Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив »» 2002, № 12, С. 38—41

Тонокардин в комплексном лечении сахарного диабета, сочетающегося с гипертонией

М. И. Балаболкин, Э. Р. Хасанова, Т. В. Трухина, В. М. Креминская
ФППО ММА им. И. М. Сеченова

Цель исследования. Изучить влияние а₁-адреноблокатора тонокардина (доксазозина) на течение артериальной гипертонии (АГ), а также на углеводный, липидный обмен и инсулиноре-зистентность у больных сахарным диабетом (СД) типа 2, сочетающимся с АГ.

Материалы и методы. У 18 больных СД типа 2 в сочетании с А Г, леченных тонокардином в течение не менее чем 12 нед, определяли гликемию натощак, уровень гликозилированного гемоглобина в крови, содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а также выраженность инсулинорезистентности (внутривенная нагрузка инсулином или тест на толерантность к инсулину и определение индекса инсулинорезистентности по методу НОМА).

Результаты. На фоне лечения тонокардином отмечено снижение систолического АД (с 159 ± 19,83 до 136,57 ± 17,43 мм рт. ст.; на 14,5%), диастолического АД (с 93,38 ± 12,98 до 79,12 ± 11,69 мм рт. ст.; на 15,28%), гликемии натощак (с 9,32 ± 1,61 до 7,05 ± 1,51 ммоль/л, на 24,36%), гликозилированного гемоглобина А, (с 9,63 ± 1,86 до 8,59 ± 0,98%, на 10,8%), общего холестерина (с 6,09 ± 0,57 до 5,4 ± 0,4ммоль/л, на 11,4%), триглицеридов {с 2,11 ± 0,57 до 1,88 ± 0,52 ммоль/л, на 11%), гликемии через 30 мин после нагрузки инсулином (с 9,32 ± 1,61 до 5,77 ± 1,57, на 39% исходно; с 7,05 ± 1,51 до 4,2 + 1,25 ммоль/л, на 44% в конце периода наблюдения, индекса инсулинорезистентности (с 9,87 ± 2,45 до 6,57 ± 1,99, на 33,5%).

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о высоком антигипертензивном эффекте тонокардина, его положительном влиянии на углеводный и липидный обмен, а также о снижении выраженности инсулинорезистентности у больных СД типа 2, сочетающимся с АГ.

Ключевые  слова:  сахарный диабет типа 2, артериальная гипертония, инсулинорезистентность, тонокардин

TONOCARDIN IN THE COMPLEX TREATMENT OF DIABETES MELLITUS CONCURRENT WITH HYPERTENSION

М. I. Balabolkin, E. R. Khasanova, Т. V. Trukhina, V. М. Kreminskaya

Aim. To examine the effect of the a,-adrenoblocker tonocardin (doxazosin) on the course of arterial hypertension (AH) and on carbohydrate and lipid metabolism and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) concurrent with AH.

Materials and methods. 18 patients with type 2 DM concurrent with AH, treated with tonocardin for at least 12 weeks were examined; the fasting glycemia, the levels of blood glycosylated hemoglobin, serum total cholesterol and triglycerides, and the degree of insulin resistance (intravenous insulin load or insulin tolerance test and the insulin resistance index estimated by the HOMA method) were determined.

Results. Tonocardin treatment lowered systolic BP (from 159 ± 19.83 to 136.57 ± 17.43 mm Hg; by 14.5%), diastolic BP (from 93.38 ± 12.98 to 79.12 ± 11.69 mm Hg; by 15.28%), fasting glycemia (from 9.32 ± 1.61 to 7.05 ± 1.51 mmole/l; by 24.36%), glycosylated hemoglobin A, (from 9.63 ± 1.86 to 8.59 ± 0.98%; by 10.8%), total cholesterol (from 6.09 ± 0.57 to 5.4 ± 0.4 mmole/l; by 11.4%), triglycerides (from 2.11 ± 0.57 to 1.88 ± 0.52 mmole/l; by 11%), glycemia after 30-min insulin load (from 9.32 ± 1.61 to 5.77 ± 1.57; by 39% and from 7.05 ± 1.51 to 4.2 ± 1.25 mmole/l; by 44% at the beginning and end of the follow-up, respectively), insulin resistance index (from 9.87 ± 2.45 to 6.57 ± 1.99; by 33.5%).

Conclusion. The findings suggest that tonocardin exerts an antihypertensive effect and positively affects carbohydrate and lipid metabolisms, and diminishes insulin resistance in patients with type 2 DM concurrent with AH.

Key  words: type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, insulin resistance, tonocardin

---

Распространенность сахарного диабета (СД) и заболеваемость им неуклонно увеличиваются. По данным экспертов ВОЗ, к 2025 г. количество больных СД в мире будет превышать 300 млн. Несмотря на значительные достижения в области изучения генетики, патогенеза, диагностики и лечения СД, количество сосудистых осложнений этого заболевания снижается незначительно. Среди таких осложнений особое значение имеет артериальная гипертония (АГ), которая может предшествовать развитию СД, но чаще присоединяется к последнему через несколько лет от его манифестации.

АГ у больных СД встречается в 2 раза чаще, чем у лиц без СД. В многочисленных исследованиях показано, что риск развития АГ находится в прямой связи со степенью компенсации СД. Через 9 лет от манифестации СД типа 2 почти у 20% больных развиваются макрососудистые, а у 10% — микрососудистые осложнения, которые почти у 50% больных СД являются причиной летального исхода. При сочетании СД с АГ общая летальность в 4— 7 раз выше по сравнению с летальностью пациентов без СД, имеющих нормальное АД.

Наличие АГ является дополнительным фактором риска развития угрожающих здоровью патологических состояний, таких, как инфаркт миокарда, инсульт. В проспективном исследовании показана взаимосвязь повышения систолического АД (САД) с частотой возникновения макро- и микроангиопатий. а также с риском развития церебрального инсульта у больных СД типа 2 [1]. Проспективное наблюдение в течение почти 8 лет за 3776 больными СД типа 2 показало, что наличие АГ увеличивает более чем в 2 раза риск развития инсульта, причем риск развития инфаркта миокарда у этих больных увеличивался на 12% при каждом повышении САД на 10 мм рт. ст., а частота макрососудистых осложнений при этом возрастала на 15% [2].

Повышенная частота возникновения АГ у больных СД типа 2 объясняется тем, что одним из общих компонентов патогенеза этих заболеваний является инсулинорезистентность, а уменьшение ее выраженности благоприятно отражается на клинических проявлениях. Для поддержания нормального углеводного обмена в условиях инсулинорези-стентности островковый аппарат поджелудочной железы вынужден секретировать дополнительное количество инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией. Гиперинсулинемия в свою очередь способствует ретенции натрия и воды в канальцах почек, повышает активность симпатической нервной системы и тонус периферических сосудов. В экспериментальных исследованиях показано, что Гиперинсулинемия способствует накоплению липидов в стенках артерий и повышает чувствительность артерий к прессорному влиянию норадреналина и ангиотензина, вызывая повышение АД [3].

Среди различных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и др.), применяемых при лечении АГ у больных СД типа 2, определенного внимания заслуживают а-адреноблокаторы, в частности селективный блокатор постсинаптических а₁-адренорецепторов доксазозин (тонокардин), который блокирует прессорный ответ к а₁-адренорецепторному агонисту метилнорадреналину или ангиотензину II. Кроме того, тонокардин уменьшает выраженность инсулинорезистентности и улучшает показатели липидного обмена, что выгодно отличает его от других препаратов, дающих антигипертензивный эффект.

Тонокардин (доксазозин, фирма "Плива") обладает достаточной биодоступностью, которая составляет 62—69%. Максимальное повышение концентрации тонокардина в крови наблюдается через 1,7—3,6 ч после приема внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается через 5— 6 ч после приема, что не совпадает по времени с максимальной концентрацией препарата в системном кровообращении. Метаболизм тонокардина происходит в печени, и выделяется он через желудочно-кишечный тракт в основном в виде метаболитов (63—65%), около 5% — в неизмененном виде. Незначительная часть (9%) тонокардина экскретируется почками. Период полувыведения препарата составляет около 20—22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности применения препарата у больных СД типа 2 в сочетании с АГ. Наряду с динамикой АД изучали состояние углеводного и липидного обмена, выраженность инсулинорезистентности до и после лечения тонокардином в течение 3 мес.

Материалы   и   методы

Открытое несравнительное исследование провели у 18 больных (9 женщин и 9 мужчин в возрасте 40—60 лет) СД типа 2 в сочетании с АГ. В течение всего периода наблюдения больные принимали внутрь сахароснижаюшие препараты.

Определяли гликемию натощак, содержание гликозилированного гемоглобина, а также уровни общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Выраженность инсулинорезистентности оценивали с использованием пробы с инсулином (внутривенная нагрузка инсулином из расчета 0,1 ЕД на 1 кг массы тела) и методом НОМА [содержание глюкозы (в ммоль/л) • уровень иммунореактивного инсулина (в мкЕД/мл) : 22,5]. Все показатели определяли до и после 3 мес лечения тонокардином. После первичного обследования к проводимой сахароснижающей терапии добавляли тонокардин в начальной дозе 1 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу препарата увеличивали на 1 мг через 1 нед до достижения оптимального эффекта. Продолжительность лечения составляла не менее 12 нед. В течение периода наблюдения больные находились под наблюдением врача, и их состояние оценивали через 1, 3, 5, 7, 9 и 12 нед после первого визита.

Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере типа IBM PC (Pentium III) в Microsoft Excel, версия 7.0. Достоверность различий в значениях определяли по критерию Стьюдента. Достоверность результатов корреляционного и дисперсионного анализа проверяли с использованием критерия Фишера. Достоверность различий между непараметрическими величинами оценивали по ранговому критерию Уилкоксона.

Результаты  и  обсуждение

До начала исследования у всех больных констатирована АГ, уровень САД составлял 159,6 ± 19,83 мм рт. ст., ДАД - 93,38 ± 12,83 мм рт. ст. После 12 нед лечения САД составило 139,57 ± 17,43 мм рт. ст. (снижение на 14,5%), а ДАД — 79,12 ± 11,69 мм рт. ст. (снижение на 15,28%).

Уровень гликемии натощак до лечения тонокардином составлял 9,32 ± 1,61 ммоль/л, а в конце периода наблюдения — 7,05 ±1,51 ммоль/л (снижение на 24,36%). Содержание гликозилированного гемоглобина А, за этот же период уменьшилось с 9,63 ± 1,86 до 8,59 ± 0,98 % (снижение на 10,8%).

Концентрация общего холестерина в сыворотке крови исходно составляла 6,09 ± 0,57 ммоль/л, а в конце периода наблюдения — 5,4 ± 0,4 ммоль/л (снижение на 11,4%). Концентрация триглицеридов в сыворотке крови до лечения тонокардином равнялась 2,11 ± 0,57 ммоль/л, а в конце периода наблюдения — 1,88 ± 0,52 ммоль/л (снижение на 11%).

Тест на толерантность к инсулину, проведенный до лечения тонокардином, позволил получить следующие данные. До проведения нагрузки инсулином уровень глюкозы в крови составлял 9,32 ± 1,61 ммоль/л, через 30 мин после введения инсулина — 5,77 ± 1,57 ммоль/л (снижение на 39%), через 2 ч — 6,33 ±1,19 ммоль/л (снижение на 32,1%). При проведении теста на толерантность к инсулину после 12 нед лечения тонокардином содержание глюкозы в сыворотке крови до введения инсулина составило 7,05 ±1,51 ммоль/л, через 30 мин после внутривенного введения инсулина — 4,2 ± 1,25 ммоль/л (снижение на 44%), через 2 ч после введения инсулина — 4,92 ± 0,96 ммоль/л (снижение на 34,4%) (см. рисунок).

Рис.
Тест на толерантность к инсулину.

По оси ординат — уровень глюкозы в сыворотке крови (в ммоль/л).
Столбики с косой штриховкой — исходно,
с вертикальной — через 30 мин,
светлые — через 2 ч.

Индекс инсулинорезистентности (рассчитанный по НОМА) составляла до начала лечения тонокардином 9,87 ± 2,45, после окончания — 6,57 ± 1,99 (снижение на 33,3%).

Тонокардин оказывал выраженное антигипертензивное действие на всех наблюдаемых нами больных. Его прием приводил к снижению САД на 14,5% и ДАД на 15,28%. Наши данные согласуются с результатами других исследователей, которые установили, что антигипертензивный эффект доксазозина (тонокардина) практически идентичен эффекту эналаприла и каптоприла у больных мягкой и умеренной АГ [4, 5]. Особый клинический интерес представляют данные о проведенном в течение 4 лет сравнительном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study), в котором изучали эффективность лечения 902 больных мягкой АГ доксазозином (2 мг/сут), эналаприлом (5 мг/сут), амплодипином (5 мг/сут), ацебуталолом (400 мг/сут) и хлорталидоном (15 мг/сут). Антигипертензивный эффект всех перечисленных препаратов был одинаковым [6]. Авторы указали, что доксазозин выгодно отличается от других антигипертензивных препаратов благоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В группе больных, получавших доксазозин, отмечено статистически достоверное повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности при одновременном снижении уровней общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови.

У обследованных нами больных СД типа 2, сочетающимся с АГ, при лечении тонокардином также наблюдалось снижение уровня общего холестерина (на 11,4%) и триглицеридов (на 11%) в сыворотке крови.

Важным аспектом действия тонокардина является его влияние на резистентность к инсулину, которая, как отмечалось выше, в различной степени имеется у всех больных СД типа 2. У обследованных нами пациентов отмечено отчетливое уменьшение выраженности инсулинорезистентности, которую определяли как с помощью пробы с инсулином, так и метода НОМА. Если до лечения тонокардином гликемия через 30 мин после внутривенной нагрузки глюкозой снижалась на 39%, то в конце периода наблюдения (через 12 нед) — на 44%, а через 2 ч после нагрузки глюкозой — на 32,1 и на 34,4% соответственно. Более демонстративно влияние тонокардина на выраженность инсулинорезистентности проявилось при использовании индекса инсулинорезистентности, который в конце лечения снизился на 33,5% по сравнению с исходным. Уменьшение выраженности инсулинорезистентности у обследованных больных сопровождалось улучшением углеводного обмена, о чем свидетельствуют данные гликемии натощак и уровень гликозилированного гемоглобина крови.

Влияние тонокардина на состояние липидного обмена и резистентность к инсулину выгодно отличает этот препарат от других антигипертензивных лекарственных средств (b-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов и др.), что позволяет его причислить к препаратам выбора для больных СД типа 2 в сочетании с АГ. Особенно важна эта рекомендация для больных мужского пола, страдающих СД типа 2 в сочетании с АГ. Это обусловлено тем, что, как показали исследования последних лет, а-адреноблокаторы оказывают положительное влияние и на течение гиперплазии и аденомы предстательной железы: у значительного количества больных констатировано их обратное развитие [7].

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость тонокардина у больных СД типа 2 в сочетании с АГ, а также его положительное влияние на липидный, углеводный обмен и выраженность инсулинорезистентности. Лечение тонокардином показано всем больным, страдающих СД типа 2, сочетающимся с АГ, а также специально больным мужского пола, имеющим гиперплазию или аденому предстательной железы.

ЛИТЕРАТУРА
1.  Adler A., Stratton I. M., Neil H. et at. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36) prospective observational study. Br. Med. J. 2000; 321: 412—419.
2.  Davis Т., Millns H., Station I. ct al. Risk factors for stroke in type 2 diabetes mellitus: UKPDS 29. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 1097-1103.
3.  De Fronio R., Ferranini E. Insulin resistance: a multifaced syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipi-demia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14: 173-194.
4.  Passarelli P., Galie N., Limonetti P. et al. Comparative effects of enalapril and doxazosin in hypertensive patients with coronary artery disease. Cardiologia 1991; 36: 777-783.
5.  Ferrara L. A., Di M. L., Russo O. Doxazosin and captopril in mildly hypercholesterolemic hypertensive patients. Hypertension (993. 1 (1): 97—104.
6.  Neaton J. D., Grimm J. R. H., Prlneas R. J. et al. Treatment of mild hypertension study. Final results. J. A. M. A. 1993; 1 (11): 713-724.
Fulton В., Wagstaff A., Sorkin E. Doxazosin. An update of its clinical pharmacology and therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia. Drugs 1995; 49: 295-320.

Поступила 10.07.02

Плива -