Макролиды как антивоспалительные агенты

О.И.Карпов
Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова

Успешное применение современных макролидных антибиотиков при инфекционных процессах различной локализации визуализировано в многочисленных клинических рекомендациях по лечению широкого круга заболеваний – от синусита до инфекций, передаваемых половым путем. Не только их клиническая эффективность, но и принципиально иная, чем многих других классов противоинфекционных средств, переносимость позволили повысить безопасность лечения и во многих случаях добиться хороших фармакоэкономических результатов. Вместе с тем, результаты опросов врачей свидетельствуют о том, что большая часть еще не знакома с передовыми клинико-фармакологическими доказательствами относительно вне-антибиотических свойств, присущих некоторым макролидам. Между тем, нам представляется важным разъяснение этого вопроса, поскольку, в частности, антивоспалительный эффект играет существенную роль как в скорости выздоровления, так и в предупреждении хронизации болезней, текущих с инфекционным компонентом. Известно, что инфекционный процесс протекает на фоне различных, в том числе и неблагоприятных, изменений в иммунной системе, что заставляет врачей обращаться к иммуномодулирующей терапии. Но большая часть назначаемых иммуномодуляторов является таковыми лишь в инструкциях по применению, доказательных исследований, подтверждающих их клинический эффект, пока не существует. Открытие воздействия макролидов на иммунитет, визуализирующееся в их антивоспалительном эффекте, обрело характер аксиомы и должно быть принято во внимание, поскольку имеет непосредственное отношение к лечебному процессу [1].

Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые, как известно, быстро доставляют эти антибиотики в очаг инфекции. В частности, азитромицин обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после приема и сохраняется в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней [2]. Это позволило использовать его сначала коротким 3-дневным курсом, а в последнее время – и в качестве препарата с однократным дозированием у взрослых и детей [3, 4].

Воздействие макролидов на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционный очаг, т.е. уменьшается избыточная индурация тканей, которая может вести к замещению соединительной тканью в последующем [5]. Лейкоциты движутся в ткани под влиянием хемотаксических факторов. Азитромицин способен уже на раннем этапе подавлять трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов, что имеет безусловное значение для уменьшения индуративных процессов в органах [6]. Азитромицин также действует опосредованно, замедляя сам процесс миграции лейкоцитов путем подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез [7].

Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфно-ядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что в большей степени повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [8]. Кларитромицин, эритромицин и телитромицин, по-видимому, удаляются из моноцитов своеобразной "эффлюксной" помпой, причина чего пока не установлена. Но точно известно, что эти два макролида в отличие от азитромицина действуют неспецифично, проявляя способность проникать во многие клетки иммунной системы, не оказывая там длительного действия вследствие возникающего "эффлюкса". С этой точки зрения азитромицин как более долгосрочный и избирательный агент, несомненно, имеет большие перспективы повлиять на воспаление, в том числе и хроническое или длительно текущее.

Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов) [9]. Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После стандартного курса антибиотикотерапии (по 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней) уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, одновременно по механизму обратной связи – происходит накопление гранул в нейтрофилах, что обеспечивает пролонгацию антиинфекционной защиты (рис. 1). Полученные результаты являются также и биохимическим доказательством проведения высокодозной комплаентной антибиотикотерапии.

Рис. 1. Уровень лизосомальных ферментов (N-ацетил-β-глюкозаминидаза) при приеме азитромицина по 500 мг ежедневно в течение 3 дней (*p<0,01 по сравнению с исходным уровнем) [9].

Известна классификация макролидов, разделяющая их по химической структуре и происхождению соответственно на 14-, 15-, 16-членные и природные и полусинтетические. За годы работы мы убедились, что данное разделение мало что может дать не только с описательной (в плане отличий одних макролидов от других), но и с практической точек зрения. На состоявшемся в июне 2006 г. в Лиссабоне 12-м Международном конгрессе по инфекционным заболеваниям и антимикробной химиотерапии (12th ICID congress) на обсуждение была выдвинута привлекательная своей практической направленностью клинико-фармакологическая классификация макролидов (рис. 2). Предлагается разделить антибиотики этого класса на 2 группы согласно их внутриклеточной фармакодинамике. Препараты 1-й группы проникают внутрь лейкоцитов быстрее, медленнее высвобождаются в очаге инфекции, но что принципиально важно – они задействуют только фагоцитирующие клетки, в отличие от антибиотиков группы 2. Таким образом, создаются предпосылки для адресного воздействия, например, азитромицина именно на очаг воспаления, что, по мнению экспертов, свидетельствует о его меньшем воздействии на неинфицированные ткани в сравнении с другими макролидами. Конечно, степень высвобождения любого макролида, особенно азитромицина, в десятки раз выше в присутствии инфекционного фактора, чем в интактной ткани, тем не менее, ограничение поступления ксенобиотика туда, где он не нужен в данный момент, – дополнительный "кирпичик" в фундамент безопасности при лечении декретированных категорий больных – беременных женщин, детей, лиц с иммунодефицитами.

Рис. 2. Клинико-фармакологическая классификация макролидов.

С другой стороны, кларитромицин активирует "дремлющие" лейкоциты, т.е. еще не вовлеченные в иммунный процесс, причем даже те, которые до этого "не отвечали" на стимуляцию провоспалительными цитокинами [10]. Стимулируя циклическую АМФ таких лейкоцитов, он повышает уровень антивоспалительного интерлейкина-10 и снижает уровень провоспалительного интерлейкина-8. Таким образом, этот антибиотик через вовлечение новых пулов лейкоцитов с активацией их функций повышает противоинфекционный барьер. Как следует из экспериментальных работ, эффект азитромицина на продукцию интерлейкина-8 подвержен неким закономерностям: в самом начале наблюдается снижение его продукции, затем следует короткий, но значительный подъем, а в последующем – вновь снижение, но уже стойкое [11]. Эти результаты имеют вполне внятную клиническую интерпретацию – для создания антицитокинового эффекта необходимо курсовое применение макролидов. Данное утверждение не противоречит тому факту, что азитромицин можно назначать коротким курсом, поскольку препарат имеет исключительно длительный период полуэлиминации, кларитромицин же для противовоспалительного эффекта, по всей видимости, требует 7–10-дневного по продолжительности приема. К тому же пока мало известно о связи метаболизации кларитромицина с его антицитокиновым эффектом. Первые экспериментально-клинические работы на эту тему демонстрируют фармако-генетическую составляющую успешного подавления продукции кларитромицином интерлейкина-1 при инфекции H. pylori [12]. Иначе говоря, генетически детерминированный тип полиморфизма метаболизирующих кларитромицин ферментов in vivo существенным образом довлеет над антивоспалительным эффектом препарата, во всяком случае при проведении антигеликобактерной терапии. Отсюда следует вывод о возможной нестабильности эффекта кларитромицина на продукцию провоспалительных интерлейкинов, которая в большинстве работ определяется в экспериментальных условиях с добавлением стандартизированного раствора препарата в инкубируемую среду. Эти данные, безусловно, требуют дальнейшего, в том числе клинического, уточнения.

Отличительной чертой фармакодинамики азитромицина является воздействие на "оксидативный взрыв" в макрофагах, что свидетельствует о потреблении энергии и эффективной работе по фагоцитозу бактерий. Он развивается быстро и также быстро угасает (рис. 3), поэтому образующиеся свободные радикалы не оказывают повреждающего эффекта на эукариотические клетки [13]. Это так называемая ранняя реакция иммуномодуляции, присущая только азитромицину. Интересно отметить, что в отсутствии инфекции азитромицин сразу подавляет оксидативный стресс, значит, ранняя реакция присуща ему только при наличии возбудителя [14].

Рис. 3. Содержание цитохрома С в нейтрофилах (отражает степень "оксидативного взрыва") и свободных радикалов в плазме крови при приеме азитромицина по 500 мг ежедневно в течение 3 дней (*p<0,01 по сравнению с исходным уровнем) [9].

Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции, что описано для азитромицина, джозамицина и кларитромицина [17]. Это важно для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшению их прессинга на клетки хозяина и, как следствие, снижению отека и формированию застойной лимфоцитарной индурации. Кроме того, большая часть изученных макролидов способна позитивно воздействовать на бронхиальный эпителий, слизистую полости носа и гайморовых пазух. Так, было показано, что рок-ситромицин уменьшает продукцию муцина в бронхах, что обусловлено его подавляющим эффектом на ряд стимулирующих слизеобразование факторов (в частности, NFκB) [18]. Несколько иные механизмы лежат в основе эффектов азитромицина и кларитромицина – эти макролиды уменьшают продукцию фактора некроза опухоли (TNF-α), оказывающего стимулирующее действие на продукцию муцина и поддерживающего воспаление бронхиального эпителия [19].

Ускоренному замещению воспаленного эпителия бронхов на нормальный при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) будет способствовать применение азитромицина – установлен факт активации под влиянием азитромицина фагоцитоза апоптозных клеток бронхиальной слизистой при ХОБЛ [20]. Ускорение репаративных процессов во многом объясняет эффективность азитромицина при обострении ХОБЛ, в том числе и расширению ремиссии этого заболевания. Не может не обнадеживать то, что противовоспалительные свойства макролидов имеют клиническое звучание и в педиатрической практике, в том числе при хронической патологии системы органов дыхания [21]. Правда, при бронхоэктатической болезни у детей кларитромицин хоть и оказывал противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов, но существенным улучшением показателей легочной функции это не сопровождалось [22]. Отсутствие ожидаемой корреляции антивоспалительного эффекта и функции дыхания требует дальнейшего изучения.

Исключительно важным вопросом является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. С этой точки зрения уникальны возможности азитромицина. После санации инфекции он фактически останавливает потенцирование иммунитета. Азитромицин в этот период активирует апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [23]. Это останавливает процессы локального повреждения и предупреждает клетки хозяина от потенциального вовлечения в уже становящийся ненужным иммунный ответ [24].

Каковы точки приложения иммуномодуляции в клинической практике? Начнем с инфекций верхних дыхательных путей. Согласно нашим наблюдениям азитромицин демонстрирует более быструю редукцию симптоматики (заложенность носа, отек носовых ходов, болезненность при надавливании в проекции пазух носа и др.) в сравнении с защищенными пенициллинами или пероральными цефалоспоринами [25], что, возможно, объясняется его противовоспалительными свойствами. Отсутствие рецидивов заболевания при длительном наблюдении за выздоровевшими пациентами также укладывается в эту концепцию. Опубликованы первые результаты, свидетельствующие о потенциальной возможности уменьшения выраженности полипоза носа при использовании кларитромицина в течение 3 мес, что открывает перспективы для консервативного лечения у большей части больных с этой патологией [26]. Столь продолжительные курсы лечения, как и использование высокодозной краткосрочной терапии азитромицином, возможны потому, что он может быть отнесен к наиболее безопасным антибиотикам в различных возрастных группах, и, по мнению американских экспертов, является одним из безопасных препаратов в период беременности [27]. Впервые проведенное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование рокситромицина по 150 мг ежедневно в течение 3 мес при хроническом синусите продемонстрировало существенное снижение маркеров воспаления при использовании макролида в сравнении с плацебо [28]. Была обнаружена прямая коррелятивная связь эффекта макролида, снижения содержания цитокинов и низким уровнем IgE, таким образом, перед началом лечения необходимо выделить группу больных с пониженным содержанием IgE, и только после этого приступать к длительной антивоспалительной терапии придаточных пазух носа.

Использование макролидных антибиотиков значительно снижает количество лимфоцитов в бронхо-альвеолярном лаваже у больных с ХОБЛ. Как упоминалось, при воспалении наблюдается эффект усиления апоптоза макролидами, чего не отмечено у фосфомицина, β-лактамных антибиотиков, а также фторхинолонов [29].

При бронхиальной астме применение кларитромицина в течение 8 нед в сравнении с плацебо приводило к значительному уменьшению содержания эозинофилов в крови и тканях, снижению вязкости бронхиальной слизи [30]. Возможно, макролиды могут действовать патогенетически, снижая дегрануляцию тучных клеток, как это было продемонстрировано при применении кларитромицина (на 50% в концентрациях, сопоставимых с фармако-терапевтическими) [31]. Азитромицин при муковисцидозе при длительной, в течение нескольких месяцев терапии, у взрослых и детей улучшал показатели проходимости дыхательных путей, уменьшая как количество образующейся бронхиальной слизи, так и улучшая ее качественный состав, что позволяло лучше откашливать образующуюся мокроту [32]. Важно, что при муковисцидозе происходит колонизация дыхательных путей синегонойной палочкой, продуцирующей альгинат, покрывающий пленкой колонии микробов и делающих их недоступными антисинегнойным антибиотикам. Макролиды способны нарушать продукцию альгината, лишая тем самым Ps. aeruginosa защитного покрытия, в результате чего противомикробные средства с антисинегнойной направленностью обеспечивают более надежную эрадикацию.

Конечно же, одним из важных вопросов является реализация иммуномодулирующего эффекта макролидов при таком распространенном заболевании, как пневмония. В последнее время все чаще рассматривается вопрос о сочетанном с β-лактамами назначении макролидов при тяжелом течении заболевания, поскольку имеются отчетливые доказательства снижения летальности и продолжительности госпитализации, что имеет фармакоэкономическое значение [33]. При этом "временное окно", в течение которого должны быть назначены антибиотики, все время сужается – сейчас считается, что наилучшие результаты достигаются в том случае, когда от начала заболевания до старта антибиотикотерапии проходит не более 8 ч. Быстрота наступления противовоспалительного действия макролидов, как это показано для азитромицина, позволяет высказаться за безусловное включение этого антибиотика в схемы ведения таких больных для суммации противомикробного и иммуномодулирующего эффектов.

Все приведенные в статье факты существования внеантибиотической оси иммуномодуляции, подтверждают, что противовоспалительное действие макролидов распространяется только на те препараты и субстанции, которые имеют оригинальное происхождение. Отдавая дань производителям генериков, отметим, что исследований, направленных на клинико-фармакологическое изучение антивоспалительных свойств у воспроизведенных копий азитромицина (Сумамед) не было. Жесткость условия не переносить автоматически свойства оригинальных препаратов на генерики вполне оправданна при отсутствии даже фармако-кинетической информации по последним в доступной врачу литературе.

В заключение суммируем основные положения, способные помочь в клинике:

Макролиды, вопреки почему-то бытующему, ни на чем не основанному мнению, не угнетают, а адресно корригируют иммунную систему при инфекционном воспалении. Действие их на иммунные структуры прекращается одновременно с окончанием процесса воспаления.

Азитромицин (Сумамед) является наиболее изученным с точки зрения иммуномодуляции и противовоспалительного эффекта антибиотиком, клиническая значимость иммуномодулирующих свойств продемонстрирована уже в клинических условиях.

Иммуномодулирующие свойства кларитромицина, показанные в эксперименте, требуют дальнейшего клинического исследования вследствие существующей генетической детерминированности его метаболизации в печени ex vivo. При этом роль фармакологически активного его метаболита – 14-гидроксикла-ритромицина, определяющего антибиотическую активность самого препарата в отношении ряда грамотрицательных патогенов и повышающего таковую в отношении пневмококка, в антивоспалительном аспекте не изучена.

Назначая макролидные препараты, врач должен понимать, что дополнительной "иммуномодулирующей" нагрузки с помощью тимических или иных других препаратов не требуется. Более того, из-за отсутствия доверительных данных как по свойствам самих иммуномодуляторов, так и по их взаимодействию с макролидами такое сочетание не может быть этиопатогенетически оправданным.

Литература

1. Карпов О.И. Макролиды: новая парадигма: фармакодинамика/иммуномодуляция. Клин. фармакол. и тер. 2005; 14 (5): 20–3.
2. Girard D, Finegan SM, Dunne MW, Lame ME. Enhanced efficacy of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models. J Antimicrob Chemother 2005; 56 (2): 365–71.
3. Karpov OI. Single 1,5g azithromycin dose in the treatment of tonsillitis in adults, a pilot study. Abstr. 4th Confer. ICMAS, Seville, Spain, 2000; p. 38.
4. Харламова Ф.С., Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И. и соавт. Короткие курсы азитромицина в лечении осложненных форм острых респираторных заболеваний у детей. Пособие для врачей. М.: МЗ РФ, 2004.
5. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 125–31.
6. Uriate SM, Molestina RE, Miller RD et al. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Clamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alfa. J Infect Dis 2002; 185: 1631–6.
7. Tsai WC, Rodriguez ML, Young KS et al. Azithromycin blocks neutrophil recruitment in Pseudomonas endobronchial infection. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1331–9.
8. Bosnar M, Kelneric Z, Munic V et al. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 96): 2372–7.
9. Culic O, Erakovic V, Cepelak I et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol 2002; 450: 277–89.
10. Parnham MJ. Antibiotics, inflammation and its resolution: an overview. In: Rubin B.K., Tamaoki J. Eds. Antibiotics as anti-inflammatory and immunomodulatory agents. Basel: Birk. Verlag., 2004; p. 27–48.
11. Shinkai M, Foster GH, Rubin BK. Macrolide antibiotics modulate ERK phosphorylation and IL-8 and GM-CSF production by human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 290 (1): L75–85.
12. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N et al. Influences of proinflammatory and anti-inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of clarithromycin-sensitive strains of Helicobacter pylori by triple therapy. Clin Pharmacol Ther 2006; 80 (1): 41–50.
13. Amsden GW. Anti-inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract unfections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother 2005; 55 (1): 10–21.
14. Hand WL, Hand DL, Vasquez Y. Increased poly-morphonuclear leukocyte respiratory burst function in type 2 diabetes. Diabet Res Clin Pract 2006 Sep 5; [Epub ahead of print].
15. Tamaoki J, Kadota J, Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am J Med 2004; 117 (Suppl. 9A): 5S–11S.
16. Basyigit I, Yildiz F, Ozkara SK et al. The effect of clarithromycin on inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease: preliminary data. Ann Pharmacother 2004; 38 99): 1400–5.
17. Pukhalsky AL, Shmarina GV, Kapranov NI et al. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease. Med Inflamm 2004; 13: 111–7.
18. Kim D-Y, Takeuchi K, Ishinaga H et al. Rox-ithromycin supresses mucin gene expression in epithelial cells. Pharmacology 2004; 72: 6–11.
19. Shimuzu T, Shimuzu S, Hattori R et al. In vivo and in vitro effects of macrolide antibiotics on mucus secretion in airway epthelilal cells. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 581–7.
20. Hodge S, Hodge G, Brozyna S et al. Azithromycin increases phagocytosis of apoptotic bronchial epithelial cells by alveolar macrophages. Eur Respir J 2006; 28 (3): 486–95.
21. Shinkai M, Rubin BK. Macrolides and airway inflammation in children. Paediatr Respir Rev 2005; 6 (3): 227–35.
22. Yalcin E, Kiper N, Ozcelik U et al. Effects of claritromycin on inflammatory parameters and clinical conditions in children with bronchiectasis. J Clin Pharm Ther 2006; 31 (1): 49–55.
23. Kadota J, Mizunoe S, Kishi K et al. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes. Int J Antimicrob Agents 2005; 25 (3): 216–20.
24. Kolling UK, Hansen F, Braun J et al. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community-aquired pneumonia. Thorax 2001; 56: 121–5.
25. Карпов О.И. Сравнительная клинико-экономическая эффективность макролидов при остром синусите. Клин. фармакология и терапия. 2004; 1: 23–6.
26. Ragab SM, Lund VJ, Scadding J. Evaluation of the medical and surgical treatment of chronic rhinosinusitis: a prospective, randomized, controlled trial. Laryngoscope 2004; 114: 923–30.
27. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотер. 1999; 8: 37–45.
28. Wallwork B, Coman W, Mackay-Sim A et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of macrolide in the treatment of chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2006; 116 (2): 189–93.
29. Kadota J, Mizunoe S, Kishi K et al. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes. Int J Antimicrob Agents 2005; 25 (3): 216–20.
30. Amayasu H, Yoshida S, Ebana S et al. Clar-ithromycin supresses bronchial hyperresponivennes associated with eosinophilic inflammation in patient with asthma. Annals Allergy Asthma Immunol 2000; 84: 594–8.
31. Borszcz PD, Befus D, Moqbel R et al. Effects of clarithromycin on inflammatory cell mediator release and survival. Chemotherapy 2005; 51 (4): 206–10.
32. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. J Am Med Ass 2003; 290: 1749–56.
33. Карпов О.И. Перспективы применения современных макролидов//Кремлевская медицина. Клин. вестн. 2005; 1: 23–8.

Сумамед® -