через 4 нед после отмены препарата антропометрические параметры не изменились, биохимические и гематологические показатели восстановились на уровне, близком к исходному. Энам не влиял на ВАТ у пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Отмена препарата не оказала воздействия на антропометрические параметры, ПОЛ и тромбоцитарный гемостаз.

Таблица.
Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных АГ с МС на фоне лечения квалроприлом (М±m)

Показатель	Квадроприл (п=20)				Контроль (n=20)	Р
	исходно	12нед	P1	4 нед после отмены препарата
Внутрисосудистая активность
Дискоциты, %	53,3±0,43	60,6±0,44	<0,01	53,8±0,42*	84,0±0,10	<0,01
Дискоэхиноциты, %	30,3±0,39	24,72±0,39	<0,01	29,5±0,38*	11,47±0,09	<0,01
Сфероциты %	12,1±0,09	10,91±0,10	<0,01	12,1±0,09*	2,5±0,02	<0,01
Сфероэхиноциты, %	3,19±0,05	2,62±0,05	<0,01	3,25±0,05*	1,72±0,03	<0,01
Биополярные формы, %	0,98±0,02	1,16±0,03	<0,01	1,06±0,03*	0,45±0,01	<0,01
Сумма активных форм, %	46,6±0,43	39,4±0,44	<0,01	47,3±0,39*	16,11±10,10	<0,01
Число тромбоцитов в агрегатах, %	12,7±0,12	9,73±0,09	<0,01	12,9±0,13*	6,63±0,03	<0,01
Число малых агрегатов по 2 — 3 тромбоцитам	16,9±0,21	11,85±0,18	<0,01	17,3±0,22*	3,19±0,02	<0,01
Число средних и больших агрегатов по 4 тромбоцитам и более	4,70±0,08	1,70±0,05	<0,01	4,8±0,05*	0,16±0,003	<0,01

Примечание:
р — достоверность различий между группами больных и здоровых лиц;
p₁ — достоверность изменений показателей в группе больных по сравнению с исходными значениями;
* — достоверность не установлена.

Обсуждение

Квадроприл способствовал стабилизации гемодинамики, обеспечивая эффективный контроль АД. Энам, требующий титрования дозы, не смог в течении суток стабильно нормализовать гемодинамику у всех пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Квадроприл и энамне оказывали влияния на липидный обмен и антропометрические показатели, т.е. жировые депо. Это означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии у больных АГ с МС прием обоих препаратов должен сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками.

Коррекция свободнорадикального окисления в жидкой части крови и тромбоцитах в сочетании со стабильной нормализацией АД у больных на фоне приема квадроприла способна оптимизировать состояние у них первичного гемостаза за счет уменьшения выраженности различных стимулирующих влияний на тромбоциты, имеющих место при АГ с МС. Подавление ПОЛ в мембранах тромбоцитов обеспечивает снижение активности ферментных систем кровяных пластинок и рецепторов на их поверхности, в частности нормализация ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана способствуют антитромботическому эффекту квадроприла у больных АГ с МС.

Оптимизация показателей ВАТ у больных на фоне приема квадроприла свидетельствует о положительном влиянии этого препарата на микроциркуляцию в результате суммирования его оптимизирующих влияний на первичный гемостаз и ПОЛ. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия квадроприл уменьшает ВАТ, опосредуя свое влияние на тромбоциты через нормализацию гемодинамики, снижение ПОЛ, ослабление гуморального влияния ангиотензина II в кровотоке. Отсутствие влияния энама на ПОЛ в плазме и тромбоцитах и их внутрисосудистую активность, по-видимому, обусловлено его химической структурой и необходимостью двукратного приема препарата с постоянным титрованием дозы.

Снижение ВАТ, сочетающееся с ослаблением синдрома пероксидации, свидетельствует о приоритетном значении квадроприла в первичной профилактике тромботических осложнений. Для стойкой нормализации тромбоцитарных функций проводимая терапия должна быть продолжительной, так как положительное действие квадроприла на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС постепенно нивелируется после его отмены. Для снижения массы тела у больных АГ с МС прием квадроприла необходимо сочетать с немедикаментозными средствами лечения.

Заключение

У больных АГ с МС квадроприл оказывает положительное влияние на синдром пероксидации, эффективно корректирует внутритромбоцитарные механизмы регуляции кровяных пластинок и не требует титрования дозы. Квадроприл способен ингибировать повышенную активность тромбоцитов in vivo. Стабилизация этого эффекта возможна при длительном применении препарата. Для снижения массы тела, ослабления ИР и стойкой коррекции функций тромбоцитов у больных АГ с МС требуется длительный прием квадроприла одновременно с соблюдением гипокалорийной диеты и физическими тренировками. При применении энама у обследованных пациентов требуется титрование дозы с одновременным назначением антиоксидантов и дезагрегантов.

ЛИТЕРАТУРА
1.     Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метелъская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер арх!998;12:19-23.
2.    Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красилъникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. Ст-Петербург: СПбГМУ 1999;203.
3.    Pyorala К., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J1994;15:1300-1331.
4.    Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь 1982.
5.    Assmann G.,  Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study
(PROCAM),  results of follow-up  at  8 years.   Eur Heart J 1998;19:3-11.
6.    Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood in adults. Arch Intern Med 1988; 148:36-69.
7.    Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. Лаб дело 1983;3:33—36.
8.    Волчегорскш И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э.  Экспериментальное  моделирование  и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск 2000; 167.
9.    Schmith J.B.,  Jngerman   C.M..,  Silver M.J.  Malondialdehyde formation  as  an  indicator of prostaglandin,  production  by human platelet. J Lab Clin Med 1976;88:1:167-172.
10.  КубатиевАА., Андреев С.В. Перекиси липидов и тромбоз. Бюл экспер биол 1979;5:414—417.
11.  Захария Е.А., Кипах М.В. Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов. Лаб дело 1989; 1:36—38.
12.  Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. Ст-Петербург 1999;117.
13.  ШитикоеаА.С., Тарковская Л.Р., КаргинВ.Д. Метод определения внутрисосудистой активации и его значение в клинической практике. Клин и лаб диагн 1997;2:23—35.
14.  Углоеа М.В., Углов Б.А., Архипов В.В. и др. Применение методов морфометрии и статического анализа в морфологических исследованиях. Куйбышев 1982;46.

Поступила  10.09.04

Квадроприл® -