Опубликовано в журнале:
Кардиология (Kardiologiia), 4, 2006

Клиническая эффективность и безопасность применения петлевого диуретика торасемида

С.В. Моисеев
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова; 119881 Москва, ул. Большая Пироговская, 2/6; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Clinical Efficacy and Safety of Administration of Loop Diuretic Torasemide

S.V. Moiseev
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; ul. Bolshaya Pirogovskaya, 2/6, 119881 Moscow, Russia; M.V. Lomonosov Moscow State University

В зависимости от механизма действия диуретики делят на 3 группы: петлевые, тиазидные (тиазидоподобные) и калийсберегающие. Все петлевые диуретики оказывают быстрое, мощное и относительно непродолжительное диуретическое действие, которое усиливается при увеличении дозы. В связи с этим их широко используют в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться эффекта, например при отеке легких. Кроме того, петлевые диуретики остаются средствами выбора в лечении сердечной недостаточности, а также почечных и печеночных отеков, в то время как при артериальной гипертонии обычно отдают предпочтение тиазидам. Торасемид — это петлевой диуретик, который имеет ряд преимуществ перед фуросемидом, в частности характеризуется предсказуемой биодоступностью и более длительным периодом полувыведения и реже вызывает гипокалиемию.

Фармакокинетика

Торасемид быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума примерно через 1 ч. Фармакокинетика торасемида, как и других петлевых диуретиков, была линейной в диапазоне доз 2,5-40 мг у здоровых людей и 20-200 мг у больных с почечной недостаточностью [1]. В связи с этим увеличение дозы препарата сопровождается пропорциональным повышением диуретической активности. Биодоступность торасемида в разных исследованиях составляла 79-91% и превосходила таковую фуросемида (в среднем 80 и 53% соответственно) [2]. Высокая и предсказуемая биодоступность имеет важное значение, так как она определяет «надежность» диуретического эффекта торасемида. Еще одной особенностью препарата является достаточно длительный период полувыведения (3-5 ч), который оказался сопоставимым при пероральном и внутривенном введении и превосходил таковой фуросемида, буметанида и пиретанида (около 1 ч) [1,2]. Благодаря этому торасемид оказывает более длительное действие, чем фуросемид. Объем распределения торасемида составляет 12-16 л и соответствует объему внеклеточной жидкости. 99% препарата связываются с белками плазмы.
Торасемид подвергается активной биотрансформации в печени с образованием нескольких метаболитов, некоторые из них обладают слабой диуретической активностью (около 10% от таковой неизмененного препарата). Благодаря интенсивному метаболизму только 25% дозы выводятся с мочой в неизмененном виде (по сравнению с 60-65% при приеме фуросемида и буметанида). В связи с этим фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек, в то время как период полувыведения фуросемида увеличивается у больных с почечной недостаточностью. В то же время при циррозе печени отмечено увеличение AUC (в 2,5 раза) и длительности периода полувыведения торасемида (до 4,8 ч) [3]. Тем не менее у таких больных за сутки с мочой выводилось около 80% дозы препарата (в неизмененном виде и в виде метаболитов), поэтому кумуляции его при длительном приеме не ожидается.

Фармакодинамика

Как и другие петлевые диуретики, торасемид действует на восходящую часть петли Генле, где он ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов. В отличие от фуросемида торасемид блокирует также эффекты альдостерона и соответственно в меньшей степени усиливает экскрецию калия [1]. Это препятствует развитию гипокалиемии, которая является одним из главных побочных эффектов петлевых и тиазидных диуретиков.
Диуретический эффект торасемида в дозах 2,5 и 5 мг при однократном приеме соответствует таковому гидрохлортиазида в дозе 25 мг, а в дозах 10 и 20 мг — фуросемида в дозе 40 мг [4]. При проведении острых проб увеличение доз торасемида сопровождалось линейным ростом диуреза и экскреции натрия и хлоридов, в то время как сходных изменений выведения калия не было выявлено [1]. При внутривенном введении действие препарата начинается быстро и достигает максимума в течение 15 мин. При приеме внутрь торасемид также дает быстрый эффект. У пожилых людей диуретический эффект препарата слабее, чем у молодых пациентов, что объясняется возрастным снижением клиренса креатинина. Признаков клинически значимого взаимодействия торасемида с дигоксином, спиронолактоном и варфарином не отмечено [1].

Сердечная недостаточность

В одном из первых плацебо-контролируемых исследований изучали эффективность торасемида в дозах 5, 10 или 20 мг в течение 7 дней у 66 больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса (ФК) [5]. Первичной конечной точкой служило изменение массы тела. В дозах 10 и 20 мг торасемид вызывал статистически значимое снижение массы тела по сравнению с плацебо (на 1,62 и 1,30 кг соответственно). Переносимость препарата была хорошей, частота нежелательных явлений при повышении дозы не увеличивалась.
В постмаркетинговом нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive heart failure) сравнивали эффективность и безопасность торасемида 10 мг/сут и фуросемида 40 мг/сут или других диуретиков у 1377 больных с хронической сердечной недостаточностью II-III ФК [6]. Торасемид по эффективности превосходил фуросемид и другие диуретики. Так, уменьшение ФК по NYHA было отмечено у 45,8 и 37,2% больных 2 групп соответственно (p=0,00017). Кроме того, торасемид реже вызывал гипокалиемию, частота которой в конце исследования в 2 группах составила 12,9 и 17,9% (p=0,013). Неожиданным результатом исследования явилась более низкая смертность в группе торасемида (2,2% против 4,5% в группе сравнения; p<0,05). Таким образом, это крупное исследование продемонстрировало более высокую клиническую эффективность и безопасность торасемида по сравнению с таковыми фуросемида.
M. Yamato и соавт. [7] в рандомизированном открытом 6-месячном исследовании сопоставили эффективность торасемида и фуросемида у 50 больных с хронической сердечной недостаточностью II-III ФК, которые не ответили на лечение фуросемидом в низкой дозе и ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента. Пациентам основной группы назначили торасемид в дозе 4-8 мг/сут, в то время как больные группы сравнения продолжали прием фуросемида в прежней дозе (20-40 мг/сут). Терапия торасемидом в течение 6 мес привела к уменьшению конечного диастолического размера (p<0,005) и индекса массы миокарда левого желудочка (p<0,005), улучшению параметров его наполнения в диастолу, а также снижению концентрации натрийуретического пептида (p<0,001) и повышению активности ренина (p<0,005) и альдостерона (p<0,001) плазмы. В группе фуросемида сходные изменения отсутствовали. По мнению авторов, выявленные изменения могли объясняться блокадой рецепторов альдостерона под действием торасемида.
В открытом исследовании у 234 больных с хронической сердечной недостаточностью были сопоставлены результаты 12-месячной терапии торасемидом или фуросемидом [8]. У больных, получавших торасемид, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была ниже, чем у пациентов группы фуросемида (17 и 39% соответственно; p<0,01). Сходные результаты были получены при анализе частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами (44 и 59%; p=0,03) и длительности пребывания больных в стационаре в связи с сердечной недостаточностью (106 и 296 дней; p=0,02). Лечение торасемидом сопровождалось более значительным уменьшением индексов одышки и утомляемости, хотя достоверная разница между группами была выявлена только при оценке утомляемости через 2, 8 и 12 мес.
Результаты этого исследования были подтверждены при ретроспективном анализе 12-месячного опыта применения торасемида и фуросемида в Швейцарии и Германии более чем у 1200 больных с сердечной недостаточностью [9]. В обеих странах частота госпитализаций при лечении торасемидом была ниже (3,6 и 1,4% в Швейцарии и Германии соответственно), чем при применении фуросемида (5,4 и 2,0%). Причинами более частых госпитализаций в швейцарском исследовании были пожилой возраст обследованных пациентов и длительность сердечной недостаточности. Применение торасемида позволило снизить общие затраты на лечение больных примерно в 2 раза за счет сокращения среднего числа дней, проведенных ими в стационаре.
K. Muller и соавт. [10] в проспективном рандомизированном исследовании сопоставили влияние торасемида и фуросемида на качество жизни и частоту госпитализаций у 237 больных с хронической сердечной недостаточностью. Лечение продолжалось 9 мес. Терапия торасемидом обеспечивала более значительное снижение ФК и улучшение качества жизни больных, хотя частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности достоверно не различалась между группами.
Таким образом, торасемид по эффективности в лечении сердечной недостаточности по крайней мере не уступает фуросемиду. Более того, в некоторых исследованиях он имел преимущества перед последним, что может отражать более предсказуемую биодоступность торасемида и/или его способность блокировать рецепторы альдостерона.
В ряде случаев, при тяжелой сердечной недостаточности, сопровождающейся нарушением функции почек и абсорбции фуросемида в желудочно-кишечном тракте, фуросемид целесообразно заменять торасемидом, так как его биодоступность в этих случаях, по данным исследования D. Vargo и соавт. [11], не изменяется.
Торасемид включен в Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (пересмотр 2005 г.) Европейского общества кардиологов и в Руководство по диагностике и ведению хронической недостаточности кровообращения у взрослых Американской коллегии кардиологов [12, 13].

Артериальная гипертония

В последние годы для лечения легкой и среднетяжелой артериальной гипертонии обычно используют тиазидные диуретики в низких дозах. Показаниями к назначению петлевых диуретиков могут служить тяжелая артериальная гипертония, а также наличие сердечной или почечной недостаточности. Кроме того, препараты данной группы реже вызывают метаболические нарушения. Если по тем или иным причинам больному артериальной гипертонией назначают петлевые диуретики, то рациональным представляется выбор торасемида, учитывая его более длительный период полувыведения. В 12-недельном двойном слепом исследовании у 147 больных артериальной гипертонией торасемид в дозах 2,5-5 мг/сут по антигипертензивной активности достоверно превосходил плацебо [14]. Диастолическое АД нормализовалось у 46-50% больных, получавших торасемид, и 28% больных группы плацебо. В сравнительных исследованиях торасемид, принимавшийся в дозе 2,5-5 мг 1 раз в день, по эффективности в лечении артериальной гипертонии не уступал хлорталидону и индапамиду [15, 16]. Следует отметить, что, по данным суточного мониторирования АД, антигипертензивное действие то-расемида, который назначают 1 раз в сутки, сохранялось на протяжении всего интервала дозирования.

Почечная недостаточность

Петлевые диуретики являются средствами выбора в лечении отеков и артериальной гипертонии у больных с острой и хронической почечной недостаточностью. Препараты этой группы сохраняют эффективность даже при терминальной почечной недостаточности, в то время как диуретическое действие тиазидных диуретиков утрачивается при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин. Как указывалось выше, период полувыведения и длительность действия торасемида не зависят от функции почек, а кумуляции препарата при почечной недостаточности не происходит [17]. Как и другие петлевые диуретики, торасемид при почечной недостаточности назначают в более высоких дозах (100-200 мг/сут и более). У пациентов с нарушенной функцией почек разница между эффективными дозами торасемида и фуросемида уменьшается за счет кумуляции последнего.
В 2 небольших исследованиях изучалась доза торасемида, необходимая для сохранения ответа на фуросемид у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью. В первом исследовании пациентов, получавших фуросемид в дозе 500 мг, переводили на прием торасемида в дозах 100 или 200 мг или продолжали терапию фуросемидом в дозе 250 мг в течение 14 дней [18]. В дозе 100 мг торасемид несколько уступал фуросемиду по влиянию на диурез и экскрецию натрия с мочой, однако в дозе 200 мг препарат давал более выраженный эффект. В сходном исследовании торасемид 400 мг и фуросемид 1000 мг вызывали сходное увеличение объема мочи и экскреции натрия у больных с хронической почечной недостаточностью [19]. В отличие от фуросемида торасемид не оказывал существенного влияния на выведение кальция. Сниженную экскрецию кальция при применении торасемида отмечали и некоторые другие авторы [20]. N. Vasavada и соавт. [21] сопоставили диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида и фуросемида у больных с хронической почечной недостаточностью. Терапия в течение 3 нед обоими препаратами привела к сопоставимому снижению АД. Натрийурез также увеличился в одинаковой степени.
Таким образом, торасемид по эффективности и безопасности сопоставим с фуросемидом у больных с почечной недостаточностью. Следует учитывать, что такие пациенты нуждаются в более высоких дозах петлевых диуретиков (100-200 мг торасемида и более).

Цирроз печени

Для лечения отечного синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени петлевые диуретики применяют в комбинации с антагонистом альдостерона спиронолактоном. A. Gerbes и соавт. [22] в двойном слепом перекрестном исследовании сопоставили результаты однократного приема фуросемида (80 мг) и торасемида (20 мг) внутрь у 14 больных циррозом печени и асцитом. Торасемид превосходил фуросемид по диуретической и натрийуретической активности. У 5 больных наблюдался слабый ответ на прием фуросемида, при этом торасемид вызвал значительное увеличение натрийуреза и диуреза. В двойном слепом рандомизированном исследовании у 28 больных асцитом были сопоставлены результаты 6-недельной терапии торасемидом (20 мг/сут) и фуросемидом (50 мг/сут) [23]. Все пациенты получали спиронолактон (200 мг/сут). Оба препарата оказывали сопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты, натрия и хлоридов, в то время как экскреция калия, кальция, неорганических фосфатов и магния была ниже в группе торасемида. Еще в одном рандомизированном исследовании у 46 больных циррозом печени, осложнившимся асцитом, проводили лечение торасемидом 20 мг/сут или фуросемидом 40 мг/сут в сочетании со спиронолактоном 200 мг/сут [24]. Если не удавалось добиться снижения массы тела на 300 г/сут, дозы диуретиков каждые 3 дня увеличивали до 60, 120 и 400 мг/сут соответственно. Торасемид вызывал более выраженное увеличение диуреза, чем фуросемид, хотя в целом результаты лечения в 2 группах оказались сопоставимыми. Увеличение доз диуретиков потребовалось у 2 больных группы торасемида и у 9 больных группы фуросемида (p<0,05).
Таким образом, торасемид может служить альтернативой фуросемиду в лечении отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсированным циррозом печени.

Переносимость и безопасность

Характер нежелательных эффектов торасемида в целом сопоставим с таковым других петлевых диуретиков. В клинических исследованиях основными нежелательными реакциями были головокружение (2,1%), головная боль (1,7%), слабость (1,7%), тошнота (1,5%) и судороги в мышцах (1,4%) [1]. В двойных слепых контролируемых исследованиях у больных артериальной гипертонией частота нежелательных явлений при 4-недельном применении плацебо (n=490), торасемида (n=517) и гидрохлортиазида/калийсберегающих диуретиков (n=198) составила 9,1, 10,7 и 24,8% соответственно [1]. Среди больных с сердечной недостаточностью, получавших торасемид (n=584) или фуросемид (n=148), нежелательные явления были зарегистрированы у 9,2 и 14,6% соответственно.
Основным нежелательным эффектом диуретиков, особенно тиазидных, является гипокалиемия. Торасемид оказывал минимальное влияние на уровень калия в сыворотке крови, он оставался стабильным даже при длительном применении препарата в дозах 5-20 мг у больных с сердечной недостаточностью. В длительных исследованиях у больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью отмечалось незначительное повышение уровня мочевой кислоты, которое в большинстве случаев было преходящим [1]. Существенного повышения уровней глюкозы и липопротеидов в сыворотке крови при лечении торасемидом также не было отмечено.

Заключение

Торасемид — это петлевой диуретик, не уступающий по диуретическому эффекту фуросемиду, оказывающий также блокирующее действие на рецепторы альдостерона. Он дает более длительный диуретический эффект и реже вызывает гипокалиемию, чем фуросемид. В контролируемых исследованиях у больных с сердечной, почечной недостаточностью и декомпенсированным циррозом печени торасемид по эффективности и безопасности не уступал фуросемиду. Препарат может успешно применяться при нарушении функции почек и ухудшении всасывания фуросемида у больных с тяжелой сердечной недостаточностью вместо фуросемида. Всасывание торасемида не зависит от степени сердечной недостаточности. Торасемид — диуретик выбора при сердечной недостаточности различной степени тяжести.
У больных артериальной гипертонией продемонстрирована сопоставимая антигипертензивная эффективность торасемида в низких дозах (2,5-5 мг) и тиазидных/тиазидоподобных диуретиков.
В 2006 г. на российском рынке появился торасемид производства компании «Плива Хрватска д.о.о.» под названием диувер в дозировке 5 и 10 мг.

Литература

1. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of Today 1994;30:8:1-28.
2. Friedel H., Buckley M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs 1991;41:1:81-103.
3. Brunner G., von Bergmann K., Hacker W. et al. Comparison of diuretic effects and pharmacokinetics of torasemid and furo-semid after a single oral dose in patients with hydropically decompensated cirrhosis of the liver. Arzt-Forsch / Drug Res 1998;38:176-179.
4. Reyes A. Effects of diuretics on outputs and flows or urine and urinary solutes in healthy subjects. Drugs 1991;41:Suppl 3:35-59.
5. Patterson J., Adams K., Applefeld M. et al. Oral torsemide in patients with chronic congestive heart failure: effects on body weight, edema, and electrolyte excretion. Torsemide Investigators Group. Pharmacotherapy 1994;14:5:514-521.
6. Cosin J., Diez J. and TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002;4:4:507-513.
7. Yamato M., Sasaki T., Honda K. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circulat J 2003;67:5:384-390.
8. Murray M., Deer M., Ferguson J. et al. Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001;111:7:513-520.
9. Spannheimer A., Muller K., Falkenstein P. et al. Long-term diuretic treatment in heart failure: are there differences between furo-semide and torasemide? Schweiz Rundsch Med Prax 2002;91:37: 1467-1475.
10. Muller K., Gamba G., Jaquet F., Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV — efficacy and quality of life. Eur J Heart Fail 2003;5:6:793-801.
11. Vargo D.L., Kramer W.G., Black P.K. et al. Bioavailiability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of torsemide and fu-rosemide in patients with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995;57:6:601-609.
12. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology.
13. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of chronic heart Failure in the Adult.
14. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991;41:Suppl 3:80-91.
15. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drug Ther 1993;7:Suppl 1:63-68.
16. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapam-ide in patiehts with essential hypertension. Drug Res 1988;38:1:190-193.
17. Risler T., Kramer B., Muller G. The efficacy of diuretics in acute and chronic renal failure. Focus on torasemide. Drugs 1991;41:Suppl 3:69-79.
18. Kult J., Hacker J., Glocke M. Comparison of efficacy and tolerance of different oral doses of torasemide and furosemide in patients with advanced chronic renal failure. Arznt-Forsch/Drug Res 1998;38:212-214.
19. Clasen W., Khartabil T., Imm S., Kindler J. Torasemid for diuretic treatment of advanced chronic renal failure. Arzneimittel-Fors-chung/Drug Research 1988;38:209-211.
20. Mourad G., Haecker W., Mion C. Dose-dependent efficacy of torasemide in comparison with furosemide and placebo in advanced renal failure. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 1988;308:205-208.
21. Vasavada N., Saha C., Agarwal R. A double-blind randomized crossover trial of two loop diuretics in chronic kidney disease. Kidney Int 2003;64:2:632-640.
22. Gerbes A., Bertheau-Reitha U., Falkner C. et al. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. A randomized, double blind cross-over trial. J Hepatol 1993;17:3:353-358.
23. Fiaccadori F., Pedretti G., Pasetti G. et al. Torasemide versus furosemide in cirrhosis: a long-term, double-blind, randomized clinical study. Clin Invest 1993;71:7:579-584.
24. Abecasis R., Guevara M., Miguez C. et al. Long-term efficacy of torasemide compared with furosemide in cirrhotic patients with ascites. Scand J Gastroenterol 2001;36:3:309-313.