Опубликовано в журнале:
«Фарматека», № 16, 2006 год

Клиническая эффективность и безопасность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара

А.И. Синопальников, А.А. Зайцев
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

В сравнительном рандомизированном исследовании, включавшем 101 госпитализированного пациента с внебольничной пневмонией, показано, что ступенчатая монотерапия азитромицином (Сумамед®) как по клинической, так и по бактериологической эффективности не уступает стандартной ступенчатой антибактериальной терапии (цефтриаксон внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь (кларитромицин). Установлено также, что ступенчатая монотерапия азитромицином характеризуется лучшей переносимостью и имеет фармакоэкономические преимущества по сравнению со стандартным режимом лечения.

Введение

Если попытаться кратко сформулировать основные цели, декларируемые современными клиническими рекомендациями по ведению больных с различными заболеваниями/патологическими состояниями, то таковыми, очевидно, являются достижение прогнозируемого улучшения результатов лечения и снижение затрат. Применительно к больным внеболъничной пневмонией (ВП), это означает выбор антибиотика с оптимальными фармакодинамическими/фармакокинетическими характеристиками в соответствии с актуальной картиной заболевания («right drug for right patient»), с одной стороны, и экономическую целесообразность проводимой терапии, с другой [1-3].

В настоящее время наибольшее значение в лечении ВП у взрослых пациентов приобрели β-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и «респираторные» фторхинолоны (ФХ). Впрочем, с учетом всех «pro» и «contra» отношение к ним не является однозначным.

Так, например, к положительным сторонам β-лактамов следует отнести бактерицидную активность в отношении пиогенных возбудителей инфекций дыхательных путей, включая ВП; однако их очевидными слабыми местами являются: отсутствие клинически значимой активности против «атипичных» патогенов (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и др.), резистентность ряда штаммов Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, продуцирующих β-лактамазы, к аминопенициллинам, недостаточная активность большинства оральных цефалоспоринов в отношении Streptococcus pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину.

Среди тетрациклинов наиболее приемлемым, учитывая фармакокинетические особенности, переносимость и удобство применения, является доксициклин. Он характеризуется хорошей активностью в отношении типичных (S. pneumoniae, Н. influenzae) и «атипичных» микроорганизмов; другими его достоинствами являются низкая стоимость и доступность. Однако высокая частота выделения тетрациклинорезистентных штаммов пневмококка в России (27,5-29,6%) [4] не позволяет рассматривать доксициклин в качестве препарата выбора для эмпирической терапии ВП.

«Респираторные» ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) характеризуются бактерицидной активностью против типичных и «атипичных» возбудителей ВП, включая лекарственноустойчивые штаммы S. pneumoniae, но их антимикробное действие представляется избыточным, поскольку выходит далеко за пределы спектра вероятных возбудителей респираторных инфекций, и потому применение этих препаратов должно быть актуализировано, прежде всего, у пациентов «групп риска».

Что же касается современных макролидов, то они активны в отношении как типичных, так и «атипичных» возбудителей ВП, однако эта активность носит преимущественно бактериостатический характер; некоторая сдержанность в оценке современного значения макролидов у больных с инфекциями дыхательных путей в некоторых зарубежных публикациях объясняется вероятностью индукции и селекции устойчивых к ним штаммов S. pneumoniae. Впрочем, последний «антитезис» не может быть принят безоговорочно: так, по данным многоцентрового исследования ПеГАС, частота обнаружения эритромицинорезистентных пневмококков в России в 1999-2005 гг. не превышала 6,4-8,8% [4]. Таким образом, в нашей стране резистентность пневмококков к макролидам в целом и к азитромицину в частности, не является в настоящее время серьезной медицинской проблемой.

В соответствии с современными подходами к ведению взрослых пациентов с ВП, из их числа госпитализируется относительное меньшинство - 18-50% [5]; однако при этом стоимость обследования и лечения этого «меньшинства» в условиях стационара составляет до 96% всех прямых затрат, которые вынуждено нести общество в связи с данным заболеванием [6]. Одним из наиболее действенных методических подходов к терапии, способствующих сокращению срока пребывания больного в стационаре и значительному снижению стоимости лечения, является ступенчатая терапия. Ступенчатая антибактериальная терапия (АБТ) предполагает двухэтапное применение антибактериальных препаратов (АБП) - переход с парентерального на пероральный путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Оптимальный вариант ступенчатой терапии - последовательное использование двух лекарственных форм (для парентерального введения и приема внутрь) одного и того же антибиотика, что обеспечивает преемственность лечения.

В этой связи появление в 2004 г. на российском фармацевтическом рынке новой лекарственной формы азитромицина (Сумамед®) для внутривенного введения открывает новые возможности ступенчатой АБТ пациентов с ВП в условиях стационара. Здесь важно отметить, что при внутривенном введении азитромицина создаются более высокие тканевые и внутриклеточные концентрации (в частности, в альвеолярных макрофагах), которые существенно превышают таковые при его пероральном приеме, способствуя усилению эрадикационной активности антибиотика в сочетании с более медленным снижением его содержания в организме [7]. Первые сравнительные исследования по оценке эффективности и безопасности ступенчатой терапии азитромицином данной категории больных показали, что она оказалась сравнимой по клинической эффективности с комбинированным лечением (цефуроксим + эритромицин), тогда как частота нежелательных явлений у пациентов, получавших монотерапию, была значительно меньшей [8, 9].

Целью настоящего исследования являлось изучение клинической и бактериологической эффективности, переносимости и проведение фармакоэкономического анализа курса ступенчатой терапии азитромицином в сравнении со стандартной ступенчатой терапией (цефтриаксон внутривенно с переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь + кларитромицин внутрь) у госпитализированных пациентов с ВП.

Материал и методы исследования

Отбор больных

Для достижения поставленных задач нами было проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах, в которое включались взрослые пациенты (≥ 18 лет), последовательно поступавшие в стационар по поводу ВП (в соответствии с показаниями к госпитализации, изложенными в рекомендациях Российского респираторного общества [3]), при условии, что на догоспитальном этапе у них не проводилась АБТ.

Критериями диагноза ВП являлись: рентгенологически подтвержденная инфильтрация легочной ткани и наличие не менее двух клинических/лабораторных признаков из числа нижеследующих: а) лихорадка ≥ 38,0°С (при аксиллярной термометрии); б) продуктивный кашель; в) физикальные признаки пневмонии (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, укорочение перкуторного звука и др.); г) лейкоцитоз > 10 х 109/л и/или палочкоядерный сдвиг (> 10%).

Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись: тяжелое течение пневмонии, требующее ведения пациента в условиях ОРИТ; системная АБТ (по любому поводу), продолжавшаяся более 24 часов в течение предшествующих 7 дней; анамнестические указания на аллергические реакции при приеме макролидов и/или β-лактамов; наличие серьезных сопутствующих заболеваний, затрудняющих оценку эффективности проводимой терапии.

Антибактериальная терапия

Для создания сходных параллельных групп включенные в исследование пациенты рандомизировались в отношении 1:1 простым методом, т.е. каждому поступающему в стационар и включенному в исследование больному присваивался соответствующий порядковый номер. Пациенты с нечетными номерами (1-й, 3-й, 5-й и т.д.) составили 1-ю группу, в которой проводилась ступенчатая монотерапия азитромицином (Сумамед®) в дозе 500 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 2-3 дней с переходом на прием антибиотика внутрь по 500 мг 1 раз в сутки в течение последующих 3 дней. Пациенты с четными номерами (2-й, 4-й, 6-й и т.д.) составили 2-ю группу, в которой проводилась ступенчатая терапия цефтриаксоном (Роцефин®) по 1,0 г внутривенно 1 раз в сутки в течение 2-3 дней с переходом на амоксициллин/клавуланат (Амоксиклав®) по 1,0 г внутрь 2 раза в сутки в течение последующих 5-8 дней. В случае неэффективности стартового режима терапии у пациентов 2-й группы к лечению присоединялся кларитромицин (Фромилид®) по 500 мг внутрь 2 раза в сутки, при неэффективности азитромицина (1-я группа) дальнейшее лечение проводилось цефтриаксоном по 1,0 г внутривенно.

Переход с парентерального введения на пероральный прием АБП осуществлялся при стабилизации состояния пациента. Безопасность такого перехода гарантировалась соблюдением следующих критериев [10]: нормальная (или близкая к нормальной) температура тела (≤ 37,5°С) при двух ее последовательных измерениях с 8-часовым интервалом; уменьшение одышки; отсутствие нарушения сознания; положительная динамика других симптомов болезни; отсутствие нарушений гастроинтестинальной абсорбции; согласие (настроенность) пациента на пероральное лечение.

Общая длительность АБТ составила 5-6 дней в случае ступенчатой терапии азитромицином и 7-10 дней при первоначальном внутривенном введении цефтриаксона с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь. В период госпитализации, помимо АБП, пациенты получали муколитики, по показаниям - нестероидные противовоспалительные средства, противокашлевые препараты и др. Все больные находились в стационаре до полного клинико-рентгенологического разрешения пневмонии.

Методы исследования

Комплекс необходимых методов исследования включал: проведение клинического анализа крови, анализа мочи, биохимического анализа крови (общий белок, ACT, AЛT, глюкоза, билирубин, креатинин, азот мочевины, натрий, калий); микроскопию мазка мокроты, окрашенного по Граму, посев мокроты (при наличии цитологических критериев ее гнойного характера), определение чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам; рентгенографию (крупнокадровую флюорографию) органов грудной клетки в задне-передней и боковой проекциях; ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания; фибробронхоскопию (при необходимости санации трахеобронхиального дерева, а также с диагностической целью).

Материалом для микробиологического исследования являлась мокрота, получаемая при глубоком откашливании. Во всех случаях исследовалась утренняя порция мокроты, причем забор производился обязательно до начала АБТ в стерильные контейнеры после туалета полости рта. Для определения пригодности образца мокроты к посеву проводилась бактериоскопия мазков, окрашенных по Граму. Материал рассматривался как пригодный при наличии > 25 полиморфноядерных лейкоцитов и < 10 эпителиальных клеток в поле зрения при малом увеличении (х 100) — V и IV классы по Murray P.R., Washington J..A. [11]. При обнаружении в мазках микроорганизмов оценивались их морфологические и тинкториальные свойства. В дальнейшем гомогенизированный и разведенный материал засевали в чашки Петри с питательными средами (колумбийский агар с 5% дефибринизированной бараньей кровью и гентамицином для выделения стрептококков, шоколадный агар с дрожжевым экстрактом для выделения гемофильной палочки, колумбийский агар с добавлением солей желчных кислот для выделения стафилококков, селективная среда Эндо для выделения энтеробактерий) с последующим инкубированием при 35,0°С в течение 18-24 часов в воздушной среде, содержащей 5-7% С0₂. Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили в соответствии с общепринятыми методиками. Этиологическая роль возбудителя считалась достоверной при его концентрации (титре) ≥ 105 КОЕ*/мл.

* КОЕ - колониеобразующая единица

Чувствительность микрофлоры к антибиотикам оценивалась дискодиффузионным методом в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США - NCCLS 2005 [12]. Для определения чувствительности использовались стандартные бумажные диски: AZM 30 мг (азитромицин), CRO 30 мг (цефтриаксон) и АМС 20 мкг/10 мкг (амоксициллин/клавуланат) .

Серологическая (иммунологическая) диагностика «атипичных» (М. pneumoniae, С. pneumoniae, Legionella pneumophila) инфекций не проводилась.

Критерии эффективности лечения

Оценку клинической и бактериологической эффективности исследуемых режимов АБТ ВП проводили в соответствии с рекомендациями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1993) с учетом комплекса клинических, микробиологических, лабораторных и рентгенологических показателей [13]. Критерием оценки клинической эффективности являлась динамика клинических (наличие/отсутствие лихорадки, кашля, выделения гнойной мокроты, одышки, крепитации или хрипов в легких, болей в грудной клетке на стороне поражения, признаков интоксикации), лабораторных и рентгенологических показателей. Удовлетворительным результатом считалось клиническое излечение либо клиническое улучшение, неудовлетворительным - клиническая неэффективность. Для оценки бактериологической эффективности использовались следующие общепринятые критерии: эрадикация возбудителя, предполагаемая эрадикация, эрадикация + колонизация, микробиологическое персистирование, суперинфекция, микробиологический рецидив.

Анализ безопасности

Все пациенты, включенные в исследование, были предметно проинструктированы о ежедневной необходимости активно сообщать о нежелательных явлениях (НЯ), наблюдаемых в процессе лечения. Под НЯ нами понимались любые клинически значимые события, возникшие на фоне проводимой терапии: жалобы больного, изменение объективного статуса, лабораторных показателей и т.д. Все НЯ классифицировались как легкие, средней степени тяжести или тяжелые.

Фармакоэкономический анализ

В ходе исследования использовался один из видов полного экономического анализа - анализ эффективности затрат, при котором одновременно оцениваются стоимость и результаты (эффективность) проводимого лечения [14, 15]. Анализ осуществлялся в два этапа: первоначально определялся объем средних расходов на одного пациента, а затем проводились расчет и сравнение коэффициентов эффективности затрат каждого из рассматриваемых вариантов лечения больных ВП. Коэффициент «затраты-эффективность» рассчитывался по формуле:

CER  =   DMC + МС Ef

, где CER (cost-effectiveness ratio) - коэффициент «затраты-эффективность», отражающий затраты, приходящиеся на единицу эффективности, т. е. в нашем случае на одного вылеченного больного; DMC (direct medical costs) - прямые медицинские затраты, связанные с выполнением исследуемого режима терапии (в нашем случае - стоимость АБТ); МС (marginal cost) - стоимость дополнительного лечения в случае неэффективности стартового режима терапии, затраты на лечение осложнений и побочных эффектов АБТ; Ef (effectiveness) - эффективность лечения (процент вылеченных больных).

Более приемлемой с экономической точки зрения была та схема лечения больных ВП, которая характеризовалась меньшими затратами, приходящимися на одного вылеченного больного [14].

При оценке ценовых параметров были использованы следующие источники: информационный бюллетень «Медицина (медицинские препараты, оборудование, услуги)» агентства «Мобиле» и прайс-лист компании «ЦВ Протек» [16, 17].

Статистические методы

Для исследования нами были разработаны индивидуальные регистрационные карты (ИРК), в которые заносились данные анамнеза, врачебного осмотра по визитам, лабораторные показатели, результаты рентгенологического, микробиологического и иных исследований. Информация, содержащаяся в ИРК, вводилась в компьютер вручную, после чего проводилась программная и визуальная проверка данных на полноту, допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи. Для оценки достоверности результатов использовались критерий согласия Пирсона (χ2) и критерий Стьюдента (t).

Результаты исследования

В период с ноября 2005 г. по август 2006 г. на базе пульмонологических отделений военного госпиталя (г. Подольск) под нашим наблюдением находился 101 пациент с ВП, все мужчины, средний возраст которых составил 21,6±5,2 года. Больные были госпитализированы в среднем через 2,9±1,7 дня от момента появления симптомов заболевания. Первую группу составил 51 пациент, средний возраст - 21,8±7,1 года. Во 2-ю группу вошли 50 больных, средний возраст - 21,6±5,2 лет. Особенностью данного исследования явилась практически однородная выборка больных преимущественно молодого возраста, не страдающих серьезной сопутствующей патологией. У 9 пациентов было диагностировано двустороннее поражение легких - в 1-й группе у 5 (9,8%), во 2-й у 4 (8%). Парапневмонический плеврит наблюдался у 7 (13,7%) пациентов, получавщих ступенчатую терапию азитромицином, и у 6 (12%) - во 2-й группе (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных ВП по группам

Характеристика	Группы
	1-я (n=51)	2-я (n=50)
Возраст, лет	21,8±7,1	21,6±5,2
Вес, кг	69,2±8,4	69,1±7,7
Рост, см	176,1±5,9	177,8±5,8
Табакокурение	49 (96,1%)	46 (92%)
Острый гайморит	13 (25,5%)	14 (28%)
Хронический гастрит, гастродуоденит	2 (3,9%)	4 (8%)
Дискинезия желчевыводящих путей	1 (1,9%)	1 (2%)
Носительство HBSAg	2 (3,9%)	2 (4%)
Хронический необструктивный бронхит	7 (13,7%)	5 (10%)
Двустороннее поражение легких	5 (9,8%)	4 (8%)
Парапневмонический плеврит	7 (13,7%)	6 (12%)

Клиническая эффективность

В 1-й группе (ступенчатая монотерапия азитромицином) полный курс АБТ проведен у 50 пациентов из 51. Длительность лечения не превышала 6 дней, составив в среднем 5,2±0,4 дня. Переход на пероральный прием препарата в большинстве случаев (92,2%) был осуществлен через 48 часа, лишь у 4 пациентов (7,8%) он оказался возможным через 72 часа от начала лечения. У одного больного (1,9%) на 3-й сутки лечения сохранялись субфебрильная температура тела, продуктивный кашель, боли в грудной клетке, а также выраженная общая слабость, недомогание, что было расценено нами как отсутствие эффекта от терапии. В этой связи азитромицин был заменен цефтриаксоном, что в дальнейшем привело к полному клинико-рентгенологическому выздоровлению.

Во 2-й группе (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь) у 2 пациентов к 3-му дню лечения не удалось достичь стабилизации состояния, поэтому им была продолжена терапия цефтриаксоном внутривенно с дополнительным назначением кларитромицина внутрь, что привело к клинико-рентгенологическому разрешению пневмонии. Полный курс ступенчатой терапии удалось провести у 48 больных. Переход на пероральный прием амоксициллина/клавуланата в большинстве случаев (96%) был произведен через 48 часов, а у 2 (4%) пациентов - через 72 часа от начала лечения.

Таким образом, клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином составила 98,1%, что оказалось сопоставимо с результатами стандартной ступенчатой терапии ВП (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь) - 96,0%.

Статистически значимых различий между группами в сроках обратного развития клинической симптоматики заболевания и динамике лабораторных параметров выявлено не было. Рентгенологическое «выздоровление» констатировалось спустя 12±3,2 и 11,1±2,8 дня в 1-й и 2-й группе соответственно (различия недостоверны). Хотелось бы особо отметить, что длительность ступенчатой монотерапии азитромицином оказалась существенно меньшей, чем в группе сравнения: 5,2±0,4 и 7,2±0,4 дня соответственно (р < 0,05) при абсолютно сопоставимой эффективности. В связи с режимными особенностями ведения пациентов с пневмонией в военно-лечебных учреждениях (невозможность выписки больного без констатации полного клинико-рентгенологического разрешения заболевания, необходимость проведения военно-врачебной комиссии, обследование по поводу сопутствующих заболеваний и пр.), длительность пребывания больных в стационаре - 17,8±3,5 дня (1-я группа) и 16,4±3,7 дня (2-я группа) была практически одинаковой (различия недостоверны).

Результаты микробиологического исследования

В ходе микробиологической диагностики этиологию ВП удалось установить в 33,7% случаев. При этом по частоте выделения доминировал S. pneumoniae - 22 штамма (21,8%), кроме того, были выделены 5 штаммов (4,9%) Н. influenzae, 4 штамма (3,9%) Klebsiella pneumoniae, и в З (2,9%) случаях пневмония была вызвана Staphylococcus aureus (рис.).

Рис. Этиологическая структура ВП у обследованных больных,% (n=101)

Анализ чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам показал, что пневмококки были полностью чувствительны к цефтриаксону и амоксициллину/клавуланату Умеренно резистентные к пенициллину штаммы S. pneumoniae были выявлены в 2 (9,1%) случаях. Частота выделения пневмококков, резистентных к эритромицину, азитромицину и тетрациклину, составила 9,1; 9,1 и 22,7% соответственно. Не было выявлено штаммов Н. influenzae, устойчивых к ампициллину, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму и азитромицину, однако один штамм оказался резистентным к кларитромицину Среди выделенных штаммов К. pneumoniae не идентифицировано устойчивых к цефуроксиму и амоксициллин/клавуланату, a S. aureus - к оксациллину

По данным микробиологической диагностики, эрадикация возбудителя была достигнута в 4 и 6 случаях в 1-й и 2-й группе соответственно. Учитывая тот факт, что у 42 пациентов 1-й и у 40 - 2-й группы к моменту окончания АБТ отсутствовал продуктивный кашель, и отчетливо регрессировали другие проявления заболевания, был сделан вывод о предполагаемой эрадикации возбудителя ВП. Микробиологическое персистирование S. pneumoniae наблюдалось у 5 пациентов, получавших ступенчатую монотерапию азитромицином, и у 4 больных в группе сравнения. Таким образом, бактериологическая эффективность в 1-й группе составила 86,3%, что оказалось сравнимо с результатами, полученными во 2-й группе - 88% (различия недостоверны).

Анализ безопасности терапии

В процессе лечения азитромицином в 7 (13,7%) случаях наблюдались такие НЯ, как упорная диарея у 1 больного, тошнота и снижение аппетита у 2, болезненность в эпигастральной области у 1, транзиторное повышение активности АЛТ и ACT у 1, мелкоточечная сыпь на туловище и конечностях у 1, постинъекционная гематома и болезненность в месте венепункции у 1 пациента.

В группе пациентов, получавших последовательно цефтриаксон внутривенно и амоксициллин/клавуланат внутрь, в 8 (16%) случаях отмечались тошнота и изжога, у 2 больных - диарея, еще у 2 - умеренное транзиторное повышение активности трансаминаз, у 1 - транзиторная эозинофилия в периферической крови (до 13%), у 1 - постинъекционная гематома.

Фармакоэкономический анализ

Согласно полученных нами данных, затраты на ступенчатую монотерапию азитромицином с учетом дополнительных расходов составили 687,9 ±80 рублей, тогда как стоимость терапии сравнения (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь) - 1867,8±189,5 рубля (р < 0,05). Показатель разницы затрат составляет 1179,9 рублей.

Анализ эффективности затрат также продемонстрировал большую экономическую привлекательность короткого курса ступенчатой терапии азитромицином перед ступенчатой терапией цефтриаксоном внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь: коэффициент «затраты — эффективность» (CER) составил в 1-й группе 7,01 против 19,4 во 2-й группе (табл. 2).

Таблица 2. Анализ стоимости АБТ ВП по группам

Показатель	Режим терапии
	1-я группа	2-я группа
Средняя стоимость АБТ 1 пациента, руб.	665,2 *	1810,8
Средняя стоимость АБТ с учетом дополнительных расходов (при клинической неэффективности), руб.	687,9±80 *	1867,8±189,5
Показатель разницы затрат, руб.	-	1179,9
CER	7,01*	19,4

* Различия статистически достоверны (р < 0,05).

Обсуждение

Приоритетное направление клинического применения азитромицина, в т.ч. его новой лекарственной формы для внутривенного введения, - внебольничные инфекции дыхательных путей - определяется, прежде всего, спектром антимикробного действия: С. pneumoniae (МПК90* 0,25 мг/л), Н. influenzae (2,0 мг/л), L. pneumophila (0,5 мг/л), М. catarrhalis (≤ 0,25 мг/л), М. pneumoniae < 0,1 мг/л), метициллиночувствительный S. aureus (1,0 мг/л), S. pneumoniae (≤ 0,125 мг/л) и др.

*МПК90 - минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов

Фармакодинамический эффект азитромицина различается в зависимости от вида микроорганизма. Так, антигемофильная активность антибиотика зависит от создаваемой им в очаге инфекции концентрации; в отношении же грамположительных возбудителей фармакодинамическая модель описывается как зависимая от времени.

Сочетание азитромицина с другими АБП может обеспечить синергическое или аддитивное действие. Комбинация β-лактамов, рифампицина, аминогликозидов с парентерально вводимым азитромицином показана при эмпирической терапии тяжелых ВП и предназначена для «перекрытия» так называемых «атипичных» возбудителей, в отношении которых неэффективны β-лактамы. Ввиду идентичного механизма антимикробного действия сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом нецелесообразно.

Важным условием при выборе антибиотика является ожидаемая частота и тяжесть НЯ. Существенно, что из всех макролидов азитромицин характеризуется наиболее благоприятным профилем безопасности [18-20]. Чаще всего при его применении наблюдаются НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (≤ 12%), характеризующиеся как легкие и обычно не требующие отмены препарата. Болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит регистрируются в 6,5 и 3% случаев соответственно [9]. Значительно реже встречаются НЯ, требующие отмены антибиотика (≤ 3%): кожная сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе, сонливость. Крайне редко наблюдаются и перекрестные ко всем макролидам аллергические реакции. При применении азитромицина они могут развиваться через 3-4 недели после отмены препарата.

Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях, при развитии антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их назначении в высоких дозах. Но даже при внутривенном введении 4 г азитромицина частота таких НЯ, как боли в животе и тошнота, не превышает 0,5%.

В соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов с ВП в условиях стационара, предпочтительным режимом начальной эмпирической АБП является парентеральное введение β-лактама (бензилпенициллина, амоксициллина/клавуланата, цефотаксима, цефтриаксона) в сочетании с макролидом, поскольку данная комбинация оптимизирует прогноз заболевания и сокращает срок пребывания пациента в стационаре [21-23]. Альтернативой являются «респираторные» ФХ, а с недавнего времени - и ступенчатая монотерапия азитромицином [1]. Аргументация последней рекомендации вытекает из результатов целого ряда недавно опубликованных контролируемых клинических исследований (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительные исследования по оценке эффективности и безопасности ступенчатой монотерапии азитромицином у больных ВП

Авторы	Число больных	Возраст, лет	Режимы терапии	Длительность терапии, дни	Эффективность, %	НЯ, %
Vergis et al., 2000 [8]	145	>18	Азитромицин	8	91	12
		>18	Цефуроксим + эритромицин	10	91	49
Plouffeetal., 2000 [9]	403	>16*	Азитромицин	8,6	77	19,3
			Цефуроксим + эритромицин	10,3	74	24,4
	212	>16**	Азитромицин	-	88	26,3
Paladino et al., 2002 [24]	268	60,5	Азитромицин	5,8	78	11,8
		60,1	Цефуроксим + эритромицин	6,4	75	20,7
Kuzman et al., 2005 [25]	180	55,4	Азитромицин	6,2	81,7	38,2
		53,3	Цефуроксим + доксициклин	10,1	82	29,7
Собственное исследование	101	21,8	Азитромицин	5,2	98,1	13,7
		21,6	Цефтриаксон—>амоксициллин/ клавуланат + кларитромицин	7,2	96	16

* 25% больных ВП в возрасте 16-44 лет, 29% - 45-64 лет, 46% > 64 лет
** 28% больных ВП в возрасте 16-44 лет, 26% - 45-64 лет, 45% > 64 лет

Так, в открытом рандомизированном исследовании, проводившемся в 4 центрах Северной Америки, эффективность азитромицина и комбинации цефуроксима с эритромицином при лечении ВП оказалась одинаковой (по 91%), причем азитромицин продемонстрировал значительно лучшую переносимость (12% против 49%) [8].

Plouffe J. и соавт. [9] сообщили о результатах двух исследований по лечению госпитализированных пациентов с ВП. В первом из них эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином не уступала таковой комбинации цефуроксим + эритромицин - 77 и 74% соответственно, при этом средняя длительность терапии сравнения была на 1,7 дня больше. В другом, несравнительном исследовании клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином больных ВП составила 88%.

В исследовании Paladino J.A. и соавт. [24], наряду с изучением клинической эффективности ступенчатой терапии азитромицином и схемой цефуроксим/цефуроксим аксетил + эритромицин, оценивался и анализ эффективности затрат при указанных режимах АБТ. Длительность лечения азитромицином составила 5,8 дня, а в группе сравнения - 6,4 дня, при сопоставимой клинической эффективности - 78 и 75% соответственно. В этой работе также была зарегистрирована лучшая переносимость и экономическая рентабельность терапии азитромицином: частота НЯ составила 11,8 и 20,7%, а коэффициент «затраты-эффективность» - 5,625 и 6,145 соответственно.

В международном исследовании с участием 19 центров из 6 европейских стран (Польша, Россия*, Словакия, Словения, Хорватия, Чехия) изучалась эффективность и переносимость короткого курса (< 7 дней) ступенчатой терапии азитромицином и терапии сравнения (7-10 дней) по схеме цефуроксим/цефуроксим аксетил + доксициклин у госпитализированных больных ВП [25]. Клиническая и бактериологическая эффективность обоих режимов оказалась сопоставимой: 81,7% против 82% и 75% против 81,8% соответственно, тогда как общая продолжительность лечения азитромицином была короче - 6,2 дня (в группе сравнения - 10,1 дня).

* В России исследование проводилось в двух центрах (главные исследователи - проф В.Е. Ноников и проф. А. И. Синопальников)

В проведенном нами исследовании короткий курс ступенчатой терапии ВП азитромицином у пациентов преимущественно молодого возраста продемонстрировал высокую клиническую (98,1%) и бактериологическую (86,3%) эффективность, сопоставимые с таковыми терапии сравнения (цефтриаксон внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь + кларитромицин). Средняя длительность курса лечения азитромицином составила 5,2±0,4 дня. Ступенчатая монотерапия азитромицином характеризовалась лучшей переносимостью и экономической рентабельностью, нежели терапия сравнения.

Заключение

Таким образом, полученные нами данные подтверждают высокую эффективность короткого курса ступенчатой терапии азитромицином (Сумамед®), в т.ч. эмпирической, в лечении госпитализированных пациентов с ВП. Эффективность лечения азитромицином по этой схеме не уступала таковой стандартной ступенчатой АБТ (цефтриаксон внутривенно, затем амоксициллин/клавуланат внутрь), что в сочетании с удобством дозирования, сокращением длительности лечения и привлекательным профилем безопасности определяет фармакоэкономические преимущества азитромицина.

Все приведенные выше факты делают оправданным решение российских экспертов, рекомендующих использовать ступенчатую монотерапию азитромицином в качестве одного из режимов АБТ у госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП при отсутствии факторов риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae, энтеробактериальных или синегнойной инфекций* [3].

* Факторы риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae: возраст > 65 лет, терапия β-лактамами в течение последних 3 месяцев, алкоголизм, иммунодефицитные состояния/заболевания, включая терапию системными глюкокортикостероидами; факторы риска энтеробактериальных инфекций: обитатели домов престарелых, сопутствующие сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность) и бронхолегочные (например, хроническая обструктивная болезнь легких) заболевания, проводимая антибактериальная терапия; факторы риска P. aeruginosa - инфекции: «структурные» заболевания легких (например, бронхоэктазия), системная терапия глюкокортикостероидами (преднизолон > 10 мг/сут), терапия антибиотиками широкого спектра действия свыше 7 дней в течение последнего месяца, истощение.

Литература

1. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163(7): 1730-54.
2. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26:1138-80.
3. Чучалин А Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2006. 76 с.
4. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. № 8. С. 33-47.
5. Macfarlane J. An overview of community-acquired pneumonia with lessons learned from the British Thoracic Society Study. Semin Respir Infect 1994;9:153-65.
6. Guest JF, Morris A. Community-acquired pneumonia: the annual cost to the National Health Service in the UK. Eur Respir J 1997;10:1530-34.
7. Rapp RR Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin: Enhanced tissue activity and minimal drug interactions. Ann Pharmacother 1998;32(7-8):785-93.
8. Vergis EN, Indorf A, File MM, et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients: Aprospective, randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 2000; 160(9): 1294-300.
9. Plouffe J, Schwartz OB, Kolokathis A, et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(7): 1796-802.
10. Ramirez JA. Switch therapy in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22:219-23.
11. Murray PR, Washington JA. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin Proc 1975;50:339-44.
12. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; eleventh informational supplement. 2005;21(1).
13. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Смоленск, 1993. 320 с.
14. Аксентьева М.В., Воробьев П.А, Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М., 2000. 80 с.
15. Розенсон О.Л., Страчунский Л.С. Об унификации фармакоэкономических терминов // Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 1. С. 44-46.
18. Luke OR, Foulds G, Cohen SF, et al. Safety, toleration, and pharmacokinetics of intravenous azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(11):2577-81.
19. Garey KW, Amsden GW. Intravenous azithromycin. Ann Pharmacother 1999;33(2):218-28.
20. Luke OR, Foulds G. Toleration of intravenous azithromycin. Ann Pharmacother 1997;31(9):965-69.
21. Dudas V, Hopefl A, Jacobs R, et al. Antimicrobial selection for hospitalized patients with presumed community-acquired pneumonia: a survey of nonteaching US community hospitals. Ann Pharmacother 2000;34:446-52.
22. Houck PM, MacLehose RF, Niederman MS, et al. Empiric antibiotic therapy and mortality among Medicare pneumonia inpatients in 10 Western States: 1993, 1995, and 1997. Chest 2001;119:1420-26.
23. Brown RB, Iannini P, Gross P, et al. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia: analysis of a hospital claims-made database. Chest 2003;123:1503-11.
24. Paladino JA, Gudgel LO, Forrest A, et al. Cost-effectiveness of IV-to-oral switch therapy: Azithromycin vs cefuroxime with or without erythromycin for the treatment of community-acquired pneumonia. Chest 2002;122(4):1271-79.
25. Kuzman, Dakovic-Rode O, Oremus M, et al. Clinical Efficacy and Safety of a Short Regimen of Azithromycin Sequential Therapy vs Standard Cefuroxime Sequential Therapy in the Treatment of Community-Acquired Pneumonia: An International, Randomized, Open-Label Study. Chemotherapy 2005;17(6):363-42.

Сумамед® -